CN104370845B - 缬沙坦化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及缬沙坦水合物及其制备方法，本发明得到的缬沙坦晶体，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好。本发明还涉及使用这种缬沙坦水合物制造治疗高血压药物的应用。

Description

缬沙坦化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及缬沙坦水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种缬沙坦水合物组合物治疗高血压的应用。
背景技术
高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”。大多数高血压病因不明，为原发性高血压， 约占95％以上；继发性高血压多为继发于 肾、内分泌或神经系统疾病的高血压。常用的抗高血压病药物有：钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂等。
复方制剂缬沙坦／氨氯地平片于2007年获得欧盟及美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市用于高血压一线治疗；2009年我国食品药品监督管理局（SFDA)批准在中国上市，为高血压的治疗提供了一种安全有效的固定复方降压药物。
缬沙坦（Valsartan）是一种选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，随着ARB类药物积累了越来越多的循证医学证据，缬沙坦已经进入从高血压的治疗发展到对糖尿病、肾病、冠心病、心力衰竭等全面心血管事件链的干预阶段。
英文化学名：3-Methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-（2H-tetrazol-5-yl)
phenyl]phenyl]methyl]amino]-butanoic acid
中文化学名：N-（1-戊酰基)-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]苄基]-L-缬氨酸
结构式如下：
分子式：C24H29N5O3
分子量：435.52
缬沙坦有多种制备方法，如J.Med.Chem.,1991,34:2525-2547；US 5,399,578；EP0571770；Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4:29-34；WO2005049586；中国专利00115355.2；03824514.0；200510130401.X；200710038346.0；200710194913.1；200810212025.2等等。
缬沙坦结晶有多种晶型，WO03089417中报道了Ⅰ型、Ⅱ型缬沙坦及其制备方法，中国专利200680002035报道了无定型, 中国专利200810003149.X报道了多种晶型等等。
在研究过程中，重复上述专利等文献方法，得到的缬沙坦杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的缬沙坦水合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种缬沙坦水合物。
本发明的另一个目的，公开了缬沙坦水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了缬沙坦水合物的药物组合物。
本发明还公开了缬沙坦水合物在制造治疗高血压，轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种缬沙坦倍半水合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经4个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在5.71%—5.96%(重量百分比)之间。缬沙坦倍半水合物中水的理论含量为5.84%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。
该缬沙坦倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，见图1，
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定缬沙坦倍半水合物晶体的熔点，测得的熔点为101.2℃—101.8℃。
本发明的另外一个目的，公开了缬沙坦倍半水合物的制备方法，文献报道，缬沙坦有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的缬沙坦晶体的质量关系，通过将缬沙坦在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本发明缬沙坦水合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该缬沙坦水合物具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃, DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。
具体包括下列步骤：缬沙坦加入5-7倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=9-10：0.5-1：0.5-1的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-36℃保温3-4小时，18℃-23℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述缬沙坦倍半水合物晶体。
所用缬沙坦，根据文献US 5,399,578等提供的方法合成，合成的缬沙坦的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含缬沙坦倍半水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的缬沙坦水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。
本发明还提供了缬沙坦倍半水合物在制造治疗高血压药物中的应用。
经动物（雄性大鼠）试验，口服给药，缬沙坦倍半水合物晶体具有与缬沙坦相当的良好的降压活性，给药方式也可与缬沙坦相同。
稳定性试验
发明人对本发明的缬沙坦倍半水合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质(光学异构体)。
外观，含量无改变。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，相对湿度（RH）条件92.5%下, 缬沙坦和缬沙坦倍半水合物晶体中水分的测定：
0天 3天 5天
缬沙坦倍半水合物 5.83% 5.94% 5.99%
缬沙坦 0.19% 1.16% 2.05%
结果：在40℃，相对湿度（RH）条件92.5%下，缬沙坦倍半水合物晶体中水分保持恒定，稳定性良好；缬沙坦有吸湿增重。
说明书附图：
图1，缬沙坦倍半水合物晶体的X射线衍射图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的缬沙坦，根据文献US 5,399,578等提供的方法合成，纯度97.6%(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证。
元素分析结果：
实测值（计算值），C:66.23(66.19),H:6.65(6.71),N:16.00(16.08)。
用卡尔费休法测得的水分为0.19%。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克缬沙坦和1200ml的乙醇-乙酸-水(9：0.5：0.5)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-36℃保温3小时，18℃-23℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述缬沙坦倍半水合物晶体,172.6克。纯度99.94%，光学异构体0.05%。
经卡尔费休法测定，含有5.83%(重量百分比)的水分。
元素分析结果：
实测值（计算值），C:62.41(62.32),H:6.99(6.97),N:15.08(15.14)。
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°；
实施例2
在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克缬沙坦和1000ml的乙醇-乙酸-水(10：1：0.5)混合液，开动搅拌，加热升温加热至51℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-35℃保温3小时，18℃-23℃，再保温4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述缬沙坦倍半水合物晶体,168.2克。纯度99.95%，光学异构体0.04%。
经卡尔费休法测定，含有5.96%(重量百分比)的水分。
元素分析结果与计算值相符，结晶的X射线衍射图同图1。
实施例3
在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克缬沙坦和1400ml的乙醇-乙酸-水(9：0.5：1)混合液，开动搅拌，加热升温加热至51℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-35℃保温4小时，19℃-23℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述缬沙坦倍半水合物晶体,160.9克。纯度99.96%，光学异构体0.03%。
经卡尔费休法测定，含有5.71%(重量百分比)的水分。
元素分析结果与计算值相符，结晶的X射线衍射图同图1。
实施例4
在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克缬沙坦和1150ml的乙醇-乙酸-水(10：1：1)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-54℃，趁热过滤，滤液32℃-36℃保温4小时，18℃-23℃，再保温3.5小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述缬沙坦倍半水合物晶体,166.3克。纯度99.94%，光学异构体0.05%。
经卡尔费休法测定，含有5.86%(重量百分比)的水分。
实施例5
含有缬沙坦水合物的胶囊
处方：缬沙坦水合物85克，丙二醇3.5ml，淀粉145克，制成1000粒。
工艺：将缬沙坦水合物、淀粉，用20%丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，55℃干燥，整粒，填充胶囊。

Claims (5)

1.式（Ⅰ）所示缬沙坦的水合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有5.71%—5.96% 的水分；
所述缬沙坦水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和d值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述缬沙坦水合物的制备方法，通过将缬沙坦在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。
3.权利要求2所述缬沙坦水合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：缬沙坦加入5-7倍重量—体积比乙醇—乙酸—水=9-10：0.5-1：0.5-1的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液32℃-36℃保温3-4小时，18℃-23℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述缬沙坦倍半水合物晶体。
4.一种含有权利要求1所述缬沙坦水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的缬沙坦水合物的组合物。
5.权利要求1所述缬沙坦水合物在制造治疗高血压药物中的应用。
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