CN103265489B - ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)的制备方法，其包括如下步骤：(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)在路易斯酸作用下发生环合反应，得到高纯度的ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)。该制备方法过程简单、所得产品纯度高，与标准品对照完全一致。
Description
技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃的制备方法。
背景技术
右美沙芬(Dextromethorphan，ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药。由于该品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经被多国药典收载，是我国在该领域重点发展的重要品种之一。
右美沙芬的药用形式通常为某酸的铵盐，最常见的为氢溴酸盐。由于在右美沙芬的合成以及存放过程中极易产生工艺及降解杂质，而且难以被除去，导致最终产品的质量下降，影响临床使用效果。
对已经上市的右美沙芬原料药进行质量研究时发现，由于采用不同的合成路线，可能在右美沙芬成品中出现不同的杂质，这些杂质的存在，最终导致产品的质量下降，影响临床使用效果。为了对右美沙芬的质量进行有效的控制和检测，USP、EP和JP等药典标准均提出了四个必须研究的右美沙芬杂质，即杂质A、杂质B、杂质C和杂质D。
其中杂质D是右美沙芬是四个杂质中唯一一个光学杂质，由于其14-位碳的构型(S)与右美沙芬的构型(R)恰好相反，两者形成了一对非对映异构体。分析其产生的原因，不难发现，由于成环过程中的空间环境和立体选择性差异，造成了该杂质异构体的产生。目前右美沙芬的合成大多是通过磷酸、甲基磺酸、硫酸等催化的傅克烷基化反应来实现的，所得产品中杂质D的含量均较少，一般不超过1％。因而试图通过分离的方法来获得ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)是非常困难的。
目前公开的文献，并没有专门报道右美沙芬杂质ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)的制备方法。但为了更好地研究右美沙芬原料药及制剂的质量情况，同时探索路易斯酸催化的傅克烷基化成环反应机理，就必须去研究经济、可行且纯度高的ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)的制备方法，该制备方法过程简单，所得产品纯度高。
为了实现上述目的，本发明主要提供了如下技术方案：一种ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(I)在路易斯酸催化下发生环合反应，得到ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述环合反应所需的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌或三氟化硼，优选三氯化铝。
所述环合反应的路易斯酸与原料(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(I)的投料摩尔比为1-3:1，优选2.5:1。
所述环化反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃或甲苯溶剂，优选二氯甲烷。
所述环化反应的温度为25-100℃，优选40℃。
本发明所涉及ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)的制备方法，其优点是该制备方法过程简单、纯度更高，与标准品一致，为右美沙芬原料药的质量研究提供了可靠的杂质对照品。
附图说明
图1为ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)的HPLC谱图。
图2为右美沙芬的HPLC谱图。
具体实施方式
下面将通过一个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述技术方案来制得ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)。
0℃下，于三颈反应瓶中加入(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(I)(2.7g,10mmol)、二氯甲烷25mL，开动搅拌，分批加入三氯化铝(3.3g,25mmol)。缓慢升温至40℃，剧烈搅拌反应5小时，TLC检测，反应完成。过滤除去固体，依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，合并有机相，干燥后减压浓缩得淡黄色油状物ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)2.4g，收率88.6％。高效液相色谱(HPLC)检测纯度98.5％。色谱条件为：Waters symmetry C18/280 nm/25℃/乙腈:水＝60:40(含多库酯钠)/0.9 ml/min。图谱见附图1和附图2。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：0℃下，于三颈反应瓶中加入2.7g的(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉、二氯甲烷25mL，开动搅拌，分批加入3.3g的三氯化铝；缓慢升温至40℃，剧烈搅拌反应5小时，TLC检测，反应完成；过滤除去固体，依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，合并有机相，干燥后减压浓缩，得到ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃(D)。
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