CN101362728B - 一种缬沙坦的合成方法 - Google Patents

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本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种缬沙坦的合成方法，其特征在于改进了N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(II)的合成，优化了正戊酰化和环合水解工艺，建立了安全的后处理方法。

Description

一种缬沙坦的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种缬沙坦的合成方法，其特征在于改进了N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(II)的合成，优化了正戊酰化和环合水解工艺，建立了安全的后处理方法。
背景技术：
缬沙坦(valsartan，化学式见I)，化学名：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种血管紧张素II的1型(AT1)受体拮抗剂，具有全新的降压机制，降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好。
Figure G2008102120252D00011
US5399578最先报道了缬沙坦的合成，其合成路线如下。
Figure G2008102120252D00021
工艺过程为4-溴甲基-2'-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐在DMF-碳酸钾体系中反应得到N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(II)，II与正戊酰氯在二氯甲烷中三乙胺存在下反应得到N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯(III)，III与三丁基叠氮化锡反应得到四氮唑物，经水解后得到缬沙坦。
CN1317485中报道了对这一方法的改进。主要集中在正戊酰化和成四氮唑反应中。其中正戊酰化是在芳香类溶剂中添加0.5～2％的4-二甲氨基吡啶为催化剂、以碳酸盐的水溶液为缚酸剂进行的。成四氮唑环是添加了端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂。文献未对II的合成有所描述。
发明内容：
本发明提供了一种合成缬沙坦的合成方法，在路线1的基础上改进了N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯(II)的合成，优化了正戊酰化和环合水解工艺条件。
本发明的合成方法包括4-溴甲基-2’-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐反应得到N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯，接着进行正戊酰化过程，再进一步进行成四氮唑环反应，然后水解，精制的步骤，具体合成条件如下：
(1)将4-溴甲基-2'-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐在乙腈-碳酸钾体系中50～55℃反应2～5小时得到N-[(2'氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯，得到的产品经HPLC测定纯度大于90％，可直接用于正戊酰化反应；
(2)正戊酰化过程中，催化剂4-二甲氨基吡啶的添加量为0.1～0.5％，缚酸剂为固体碳酸盐(或碳酸氢盐)，在10～20℃滴加摩尔比1.1～1.5倍量的正戊酰氯后室温反应得到III；
(3)成四氮唑环反应中，以体积质量比1～3倍二甲苯为溶剂，加入摩尔比1.4～1.6倍量的三丁基氯化锡、摩尔比1.8～2.2倍量的叠氮化钠回流反应20～30小时，III的HPLC含量小于0.5％；
(4)水解过程中，用摩尔比3～5倍量浓度5～10％的氢氧化钾溶液，25～35℃反应6～16小时，得到I的钾盐溶液，加入过量摩尔比0.5～3倍量的亚硝酸钠(相对于过量叠氮化钠)，在搅拌下用盐酸调pH2～2.5，调完后继续搅拌几小时，用三氯化铁试液检测反应液中不含叠氮根，用乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、蒸干；
(5)精制时，加入体积质量比2～7倍量的乙酸乙酯重结晶二次，可以得到HPLC纯度大于99.7％的缬沙坦。
优选的合成条件如下：
(1)将4-溴甲基-2’-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐在乙腈-碳酸钾体系中50～55℃反应2～5小时得到N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯，得到的产品经HPLC测定纯度大于95％，可直接用于正戊酰化反应；
(2)正戊酰化过程中，催化剂4-二甲氨基吡啶的添加量为0.1～0.5％，缚酸剂为固体碳酸盐(或碳酸氢盐)，在10～20℃滴加摩尔比1.2倍量的正戊酰氯后室温反应得到III；
(3)成四氮唑环中，以体积质量比2倍二甲苯为溶剂，加入摩尔比1.5倍量的三丁基氯化锡、摩尔比2倍量的叠氮化钠回流反应20～30小时，III的HPLC含量小于0.5％；
(4)水解过程中，用摩尔比4倍量浓度5～10％的氢氧化钾溶液，30℃反应6～10小时，得到I的钾盐溶液，加入过量摩尔比1倍量的亚硝酸钠(相对于过量叠氮化钠)，在搅拌下用盐酸调pH2～2.5，调完后继续搅拌几小时，用三氯化铁试液检测反应液中不含叠氮根，用乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、蒸干；
(5)精制时，加入体积质量比3～4倍量的乙酸乙酯重结晶二次，可以得到HPLC纯度大于99.7％的缬沙坦。
本发明的主要特征在于
步骤(1)反应中，减少了反应时间，同时控制温度在50～55℃之间，使产物纯度达到95％以上；
步骤(2)反应中，降低了催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)的使用量，在保证反应顺利进行的情况下，明显降低了成本；
步骤(3)通过优化溶剂二甲苯的用量以及叠氮化钠和三丁基氯化锡的投料比，使反应能够在30小时左右反应完成，远低于文献的48小时，节约了能源成本，同时提高了效率；
步骤(4)中，明确了叠氮化物的后处理方法，为安全生产提供了前提；
步骤(5)精致时加入体积质量比3～4倍量的乙酸乙酯重结晶二次，提高了收率、保证了纯度。
总之，通过以上反应步骤以及反应条件的改进，使本发明在产品的收率，纯度，操作步骤控制，产品成本的控制等多方面得到了进步，具有良好的应用价值。
和已有技术相比，本发明具有优良效果的比较数据如下：
序号 技术点 已有技术 本发明
1 烷基化溶剂 DMF 乙腈
2 酰化DMAP用量 0.5～2％ 0.1～0.5％
3 环合时间 48h 30h
4 水解后叠氮化钠后处理 未明确 明确
5 结晶方法 一次结晶，质量不稳定 二次结晶，质量稳定
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1.N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯的制备
在1000ml三口烧瓶中加入300ml乙腈和65g L-缬氨酸甲酯盐酸盐，加入65g无水碳酸钾，温度30℃机械搅拌1小时；加入100g 4-溴甲基-2’-氰基联苯，加热至50℃。反应5小时，冷却至室温；过滤，用30ml乙腈洗涤滤饼。滤液旋蒸，回收乙腈；剩余物中加入330ml甲苯和60ml×2水，搅拌0.5小时，静置，分去水层；甲苯层用30ml×4盐水洗。甲苯层用33g无水硫酸钠充分干燥后，过滤，滤饼用20ml甲苯洗涤。合并滤液直接投入下一步反应。
实施例2.N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯的制备
在1000ml三口烧瓶中加入N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯的甲苯溶液、44g碳酸氢钠，搅拌，冷却至0℃。滴加52ml戊酰氯，保持温度小于10℃。加毕，室温搅拌10小时；TLC和HPLC表明反应完成。加入100ml×2水，搅拌0.5小时，分走水相；甲苯相用50ml 1N盐酸、50ml 5％碳酸氢钠和50ml×2盐水洗，用40g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋蒸得到浅黄色油状物。直接投入下一步反应。
实施例3.缬沙坦的制备
在2000ml三口烧瓶中加入三丁基氯化锡135ml、叠氮化钠40g、二甲苯400ml和N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯，升温至140℃反应24～30小时。冷却室温，加入560g10％的氢氧化钾溶液，搅拌1小时，分出水层；水层用60ml×2异丙醚洗涤。水层在30～35℃下搅拌16小时，反应完成后，加入42g亚硝酸钠，用浓盐酸缓慢调PH为2～2.5，搅拌。用500ml×2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压回收溶剂，得到115g黄色粘稠油状物即为缬沙坦粗品。
实施例4.缬沙坦的精制
将得到的缬沙坦粗品加到460ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解。冷却至室温后，继续冷却至0℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷的乙酸乙酯洗涤。烘干，得到80g缬沙坦一次结晶产品。将缬沙坦一次结晶产品加到320ml乙酸乙酯中，加热至溶解，自然冷却至室温放置24小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，烘干，得到60g缬沙坦二次结晶产品，HPLC纯度>99.7％。

Claims (5)

1.一种缬沙坦的合成方法，包括4-溴甲基-2’-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐反应得到N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯，接着进行正戊酰化过程，再进一步进行成四氮唑环反应，然后水解，精制的步骤，其特征在于，各步骤条件如下：
(1)将4-溴甲基-2’-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐在乙腈-碳酸钾体系中50～55℃反应2～5小时得到N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯；
(2)正戊酰化过程中，催化剂4-二甲氨基吡啶的添加量为0.1～0.5％，缚酸剂为固体碳酸盐或碳酸氢盐，在10～20℃滴加摩尔比1.2倍量的正戊酰氯后室温反应得到N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯；
(3)成四氮唑环反应中，以体积质量比1～3倍二甲苯为溶剂，加入摩尔比1.4～1.6倍量的三丁基氯化锡、摩尔比1.8～2.2倍量的叠氮化钠回流反应20～30小时；
(4)水解过程中，用摩尔比3～5倍量浓度5～10％的氢氧化钾溶液，25～35℃反应6～10小时，得到缬沙坦的钾盐溶液，加入过量摩尔比0.5～3倍量的亚硝酸钠，在搅拌下用盐酸调pH2～2.5，调完后继续搅拌几小时，用三氯化铁试液检测反应液中不含叠氮根，用乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、蒸干；
(5)精制时，加入体积质量比2～7倍量的乙酸乙酯重结晶二次，得到缬沙坦。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的成四氮唑环中，以2倍二甲苯为溶剂，加入1.5倍量的三丁基氯化锡、2倍量的叠氮化钠回流反应20～30小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)的水解过程中，用4倍量浓度5～10％的氢氧化钾溶液，30℃反应6～10小时，得到缬沙坦的钾盐溶液，加入过量1倍的亚硝酸钠，在搅拌下用盐酸调pH2～2.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)的精制时，加入体积质 量比3～4倍量的乙酸乙酯重结晶二次，得到缬沙坦。
5.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于，步骤如下：
(1)在1000ml三口烧瓶中加入300ml乙腈和65g L-缬氨酸甲酯盐酸盐，加入65g无水碳酸钾，温度30℃机械搅拌1小时；加入100g 4-溴甲基-2’-氰基联苯，加热至50℃，反应5小时，冷却至室温；过滤，用30ml乙腈洗涤滤饼，滤液旋蒸，回收乙腈；剩余物中加入330ml甲苯和60ml×2水，搅拌0.5小时，静置，分去水层；甲苯层用30ml×4盐水充分洗涤后，直接投入下-步反应；
(2)在1000ml三口烧瓶中加入N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯的甲苯溶液、44g碳酸氢钠，搅拌，冷却至0℃；滴加52ml戊酰氯，保持温度小于10℃，加毕，室温搅拌10小时；TLC和HPLC表明反应完成，加入100ml×2水，搅拌0.5小时，分走水相；甲苯相用50ml1N盐酸、50ml5％碳酸氢钠和50ml×2盐水洗，用40g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸得到浅黄色油状物，直接投入下一步反应；
(3)在2000ml三口烧瓶中加入三丁基氯化锡135ml、叠氮化钠40g、二甲苯400ml和N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯，升温至140℃反应24～30小时，冷却室温，加入560g10％的氢氧化钾溶液，保持温度在30～35℃下搅拌8～16小时，HPLC表明反应完成后，分出水层；水层用60ml×2异丙醚洗涤，水层加入42g亚硝酸钠，用浓盐酸缓慢调pH为2～2.5，搅拌，用500ml×2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压回收溶剂，得到115g黄色粘稠油状物即为缬沙坦粗品；
(4)将得到的缬沙坦粗品加到460ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解，冷却至室温后，继续冷却至0℃结晶2小时，过滤，滤饼用少量冷的乙酸乙酯洗涤，烘干，得到80g缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到320ml乙酸乙酯中，加热至溶解，自然冷却至室温结晶24小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，烘干，得到60g缬沙坦二次结晶产品。 
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