CN104672141B

CN104672141B - 内‑(14s)‑3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃苦味酸盐及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN104672141B
Application number: CN201310628780.XA
Authority: CN
Inventors: 王宏博; 周后元; 应瑞芬; 舒理建
Original assignee: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL CO Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Apeloa Pharmaceutical Co ltd; ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL CO Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2013-11-29
Filing date: 2013-11-29
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2033-11-29
Also published as: CN104672141A; WO2015078382A1

Abstract

在氢溴酸右美沙芬的长期商业化生产过程中，需要大量的内‑(14S)‑3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃进行质检方面的应用，然而内‑(14S)‑3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃不稳定，不便于贮藏，也不利于检测工作的进行，因此本领域迫切需要解决这个在生产过程中产生的实际问题。鉴于此本发明公开了一种固体形式的内‑(14S)‑3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃苦味酸盐及其制备方法和用途，即用于检测右美沙芬合成过程中产生的内‑(14S)‑3‑甲氧基‑17‑甲基吗啡喃。

Description

内-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃苦味酸盐及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，尤其涉及内-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃苦味酸盐及其制备方法和用途。

背景技术

式（A）化合物—氢溴酸右美沙芬是广泛使用的口服镇咳药。式（B）化合物—内-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃是氢溴酸右美沙芬合成过程中产生的杂质。

在氢溴酸右美沙芬的长期商业化生产过程中，需要大量的式（B）化合物进行质检方面的应用，然而式（B）化合物不稳定，不便于贮藏，也不利于检测工作的进行，因此本领域迫切需要解决这个在生产过程中产生的实际问题。

发明内容

本发明旨在解决上述生产过程中的实际需要。

在本发明的第一方面，提供了一种固体形式的结构如式C所示的化合物

在另一优选例中，所述化合物为晶体；较佳地，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：12.8±0.2o、14.4±0.2o、15.9±0.2o、21.6±0.2o、25.8±0.2o、26.6±0.2o、27.6±0.2o；更佳地，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中还包含以下2θ反射角测定的特征峰：11.4±0.2°、14.7±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°、23.3±0.2°；最佳地，所述晶体的X-射线粉末衍射图谱约如附图4所示。

在另一优选例中，所述晶体的晶胞参数a=12.982(2)，b=12.982(2)，c=27.801(6)α=γ=β=90.00°，晶胞体积V=4685.6(13)晶胞内不对称单位数Z=8。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤:将含有结构如式B所示的化合物的溶液和含有苦味酸的溶液混合，得到如上所述的本发明提供的化合物

在另一优选例中，所述含有结构如式B所示的化合物的溶液为乙醇溶液；所述含有苦味酸的溶液为乙醇溶液。

在另一优选例中，所述的方法包括步骤:

（1）将含有结构如式B所示的化合物的溶液和含有苦味酸的溶液混合，得到固体形式的结构如式C所示的化合物；

（2）将固体形式的结构如式C所示的化合物和乙醇-丙酮混合溶液混合，静置得到结构如式C所示的化合物的晶体。

在另一优选例中，所述乙醇-丙酮混合溶液中乙醇和丙酮的体积比为0.5-2∶1。

在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物的用途，用于检测右美沙芬合成过程中产生的结构如式B所述的化合物。

据此，本发明提供了解决生产过程中产生的实际问题的方案。

附图说明

图1显示了式C化合物分子的绝对构型。

图2显示了式C化合物分子立体结构投影图。

图3显示了式C化合物的一种晶体沿b轴方向的晶胞堆积投影图。

图4显示了式C化合物晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现内-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃苦味酸盐可以固体形式存在，利于纯化、制备、贮存、称量、使用，为氢溴酸右美沙芬实际生产质检方面的应用带来极大便利。在此基础上，完成了本发明。

如本文所用，术语“晶体”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。

X射线多晶衍射又称为X射线粉末衍射，当X光透过晶体可以产生一系列的衍射，在实验室中使用X射线衍射仪即可获得X射线衍射图谱，在图谱中，不同的衍射线以及各衍射线的强度是由一定结构的原子团所决定的，不同结构的晶体所产生的衍射图谱各不相同，因此可以使用X射线衍射图谱来确定晶体的构造，即晶型。

测定晶体的X-射线衍射图谱所采用的方法是本领域已知的。例如使用BrukerD8advanced型的X-射线粉末衍射仪，测定时以2°每分钟的扫描速度获得图谱。使用铜辐射靶。

虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10%、5%、1%或0.5%之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比（例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者）均经过“约”的修饰。

本发明涉及的化合物结构式：

本发明提供了式C化合物，其分子绝对构型如图1所示，分子结构骨架由A、B、C、D、E五个环组成，其中A、E为平面构象，B为信封式构象，C、D为椅式构象。计算其二面角值分别为：A/B:7.4°,B/C:97.9°,B/D:17.6°,C/E:86.2°,D/E:31.9°。晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。经计算晶体Flack系数为-0.1(1)，由此可确定分子的绝对构型为：C1S,C2R,C3S(如图2所示)。晶态下分子间存在氢键联系，分子以范德华力和氢键维系其在空间的稳定排列。

在本发明的一个实施例中，提供了结构如式C所示的化合物的一种晶体，其在下述2θ角有特征峰：12.8±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、21.6±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.6±0.2°；较佳地，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中还包含以下2θ反射角测定的特征峰：11.4±0.2°、14.7±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°、23.3±0.2°。更佳地，所述的晶体具有与附图4基本上一致的X光衍射图。所述晶体的晶胞参数为a=12.982(2)，b=12.982(2)，c=27.801(6)α=γ=β=90.00°，晶胞体积V=4685.6(13)晶胞内不对称单位数Z=8，其沿b轴方向的晶胞堆积投影图如图3所示。

本发明还提供了固体形式的式C化合物的制备方法，所述方法是将油状的式B化合物与苦味酸在适当条件下成盐，得到固体形式的式C化合物。

所述油状的式B化合物可以通过本领域常规的方法得到，例如但不限于，将含有式B化合物的右美沙芬游离碱精制母液进行色谱分离制备，得到油状的式B化合物。可以通过本领域常规方法得到右美沙芬游离碱精制母液，例如但不限于，将右美沙芬生产过程中的右美沙芬游离碱的母液浓缩物和丙酮混合，进行重结晶，过滤得游离碱精制母液。所述色谱分离的固定相可以为硅胶，流动相可以由甲苯、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷和氨水组成。

在本发明的一种实施方式中，将油状的式B化合物和乙醇混合后，与苦味酸的乙醇溶液混合成盐。

依据本发明方法制得的固体形式的式C化合物经适当处理成为基本上纯的形式，例如至少50%纯度、合适的至少60%纯度、有利的至少75%纯度、优选至少85%纯度、更优选至少95%纯度、尤其是至少98%纯度，其中所述百分比都是重量百分比。不纯或较不纯的本发明式C化合物可用于制备更纯的同一化合物或相关化合物（例如相应的衍生物）。

在本发明的一个优选例中，将通过上述方法得到的固体形式的式C化合物与乙醇、丙酮的混合溶液混合，在室温下（10-30℃，优选20-25℃）静置，培养得到式C化合物单晶。

本发明提供的固体形式的式C化合物可用于氢溴酸右美沙芬生产中的质量检测，作为相关物质（式B化合物）的对照品检测使用，其固体形式便于纯化、制备、贮存、称量、使用等。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、本发明首次获得了能以固体形式存在的稳定的内-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃苦味酸盐。

2、本发明提供的固体形式的内-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃苦味酸盐容易被定量，可有效用于氢溴酸右美沙芬生产过程中的质量监控。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

右美沙芬生产过程中，右美沙芬游离碱的母液浓缩物10.0g（其中式B化合物HPLC含量为6.2%），加入25ml丙酮重结晶，过滤得游离碱粗品7.5g，母液浓缩至干，得油状物2.4g（其中式B化合物HPLC含量为24.1%）。——此实施例为富集杂质式（B）化合物在母液中的含量。

实施例2

向实施例1中所得的油状物加入硅胶10g搅拌均匀，通过柱层析分离纯化，洗脱剂为(体积比)：甲苯∶乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷∶氨水=55∶20∶13∶10∶2。通过TLC或HPLC监测取样，得到含杂质式（B）化合物的溶液，浓缩至干得油状物杂质式（B）化合物0.2g。

取杂质式（B）化合物0.2g，溶解于95%乙醇4ml中，滴加浓度为10%的苦味酸乙醇溶液，有黄色固体析出，至无固体析出后过滤，得粉末状固体，干燥至恒重，得0.15g式（C）化合物。

实施例3

取实施例2中所得式（C）化合物0.15g，溶解于乙醇-丙酮（体积比1:1）混合溶液5ml中，封存但留有空隙，室温静置，培养单晶。若干日后，得到式（C）化合物单晶，经单晶衍射分析，确证绝对立体构型。

实施例4

按实施例2所述，可得到油状物杂质式（B）化合物。取游离碱0.2g，溶解于95%乙醇4ml中，滴加47%的氢溴酸0.2ml成盐，室温搅拌1h后，冷却至0-5℃析晶24h，未见固体析出。浓缩溶剂，也未见固体析出。

实施例5

按实施例2所述，可得到油状物杂质式（B）化合物。取游离碱0.2g，溶解于95%乙醇4ml中，滴加2N的盐酸0.4ml成盐，室温搅拌1h后，冷却至0-5℃析晶24h，未见固体析出。浓缩溶剂，也未见固体析出。

实施例6

按实施例2所述，可得到油状物杂质式（B）化合物。取游离碱0.2g，溶解于95%乙醇4ml中，滴加浓度为10%的扁桃酸乙醇溶液1.2ml成盐，室温搅拌1h后，冷却至0-5℃析晶24h，未见固体析出。浓缩溶剂，也未见固体析出。

实验例7

将实施例3得到的式C化合物单晶进行了下述实验：

1、衍射实验

晶体呈无色透明柱状，衍射实验用晶体大小为0.08×0.10×0.13mm，属四方晶系，空间群为P43212，晶胞参数：a=12.982(2)，b=12.982(2)，c=27.801(6)α=γ=β=90.00°，晶胞体积V=4685.6(13)晶胞内不对称单位数Z=8。

用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuK_α辐射，石墨单色器，单导管直径ф=0.50mm，晶体与CCD探测器距离d=60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：ω扫描，收集总衍射点数为28791个，独立衍射点数为4175个，可观察点数(|F|²≥2σ|F|²)为3837个。

2、结构解析

采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，获得全部36个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R₁=0.0352，wR₂=0.0997(w=1/σ|F|²)，S=1.032。最终确定1个不对称单位内化学计量式为C₂₄H₂₈N₄O₈，计算分子量为500.50，计算晶体密度1.419g/cm³。

其他结果参见下述表格。

表1晶体结构精修信息表

表2原子坐标参数(x10^4)及等价温度因子值(A^2x10^3)

表3成键原子的键长[A]和键角值[deg]

表4原子间扭角值[deg]

表5氢键列表[A and deg.]

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种固体形式的结构如式C所示的化合物

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为晶体。

3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：12.8±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、21.6±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.6±0.2°。

4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中还包含以下2θ反射角测定的特征峰：11.4±0.2°、14.7±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、20.5±0.2°、23.3±0.2°。

5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射图谱约如附图4所示。

6.如权利要求2-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述晶体的晶胞参数a＝12.982(2)，b＝12.982(2)，α＝γ＝β＝90.00°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝8。

7.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤:将含有结构如式B所示的化合物的溶液和含有苦味酸的溶液混合，得到如权利要求1所述的化合物

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述含有结构如式B所示的化合物的溶液为乙醇溶液；所述含有苦味酸的溶液为乙醇溶液。

9.如权利要求7或8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤:

(1)将含有结构如式B所示的化合物的溶液和含有苦味酸的溶液混合，得到固体形式的结构如式C所示的化合物；

(2)将固体形式的结构如式C所示的化合物和乙醇-丙酮混合溶液混合，静置得到结构如式C所示的化合物的晶体。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇-丙酮混合溶液中乙醇和丙酮的体积比为0.5-2∶1。

11.一种如权利要求1-6任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于检测右美沙芬合成过程中产生的结构如式B所述的化合物；