CN102321038A - 一种改进的制备缬沙坦方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备缬沙坦的改进方法，属于精细化工和化学制药领域，由缬沙坦中间体(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸开始通过对重氮化，皂化析晶和纯化工艺的改进，缩短重氮化反应的时间，减小能量的损耗和对环境的污染，再通过对皂化析晶和精制的控制，提高缬沙坦的收率和纯度，不仅降低了工业生产成本，而且响应了国家的节能减排号召，更适合工业化生产。

Description

一种改进的制备缬沙坦方法
技术领域
本发明涉及到一种制备缬沙坦的改进方法，属于精细化工和化学制药领域。
背景技术
缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。它由瑞士诺华公司开发成功，首先在德国上市，1996年获得美国FDA批准，1997年在美国上市。
美国专利US5399578A的制备方法中，在重氮化这一步，它用到的催化剂为三丁基氯化锡，反应时间在40小时以上，由于该催化剂含锡，残留的锡会被带到最终的产品中，而且含量超过了ICH的要求，而有机锡是一种毒性很强的化合物，非常难以控制。
中国专利公开号CN101270096A和CN101817795A中，分别都对重氮化做了优化改进，不但取消了使用有机锡化合物做催化剂，而且在CN101817795A中使用了芳烃溶剂做为反应溶剂，在他们的最终产品中的确没有有机锡残留，但是也引起了一系列的问题，比如说收率较低，重氮反应时间较长，光学异构体的含量较高，析晶过程较复杂，难以操作，这样就使得反应成本偏高，能量消耗较大，与国家提倡的节能减排相抵触，较难适合大规模的工业化生产。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种由缬沙坦中间体(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(5-氰基)苯基】苄基】-L-缬氨酸开始通过对重氮化，皂化析晶和纯化工艺的改进，缩短重氮化反应的时间，减小能量的损耗和对环境的污染，再通过对皂化析晶和精制的控制，提高缬沙坦的收率和纯度，不仅降低了工业生产成本，而且响应了国家的节能减排号召，更适合工业化生产的改进的制备缬沙坦方法。
本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
一种改进的制备缬沙坦方法，其特征在于具体的步骤如下：
第一步：采用的溶剂为高沸点醚类溶剂，如二丙二醇丁醚，二丙醇甲醚，二乙二醇丁醚，在加入(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(5-氰基)-苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯缬沙坦中间体油状物，叠氮化钠，三乙胺盐酸盐和上述高沸溶剂，温度控制在160℃-180℃反应5小时-7小时，即可使反应完全，再直接降温至60℃-65℃即可；
第二步：在皂化的过程中，用3-4％的氢氧化钠水溶液，保温在60℃-65℃条件下反应5-6小时，后直接用37％的浓盐酸处理析晶，再用氯代烷烃如一氯甲烷，二氯甲烷对反应物进行溶解抽提，后直接在温度不超过30℃的条件下进行减压浓缩，得到缬沙坦的粗品；
第三步：在对缬沙坦粗品的纯化过程中，使用的溶剂为酯类和水的混合溶剂，具体操作为，在40℃-45℃的温度条件下，将缬沙坦粗品溶解，保温搅拌5小时后，直接缓慢降温至0℃-5℃，即可离心得到高纯度缬沙坦。
所述反应物结构式为：
Figure BSA00000535266500021
上式中：
结构式I为：(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(5-氰基)-苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯；
结构式II为：(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(1H-四氮唑-5-基)苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯；
结构式III为：N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(1H-四氮唑-5-基)苯基】苄基】-L-缬氨酸。
所述第一步的反应过程中用到了高沸点的醚类溶剂，包括二丙二醇丁醚，二丙醇甲醚，二乙二醇丁，反应温度在160℃-180℃，反应时间为5小时-7小时。
所述第二步反应中，皂化温度在60℃-65℃，皂化时间为5-6小时，析晶过程中直接用浓盐酸处理，抽提产物时所用到的溶剂为氯代甲烷，如一氯甲烷，二氯甲烷，并直接将氯代甲烷在温度不超过30℃的条件下，减压浓缩干净。
所述第三步反应中，用酯类和水做混合溶剂，对缬沙坦粗品进行纯化，析晶过程中，将温度直接而缓慢的降到0℃-5℃。
本发明的有益效果是利用制备(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(5-氰基)-苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯缬沙坦中间体油状物，直接进行重氮化反应，在反应过程中通过加入叠氮化钠，三乙胺盐酸盐，和高沸点醚类溶剂如二丙二醇丁醚，二丙醇甲醚，二乙二醇丁醚，通过控制温度在160℃-180℃的条件下反应，这样，不但在反应物过程中，没有含锡的有机物参加反应，减小了有机锡化合物对环境的污染，而且使得反应时间缩短在5小时-7小时就可以完成，大大的降低了能耗成本。
同时而在皂化和析晶的工艺中，通过使用片碱溶液和浓盐酸对反应物的处理，再用氯代烷烃溶解抽提反应物，再在温度不超过30℃的条件下减压浓缩得到缬沙坦的产品，收率较高，进一步降低成本。
在纯化的过程中使用到了酯类和水的混合溶剂对缬沙坦的粗品进行纯化，不仅能提高在纯化过程中的缬沙坦的收率，而且能有效的降低旋光异构体的含量，最终得到高纯度的缬沙坦。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面通过具体实施例，进一步阐述本发明。
缬沙坦粗品合成实例一：在三口瓶玻璃瓶中加入13克(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(5-氰基)-苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯，12克三乙胺盐酸盐，23克叠氮化钠和200毫升二丙二醇丁醚，油浴升温至160℃-180℃，保温反应5-7小时，薄层色谱控制反应终点，反应结束即可得到化合物N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(1H-四氮唑-5-基)苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯，降温至60℃-65℃，加入-4％的氢氧化钠水溶液200毫升，在60℃-65℃条件下保温反应5小时，薄层色谱控制反应终点，用适量的浓盐酸调反应物的PH＝1-2，有大量固体析出，加入130毫升二氯甲烷溶解固体，静置分层，取下层二氯甲烷层，水层再用50毫升二氯甲烷抽提一次，合并二氯甲烷，用30毫升×2工艺水洗涤后，在温度不超过30℃下减压浓缩，即可得到缬沙坦粗品，收率90.7％，HPLC含量99.3％，旋光异构体1.3％；
缬沙坦粗品合成实例二：在三口瓶玻璃瓶中加入130克(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(5-氰基)-苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯，12克三乙胺盐酸盐，230克叠氮化钠和2000毫升二丙二醇丁醚，油浴升温至160℃-180℃，保温反应5-7小时，薄层色谱控制反应终点，反应结束即可得到化合物N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(1H-四氮唑-5-基)苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯，降温至60℃-65℃，加入3％-4％的氢氧化钠水溶液2000毫升，在60℃-65℃条件下保温反应5小时，薄层色谱控制反应终点，用适量的浓盐酸调反应物的PH＝1-2，有大量固体析出，加入1300毫升二氯甲烷溶解固体，静置分层，取下层二氯甲烷层，水层再用500毫升二氯甲烷抽提一次，合并二氯甲烷，用300毫升×2工艺水洗涤后，在温度不超过30℃下减压浓缩，即可得到N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(1H-四氮唑-5-基)苯基】苄基】-L-缬氨酸，即缬沙坦粗品；收率92.1％，HPLC含量99.2％，旋光异构体1.3％；
缬沙坦粗品合成实例三：在三口瓶玻璃瓶中加入500克(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(5-氰基)-苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯，46.2克三乙胺盐酸盐，885克叠氮化钠和7692毫升二丙二醇丁醚，油浴升温至160℃-180℃，保温反应5-7小时，薄层色谱控制反应终点，反应结束即可得到化合物N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(1H-四氮唑-5-基)苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯，降温至60℃-65℃，加入3％-4％的氢氧化钠水溶液7692毫升，在60℃-65℃条件下保温反应5小时，薄层色谱控制反应终点，用适量的浓盐酸调反应物的PH＝1-2，有大量固体析出，加入500毫升二氯甲烷溶解固体，静置分层，取下层二氯甲烷层，水层再用1900毫升二氯甲烷抽提一次，合并二氯甲烷，用1000毫升×2工艺水洗涤后，在温度不超过30℃下减压浓缩，即可得到N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(1H-四氮唑-5-基)苯基】苄基】-L-缬氨酸，即缬沙坦粗品；收率92.9％，HPLC含量99.2％，旋光异构体1.2％；
缬沙坦纯化实例一：将粗品缬沙坦100克加入到反应瓶中(HPLC含量99.3％，旋光异构体1.3％；)，加入水和乙酸乙酯(1/10V/V)的混合溶剂400毫升，缓慢升温至40℃-45℃，保温搅拌5小时，不容物抽滤除去，缓慢降温至0℃-5℃，析出大量固体，再保温搅拌2小时，抽滤，得到白色固体，烘干即为高纯度缬沙坦，收率80.1％，HPLC纯度99.9％，旋光异构体0.13％。
缬沙坦纯化实例二：将粗品缬沙坦100克加入到反应瓶中(HPLC含量99.2％，旋光异构体1.3％；)，加入水和乙酸乙酯(1/10V/V)的混合溶剂400毫升，缓慢升温至40℃-45℃，保温搅拌5小时，不容物抽滤除去，缓慢降温至0℃-5℃，析出大量固体，再保温搅拌2小时，抽滤，得到白色固体，烘干即为高纯度缬沙坦，收率80.6％，HPLC纯度99.9％，旋光异构体0.1％。
缬沙坦纯化实例三：将粗品缬沙坦100克加入到反应瓶中(HPLC含量99.2％，旋光异构体1.2％；)，加入水和乙酸乙酯(1/10V/V)的混合溶剂400毫升，缓慢升温至40℃-45℃，保温搅拌5小时，不容物抽滤除去，缓慢降温至0℃-5℃，析出大量固体，再保温搅拌2小时，抽滤，得到白色固体，烘干即为高纯度缬沙坦，收率80.3％，HPLC纯度99.9％，旋光异构体0.1％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种改进的制备缬沙坦方法，其特征在于具体的步骤如下：
第一步：采用的溶剂为高沸点醚类溶剂，在加入(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(5-氰基)-苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯缬沙坦中间体油状物，叠氮化钠，三乙胺盐酸盐和上述高沸溶剂，温度控制在160℃-180℃反应5小时-7小时，即可使反应完全，再直接降温至60℃-65℃即可；
第二步：在皂化的过程中，用3-4％的氢氧化钠水溶液，保温在60℃-65℃条件下反应5-6小时，后直接用37％的浓盐酸处理析晶，再用氯代烷烃对反应物进行溶解抽提，后直接在温度不超过30℃的条件下进行减压浓缩，得到缬沙坦的粗品；
第三步：在对缬沙坦粗品的纯化过程中，使用的溶剂为酯类和水的混合溶剂，具体操作为，在40℃-45℃的温度条件下，将缬沙坦粗品溶解，保温搅拌5小时后，直接缓慢降温至0℃-5℃，即可离心得到高纯度缬沙坦。
2.根据权利要求1所述改进的制备缬沙坦方法，其特征在于：所述得到缬沙坦的反应物结构式为：
Figure FSA00000535266400011
上式中：
结构式I为：(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(5-氰基)-苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯；
结构式II为：(N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(1H-四氮唑-5-基)苯基】苄基】-L-缬氨酸甲酯；
结构式III为：N-(1-戊酰基)-N-【4-【2-(1H-四氮唑-5-基)苯基】苄基】-L-缬氨酸。
3.根据权利要求1所述改进的制备缬沙坦方法，其特征在于：所述第一步的反应过程中用到了高沸点的醚类溶剂，包括二丙二醇丁醚，二丙醇甲醚，二乙二醇丁，反应温度在160℃-180℃，反应时间为5小时-7小时。
4.根据权利要求1所述改进的制备缬沙坦方法，其特征在于：所述第二步反应中，皂化温度在60℃-65℃，皂化时间为5-6小时，析晶过程中直接用浓盐酸处理，抽提产物时所用到的溶剂为氯代甲烷，如一氯甲烷，二氯甲烷，并直接将氯代甲烷在温度不超过30℃的条件下，减压浓缩干净。
5.根据权利要求1所述改进的制备缬沙坦方法，其特征在于：所述第三步反应中，用酯类和水做混合溶剂，对缬沙坦粗品进行纯化，析晶过程中，将温度直接而缓慢的降到0℃-5℃。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603663A (zh) * 2012-02-20 2012-07-25 中国科学院上海药物研究所 缬沙坦的多晶型及其制备方法
CN103012300A (zh) * 2013-01-05 2013-04-03 江苏施美康药业有限公司 一种制备缬沙坦的新方法
CN103739564A (zh) * 2012-02-20 2014-04-23 中国科学院上海药物研究所 缬沙坦的多晶型及其制备方法
CN104370845A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 天津汉瑞药业有限公司 缬沙坦化合物
CN104610185A (zh) * 2014-03-10 2015-05-13 杭州领业医药科技有限公司 缬沙坦母液的回收方法
CN105859646A (zh) * 2016-06-06 2016-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦的精制方法
CN106349179A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 安徽省虹升生物股份有限公司 一种缬沙坦的精炼方法
CN107056720A (zh) * 2016-12-30 2017-08-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种缬沙坦的制备和纯化方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101270096A (zh) * 2007-03-22 2008-09-24 浙江华海药业股份有限公司 一种合成缬沙坦的方法
CN101817795A (zh) * 2010-05-13 2010-09-01 浙江美诺华药物化学有限公司 一种合成缬沙坦的改进方法
CN102010381A (zh) * 2009-09-05 2011-04-13 山东新时代药业有限公司 一种缬沙坦制备方法的改进
WO2011051213A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CN102060797A (zh) * 2010-12-31 2011-05-18 江苏江神药物化学有限公司 一种高纯度缬沙坦甲酯晶体的生产工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101270096A (zh) * 2007-03-22 2008-09-24 浙江华海药业股份有限公司 一种合成缬沙坦的方法
CN102010381A (zh) * 2009-09-05 2011-04-13 山东新时代药业有限公司 一种缬沙坦制备方法的改进
WO2011051213A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CN101817795A (zh) * 2010-05-13 2010-09-01 浙江美诺华药物化学有限公司 一种合成缬沙坦的改进方法
CN102060797A (zh) * 2010-12-31 2011-05-18 江苏江神药物化学有限公司 一种高纯度缬沙坦甲酯晶体的生产工艺

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603663A (zh) * 2012-02-20 2012-07-25 中国科学院上海药物研究所 缬沙坦的多晶型及其制备方法
CN103739564A (zh) * 2012-02-20 2014-04-23 中国科学院上海药物研究所 缬沙坦的多晶型及其制备方法
CN102603663B (zh) * 2012-02-20 2014-09-10 中国科学院上海药物研究所 缬沙坦的多晶型及其制备方法
CN103012300A (zh) * 2013-01-05 2013-04-03 江苏施美康药业有限公司 一种制备缬沙坦的新方法
CN104370845A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 天津汉瑞药业有限公司 缬沙坦化合物
CN104370845B (zh) * 2013-08-13 2016-08-10 天津汉瑞药业有限公司 缬沙坦化合物
CN104610185A (zh) * 2014-03-10 2015-05-13 杭州领业医药科技有限公司 缬沙坦母液的回收方法
CN104610185B (zh) * 2014-03-10 2017-06-27 杭州领业医药科技有限公司 缬沙坦母液的回收方法
CN105859646A (zh) * 2016-06-06 2016-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦的精制方法
CN106349179A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 安徽省虹升生物股份有限公司 一种缬沙坦的精炼方法
CN107056720A (zh) * 2016-12-30 2017-08-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种缬沙坦的制备和纯化方法

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