CN101817795B - 一种合成缬沙坦的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成缬沙坦的合成改进方法，进一步纯化得到高纯度缬沙坦，该方法没有使用锡化合物，以N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐为原料，经戊酰化，重氮化，皂化反应来得到缬沙坦，并通过对析晶过程的控制，得到高纯度的缬沙坦，本方法操作简单，收率高，产品纯度高，宜于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种合成缬沙坦的改进方法，属化工和化学医药领域。
(二)背景技术
缬沙坦(Valsartan)，中文名(S)-N-(1-戊酰基)N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，由瑞士诺华公司开发成功后，首先在德国上市。1996年12月获得美国FDA批准，1997年在美国上市，商品名为Diovan，1998年诺华公司的缬沙坦在中国获得注册，商品名为代文。缬沙坦在美国拥有的专利将在2012年3月12失效。
美国专利US5399578A提到的制备方法是：化合物4(N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)与二氯甲烷与三乙胺混合，然后与戊酰氯反应，得到化合物5(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)，然后和叠氮钠，在三丁基氯化锡的催化下反应40小时以上而得。由于采用了含锡的试剂，残留的锡会一直带到最终的产品中，而有机锡化合物又是一种毒性很强的化合物，按照药物ICH要求，在成品中有机锡化合物应在1ppmm，非常难以控制。
中国专利公开号CN101270096A提到对上述方法进行了改进，取消使用卤代烷基锡化合物参与反应，改用在三乙胺盐酸盐的存在下，化合物5与叠氮酸的金属盐反应，最终产品中，的确没有锡化合物，但是同时也产生一系列的问题，如该三乙胺盐酸盐工艺的产品质量没有三丁基氯化锡工艺好，收率也低，特别是产品中光学异构体高，很难降低光学异构体含量。
(三)发明内容
本发明的目的是改进中国专利公开号CN101270096A的三乙胺盐酸盐的工艺，改进后的工艺适合工业化生产，收率高，纯度高，且符合ICH要求。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：以化合物1(N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐)为原料，戊酰化反应后得到化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)分别用酸和碱溶液洗涤，然后进行上四氮唑反应，反应结束后调酸后用酯类溶剂进行抽提并析晶反应，通过控制析晶过程中的析晶温度，析晶时间可以抑制产品异构体的残留，得到缬沙坦，再进一步纯化得到高纯度缬沙坦。
上式中：
化合物1为N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸盐酸盐，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；
化合物2为(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；
化合物3为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸或烷基酯，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；当R为H时，即缬沙坦。
具体的，一种合成缬沙坦的改进方法，包括下列步骤：
1)化合物1(N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐)与芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合，然后与戊酰氯反应，得到化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)，其特征在于所得的有机层溶液分别用酸和碱溶液洗涤，得到化合物2的芳香类溶剂溶液；
2)化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)的芳香类溶剂溶液与叠氮酸的金属盐和胺盐或路易斯酸反应，然后用分别用碱溶液和酸溶液处理，其特征在于酸溶液处理后用酯类溶剂提取有机层，减压浓缩，浓缩出10～60％的溶剂后，搅拌第一次降温，有大量固体析出后，保温2～4小时，继续第二次降温，并在该温度下保温4～6小时，抽滤，干燥得到缬沙坦；
第一步反应中所述的芳香类溶剂如甲苯，所述的酸为无机酸，如盐酸或硫酸，所述的碱为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。
第二步反应中所述的用酯提取有机层后任选的可用食盐水洗涤；
第二步反应中所述的酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酯丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯；
第二步反应中所述的浓缩温度为35～55℃；
第二步反应中所述的第一次降温的温度为15～35℃；
第二步反应中所述的第二次降温的温度为-10～0℃。
为了得到高纯度缬沙坦，可以用酯类溶剂进行纯化，将缬沙坦湿品溶于酯类溶剂，加热升温至40～60℃，溶清；搅拌降温至15～35℃，大量固体析出后，保温2～4小时，继续降温至-10℃～0℃，并在此温度下保温4～6小时，过滤干燥得到高纯度缬沙坦(HPLC纯度≥99.8％，光学异构体≤0.2％)；
纯化步骤中所述的酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酯丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实例1：缬沙坦的合成
在反应瓶中加入200ml水，25g碳酸钠，350ml甲苯和28g缩合物盐酸盐，搅拌溶清，降温至10℃，滴加18g戊酰氯，并在10℃保温2小时，反应完毕，静置分层，分出下层水层，有机层分别用碳酸氢钠溶液和稀盐酸洗涤，硫酸镁干燥，过滤，得戊酰化反应液。向戊酰化反应液中加入叠氮化钠11g，三乙胺盐酸盐23.5g，回流反应30小时，降温至50℃，加入200ml8％氢氧化钠溶液，在25℃下反应4小时，静置分层，分出有机层，碱水层用6M稀盐酸调反应液PH＝1-2，加入乙酸异丙酯200ml抽提，分出下层水层，有机层用水洗，控制温度在35℃，减压浓缩出50％的溶剂，快速搅拌降温，先降至15℃，析出大量固体，保温2小时，再降至-10℃，保温4小时，过滤，烘干得产品缬沙坦，收率89％，HPLC纯度99.0％，光学异构体为1.0％。
实例2：缬沙坦的合成
在反应瓶中加入200ml水，25g碳酸钠，350ml甲苯和28g缩合物盐酸盐，搅拌溶清，降温至10℃，滴加18g戊酰氯，并在10℃保温2小时，反应完毕，静置分层，分出下层水层，有机层分别用碳酸氢钠溶液和稀盐酸洗涤，硫酸镁干燥，过滤，得戊酰化反应液。向戊酰化反应液中加入叠氮化钠11g，三乙胺盐酸盐23.5g，回流反应25小时，降温至50℃，加入200ml
8％氢氧化钠溶液，在20℃反应4小时，静置分层，分出有机层，碱水层用6M稀盐酸调反应液PH＝1-2，加入乙酸异丙酯200ml抽提，分出下层水层，有机层用水洗，控制温度在55℃，减压浓缩出60％的溶剂，快速搅拌降温，先降至35℃，析出大量固体，保温2小时，再降至0℃，保温4小时，过滤，烘干得产品缬沙坦，收率90％，HPLC纯度99.1％，光学异构体为0.9％。
实例3：缬沙坦的合成
在反应瓶中加入200ml水，25g碳酸钠，350ml甲苯和28g缩合物盐酸盐，搅拌溶清，降温至10℃，滴加18g戊酰氯，并在10℃保温2小时，反应完毕，静置分层，分出下层水层，有机层分别用碳酸氢钠溶液和稀盐酸洗涤，硫酸镁干燥，过滤，得戊酰化反应液。向戊酰化反应液中加入叠氮化钠11g，三乙胺盐酸盐23.5g，回流反应25小时，降温至50℃，加入200ml8％氢氧化钠溶液，在20℃反应4小时，静置分层，分出有机层，碱水层用6M稀盐酸调反应液PH＝1-2，加入乙酸异丙酯200ml抽提，分出下层水层，有机层用水洗，控制温度在40℃，减压浓缩出40％的溶剂，快速搅拌降温，先降至15℃，析出大量固体，保温2小时，再降至-5℃，保温4小时，过滤，烘干得产品缬沙坦，收率88％，HPLC纯度99.0％，光学异构体为0.8％。
实例4：纯化缬沙坦
10g缬沙坦，60ml乙酸异丙酯，加热升温至50℃，溶清，快速搅拌降温，先降至35℃，析出大量固体，保温2小时，再降至0℃，保温4小时，过滤，烘干得高纯度缬沙坦产品，收率89％，HPLC纯度99.9％，光学异构体为0.1％。
实例5：纯化缬沙坦
10g缬沙坦，60ml乙酸异丙酯，加热升温至40℃，溶清，快速搅拌降温，先降至15℃，析出大量固体，保温2小时，再降至-10℃，保温4小时，过滤，烘干得高纯度缬沙坦产品，收率91％，HPLC纯度99.8％，光学异构体为0.2％。
实例6：纯化缬沙坦
10g缬沙坦，60ml乙酸异丙酯，加热升温至60℃，溶清，快速搅拌降温，先降至25℃，析出大量固体，保温2小时，再降至-5℃，保温4小时，过滤，烘干得高纯度缬沙坦产品，收率90％，HPLC纯度99.9％，光学异构体为0.1％。
实例7：缬沙坦的合成
用乙酸乙酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例1。
实例8：缬沙坦的合成
用乙酸甲酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例2。
实例9：缬沙坦的合成
用乙酸丙酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例3。
实例10：缬沙坦的合成
用乙酸丁酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例1。
实例11：缬沙坦的合成
用乙酸异丁酯替代乙酸异丙酯来析晶，其余同实例2。
实例12：纯化缬沙坦
用乙酸乙酯替代乙酸异丙酯来进行纯化，其余同实例4。
实例13：缬沙坦的合成
用乙酸甲酯替代乙酸异丙酯来进行纯化，其余同实例5。
实例14：缬沙坦的合成
用乙酸丙酯替代乙酸异丙酯来进行纯化，其余同实例4。
实例15：缬沙坦的合成
用乙酸丁酯替代乙酸异丙酯来进行纯化，其余同实例5。
实例16：缬沙坦的合成
用乙酸异丁酯替代乙酸异丙酯来进行纯化，其余同实例6。
Claims (6)
1.一种合成缬沙坦的方法，包括下列步骤：
1)化合物1与芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合，然后与戊酰氯反应，得到化合物2，其特征在于所得的有机层溶液分别用酸和碱溶液洗涤，得到化合物2的芳香类溶剂溶液；
2)化合物2的芳香类溶剂溶液与叠氮酸的金属盐和胺盐反应，然后用分别用碱溶液和酸溶液处理，其特征在于酸溶液处理后用酯类溶剂提取有机层，减压浓缩，浓缩出10～60％的溶剂后，搅拌第一次降温，有大量固体析出后，保温2～4小时，继续第二次降温，并在该温度下保温4～6小时，抽滤，得到缬沙坦；
其中化合物1和2的R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基，化合物3的R为氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第二步反应中用酯提取有机层后任选的可用食盐水洗涤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于第二步反应中，所述的酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酯丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于第二步反应中，浓缩温度为35～55℃。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于第二步反应中，所述的第一次降温的温度为15～35℃。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于第二步反应中，所述的第二次降温的温度为-10～0℃。
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