CN103739564A - 缬沙坦的多晶型及其制备方法 - Google Patents

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梅雪锋
王建荣
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Abstract

本发明属药物化学技术领域。公开了缬沙坦晶型E和晶型F两种新晶型及其制备方法。运用XRD、显微拉曼光谱仪、红外光谱、DSC、TGA、DVS等手段对新的晶型进行了全面表征。发现新的晶型具有更加优良的物理化学和成药性能。本发明涉及的缬沙坦新晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标晶型。

Description

缬沙坦的多晶型及其制备方法
本申请为一件分案申请，原申请的申请号为201210038785.2、申请日为2012年2月20日、发明名称为“缬沙坦的多晶型及其制备方法”。
技术领域
本发明属药物化学技术领域，具体涉及缬沙坦的两种新晶型E型和F型及其制备方法。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
缬沙坦（Valsartan）的化学名为：(S)-N-(1-戊酰基)-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，其化学结构式如下：
Figure BDA0000439090880000021
缬沙坦是一种作用于AT1受体亚型的具有特异性血管紧张素II拮抗剂活性的小分子药物，目前临床上广泛用于治疗高血压。缬沙坦具有多晶型现象，据报道，至今有无定形和二十种晶型。
在专利WO03089417中报道了I型和II型缬沙坦及其制备方法；在专利WO2004083192中报道了结晶度不高的I-XIII型缬沙坦及其制备方法，其中的I型和II型与专利WO03089417中报道I型和II型重复命名，但晶型不一样；在专利WO2007017897中报道了A型、B型、C型和D型缬沙坦及其制备方法；在专利CN1763017中报道了H型缬沙坦及其制备方法。
本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，报道两种缬沙坦新的晶型：晶型E和晶型F。研究发现，新晶型结晶度高、吸湿性小，并形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
发明内容
本发明旨在提供两种稳定的缬沙坦新晶型。
本发明提供的缬沙坦第一种新晶型，该晶型命名为E晶型。
缬沙坦的E晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(岛津6000，Cu Kα）在约：9.46,10.86,11.78,14.00,15.24,16.20,16.82,17.80,18.72,19.34,20.16,20.72,21.50,21.74,22.12,23.06,24.26,24.76,25.20,26.48,27.08,27.70,28.70,30.06,31.20,32.64,33.96,35.38,39.18°具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)在约140.2℃有特征吸热峰。
缬沙坦的E晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)混悬：在室温至溶剂沸点温度条件下，将缬沙坦与溶剂混悬，其中缬沙坦与溶剂的质量体积比(克/升)为100:1—1:1；
(2)搅拌：将上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm，搅拌时间为2-5天；
(3)烘干：将上述混悬液过滤，用少量混悬所用的溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得缬沙坦E晶型；
其中，所述溶剂选自乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、正己烷、正庚烷、石油醚和甲苯中的一种或多种的混合物。
本发明提供的缬沙坦第二种新晶型，该晶型命名为F晶型。
缬沙坦的F晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(岛津6000，Cu Kα）在约：8.22,8.80,9.80,11.14,11.98,12.42,14.22,14.52,14.94.15.86,16.94,17.34,18.00,18.60,19.30,19.70,21.08,22.60,23.02,23.80,24.14,24.70,26.18,27.26,27.56,30.46,35.28°具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)在约102.7℃有特征吸热峰。该型晶体为斜方晶系，空间群为P2(1)2(1)2(1)，晶胞参数为：
Figure BDA0000439090880000041
Figure BDA0000439090880000042
α=β=γ=90°，晶胞体积为
Figure BDA0000439090880000043
缬沙坦的乙醇合物F晶型结构式如下所示：
Figure BDA0000439090880000044
缬沙坦的乙醇合物F晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)混悬：在室温至溶剂沸点温度条件下，将缬沙坦与溶剂混悬，其中缬沙坦与溶剂的质量体积比(克/升)为100:1—10:1；
(2)搅拌：将上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm，搅拌时间为2-5天；
(3)烘干：将上述混悬液过滤，用少量混悬所用的溶剂洗涤后，于室温至90℃常压或减压烘干即得缬沙坦的乙醇合物F晶型结晶；
其中，所述溶剂为乙醇或乙醇与甲醇、丙酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、正庚烷等有机溶剂或水形成的混合物。
本发明也提供了所述的E晶型或F晶型在制备作为血管紧张素II拮抗剂的药物中的用途，更具体地为制备治疗高血压的药物中用途。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含权利要求1所述的E晶型或权利要求5所述的F晶型以及药学上可接受的载体。
本发明涉及的两种缬沙坦新晶型，经X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)、拉曼(Raman)以及吸湿性分析(DVS)等固态方法表征。
本发明涉及的制备方法操作简单，重现性好，可以稳定获得目标晶型。
附图说明
图1.实施例1缬沙坦E晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2.实施例1缬沙坦E晶型的热失重分析(TG)图。
图3.实施例1缬沙坦E晶型的差示扫描量热分析(DSC)图。
图4.实施例1缬沙坦E晶型的红外光谱(IR)图。
图5.实施例1缬沙坦E晶型的拉曼光谱(Raman)图。
图6.实施例11缬沙坦F晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图7.实施例11缬沙坦F晶型的热失重分析(TG)图。
图8.实施例11缬沙坦F晶型的差示扫描量热分析(DSC)图。
图9.实施例11缬沙坦F晶型的红外光谱(IR)图。
图10.实施例11缬沙坦F晶型的拉曼光谱(Raman)图。
图11.实施例1缬沙坦E晶型及实施例11缬沙坦F晶型的吸湿性分析(DVS)对照图
具体实施方式
实施例1
在室温条件下，将缬沙坦10.0g与乙醚/正庚烷(体积比1:1)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，搅拌时间为3天。混悬液过滤，用少量乙醚/正庚烷(体积比1:1)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)9.2g，产率为92%。
实施例2
10.0g缬沙坦置于锥形瓶中，加入乙醚/正庚烷(体积比1:2)混合溶剂150mL。加入磁力搅拌子搅拌，形成混悬液。转速为200rpm，保持在室温条件下搅拌3天。混悬液过滤，用少量乙醚/正庚烷(体积比1:2)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)9.3g，产率为93%。
实施例3
将10.0g缬沙坦与乙醚/正己烷(体积比1:1)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为230rpm，保持在室温条件下搅拌4天。混悬液过滤，用少量乙醚/正己烷(体积比1:1)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)9.2g，产率为92%。
实施例4
在室温条件下，将缬沙坦10.0g与乙醚/石油醚(体积比1:1)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为150rpm，搅拌时间为5天。混悬液过滤，用少量乙醚/石油醚(体积比1:1)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)9.3g，产率为93%。
实施例5
在室温条件下，将缬沙坦10.0g与丙酮/正庚烷(体积比1:5)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为120rpm，搅拌时间为2天。混悬液过滤，用少量丙酮/正庚烷(体积比1:5)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)8.3g，产率为83%。
实施例6
在室温条件下，将缬沙坦10.0g与丙酮/正己烷(体积比1:5)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为300rpm，搅拌时间为3天。混悬液过滤，用少量丙酮/正己烷(体积比1:5)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)8.3g，产率为83%。
实施例7
在室温条件下，将缬沙坦10.0g与丙酮/石油醚(体积比1:5)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，搅拌时间为4天。混悬液过滤，用少量丙酮/石油醚(体积比1:5)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)8.3g，产率为83%。
实施例8
在室温条件下，将缬沙坦10.0g与丁酮/正庚烷(体积比1:5)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为400rpm，搅拌时间为4天。混悬液过滤，用少量丁酮/正庚烷(体积比1:5)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)8.5g，产率为85%。
实施例9
在室温条件下，将缬沙坦10.0g与丁酮/正己烷(体积比1:5)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，搅拌时间为4天。混悬液过滤，用少量丁酮/正己烷(体积比1:5)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)8.5g，产率为85%。
实施例10
在室温条件下，将缬沙坦10.0g与丁酮/石油醚(体积比1:5)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为240rpm，搅拌时间为3天。混悬液过滤，用少量丁酮/石油醚(体积比1:5)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(E型)8.4g，产率为84%。
实施例11
将10.0g缬沙坦置于锥形瓶中，与乙醇/水(体积比2:1)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为150rpm，保持在室温条件下搅拌2天。混悬液过滤，用少量乙醇/水(体积比2:1)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(F型)7.5g，产率为75%。
实施例12
10.0g缬沙坦与乙醇/水(体积比1:1)混合溶剂150mL混合形成混悬液。加入磁力搅拌子搅拌，转速为200rpm，保持在室温条件下搅拌3天。混悬液过滤，用少量乙醇/水(体积比1:1)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(F型)8.1g，产率为81%。
实施例13
将10.0g缬沙坦置于锥形瓶中，加入乙醇/水(体积比1:3)混合溶剂150mL，磁力搅拌子搅拌，转速为100rpm，保持在50℃条件下搅拌3天。混悬液过滤，用少量乙醇/水(体积比1:3)混合溶剂洗涤后，于室温减压干燥。得到白色结晶性粉末(F型)8.6g，产率为86%。

Claims (7)

1.一种缬沙坦的乙醇合物F晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约：8.22,8.80,9.80,11.14,11.98,12.42,14.22,14.52,14.94.15.86,16.94,17.34,18.00,18.60,19.30,19.70,21.08,22.60,23.02,23.80,24.14,24.70,26.18,27.26,27.56,30.46,35.28°具有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的F晶型，其特征在于，差示扫描量热分析在约102.7℃有特征吸热峰。
3.根据权利要求1所述的F晶型，其特征在于，该型晶体为斜方晶系，空间群为P2(1)2(1)2(1)，晶胞参数为：
Figure FDA0000439090870000011
Figure FDA0000439090870000012
α=β=γ=90°，晶胞体积为
Figure FDA0000439090870000013
4.根据权利要求1所述的F晶型的制备方法，其特征是该方法包括如下步骤：
(1)混悬：在室温至溶剂沸点温度条件下，将缬沙坦与溶剂混悬；
(2)搅拌：将上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm，搅拌时间为2-5天；
(3)烘干：将上述混悬液过滤，用溶剂洗涤后，于室温至90℃常压或减压烘干即得缬沙坦的乙醇合物F晶型结晶。
5.根据权利要求4所述的F晶型的制备方法，其中所述与缬沙坦配成混悬液所用的溶剂为乙醇；或者，乙醇与甲醇、丙酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、正庚烷或水形成的混合物。
6.根据权利要求1所述的F晶型在制备作为血管紧张素II拮抗剂的药物中的用途。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的F晶型以及药学上可接受的载体。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140423