CN101362729A - 一种缬沙坦的后处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种缬沙坦的后处理方法，其特征在于将重结晶后得到的缬沙坦晾干后在醇的水溶液中洗涤，离心后烘干。这样处理后得到的缬沙坦纯度大于99％，单个溶剂残留小于5000ppm。

Description

一种缬沙坦的后处理方法
技术领域：
本发明涉及一种缬沙坦的后处理方法，其特征在于将重结晶后得到的缬沙坦晾干后在醇的水溶液中洗涤，离心后烘干。这样处理后得到的缬沙坦纯度大于99％，单个溶剂残留小于5000ppm。
背景技术：
缬沙坦(valsartan，化学式见I)，化学名：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种血管紧张素II的1型(AT1)受体拮抗剂，具有全新的降压机制，降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好。
在专利EP443983中，关于缬沙坦的后处理描述是从乙酸乙酯(熔点105～115℃)或异丙醚(熔点116～117℃)中重结晶；专利WO2004094391中提到在40℃水中悬浮12小时后烘干；专利WO2005049586中关于后处理的描述是在乙酸乙酯或乙酸乙酯异丙醚的混合溶剂中重结晶后烘干(熔点116.1～117.1℃)；专利WO2005049588中所用的后处理方法是缬沙坦在乙酸乙酯中结晶后，加入正戊烷搅拌，过滤后真空烘干；专利US7199144中关于后处理的描述是将缬沙坦预烘后在真空干燥或流化床干燥或在水中研磨；在专利US20060281801中是将缬沙坦在乙酸乙酯正己烷和水的混合物中搅拌，过滤后干燥。
以上方法操作困难，成本高，不适合工业化生产。因此需要找到一种简单实用，成本低廉的方法，本发明经过长时间的研究，发明了一种全新的缬沙坦的后处理方法。
发明内容：
本发明提供了一种缬沙坦的后处理方法。
本发明提供的后处理方法，是将结晶后的缬沙坦加到醇的水溶液中搅拌洗涤，过滤后干燥得到单个残留溶剂小于5000ppm的缬沙坦。
本发明的后处理方法是经过优选得来的，具体方法如下：
(1)将缬沙坦从重结晶溶剂中离心后，晾干，液相纯度大于99％；
(2)将晾干后的缬沙坦加到1～20％乙醇的水溶液中搅拌洗涤；
(3)将洗涤充分的缬沙坦离心，鼓风干燥或真空干燥后得到成品缬沙坦。
本发明最优选的方法如下：
(1)将缬沙坦从重结晶溶剂中离心，晾干后干燥失重小于5％，液相纯度大于99％；
(2)将晾干后的缬沙坦加到5％乙醇水溶液中，10～20℃搅拌洗涤24～48小时；
(3)将洗涤充分的缬沙坦离心，鼓风干燥或真空干燥后得到成品缬沙坦，单个溶剂残留小于5000ppm。
本发明与现有技术相比，制备过程简便，纯度高，成本低廉，适合工厂化生产。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1.缬沙坦的制备
在2000ml三口烧瓶中加入三丁基氯化锡135ml、叠氮化钠40g、二甲苯400ml和N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯，升温至140℃反应24～30小时。冷却室温，加入560910％的氢氧化钾溶液，搅拌1小时，分出水层；水层用60ml×2异丙醚洗涤。水层在30～35℃下搅拌16小时，反应完成后，加入42g亚硝酸钠，用浓盐酸缓慢调PH为2～2.5，搅拌。用500ml×2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压回收溶剂，得到115g黄色粘稠油状物即为缬沙坦粗品。
实例2.缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到460ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解。冷却至室温后，继续冷却至0℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷的乙酸乙酯洗涤。烘干，得到80g缬沙坦一次结晶产品。将缬沙坦一次结晶产品加到320ml乙酸乙酯中，加热至溶解，自然冷却至室温放置24小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，晾干，得到62g缬沙坦二次结晶产品，HPLC纯度>99.5％。
实例3.缬沙坦的洗涤
将晾干后的缬沙坦31g加到155ml5％的乙醇水溶液中，20℃搅拌24小时，过滤，鼓风烘箱中60℃干燥48小时，得到27.7g缬沙坦，单个溶剂残留小于5000ppm。
实例4.缬沙坦的洗涤
将晾干后的缬沙坦31g加到155ml10％的乙醇水溶液中，15℃搅拌36小时，过滤，真空烘箱中60℃干燥48小时，得到25.7g缬沙坦，单个溶剂残留小于5000ppm。
实例5.缬沙坦的洗涤
将晾干后的缬沙坦31g加到155ml20％的乙醇水溶液中，15℃搅拌36小时，过滤，真空烘箱中60℃干燥48小时，得到25.7g缬沙坦，单个溶剂残留小于5000ppm。

Claims (10)

1、一种缬沙坦的后处理方法，步骤如下：
(1)将缬沙坦从重结晶溶剂中离心后，晾干；
(2)将晾干后的缬沙坦加到1～20％乙醇的水溶液中搅拌洗涤；
(3)将洗涤充分的缬沙坦离心，干燥后得到成品缬沙坦。
2、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的缬沙坦晾干后干燥失重小于10％。
3、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的缬沙坦晾干后干燥失重小于5％。
4、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，所述乙醇的水溶液浓度为5～10％。
5、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，所述乙醇的水溶液浓度为5％。
6、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的搅拌洗涤的温度在0～40℃之间，搅拌洗涤的时间在6～60小时之间。
7、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，搅拌洗涤的温度在10～20℃，搅拌洗涤的时间在24～48小时。
8、根据权利要求书1所述的方法，步骤(3)中的缬沙坦干燥后单个溶剂残留小于5000ppm。
9、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，
(1)将缬沙坦从重结晶溶剂中离心，晾干后干燥失重小于5％，液相纯度大于99％；
(2)将晾干后的缬沙坦加到5％乙醇水溶液中，10～20℃搅拌洗涤24～48小时；
(3)将洗涤充分的缬沙坦离心，鼓风干燥或真空干燥后得到成品缬沙坦，单个溶剂残留小于5000ppm。
10、根据权利要求书1所述的方法，其特征在于，将晾干后的缬沙坦31g加到155ml 5％的乙醇水溶液中，20℃搅拌24小时，过滤，鼓风烘箱中60℃干燥48小时，得到27.7g缬沙坦，单个溶剂残留小于5000ppm。
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