CN102329276B - 一种缬沙坦母液的回收方法 - Google Patents

一种缬沙坦母液的回收方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102329276B
CN102329276B CN 201110303358 CN201110303358A CN102329276B CN 102329276 B CN102329276 B CN 102329276B CN 201110303358 CN201110303358 CN 201110303358 CN 201110303358 A CN201110303358 A CN 201110303358A CN 102329276 B CN102329276 B CN 102329276B
Authority
CN
China
Prior art keywords
valsartan
mother liquor
crude product
ester solvent
oily matter
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN 201110303358
Other languages
English (en)
Other versions
CN102329276A (zh
Inventor
李洪武
郭拥政
杨和军
孟惠彪
李海波
肖俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG SECOND PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG SECOND PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG SECOND PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical ZHEJIANG SECOND PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN 201110303358 priority Critical patent/CN102329276B/zh
Publication of CN102329276A publication Critical patent/CN102329276A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102329276B publication Critical patent/CN102329276B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种缬沙坦母液的回收方法，包括步骤：(1)将缬沙坦母液回收溶剂后得到油状物，加入酯溶剂溶解油状物，再冷却结晶，分离出固体，经干燥得到粗品；(2)将步骤(1)中的粗品用酯溶剂溶解，降温后加入缬沙坦晶种，继续降温析晶，分离出固体，经干燥得到缬沙坦。该方法操作简单，回收产品质量好，回收过程使用单一溶剂，且可回收套用，成本低，适于工业化生产。

Description

一种缬沙坦母液的回收方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种缬沙坦母液的回收方法。
背景技术
缬沙坦(化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸)可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。缬沙坦的结构式如下：
Figure BDA0000095287680000011
缬沙坦是带一个手性的药物，目前，缬沙坦的生产厂家较多，但生产工艺都是以手性原料为起始原料通过一系列反应最终得到缬沙坦，在反应过程中，或多或少都会产生一部分手性异构体，所以，必须通过精制才能获得质量合格的缬沙坦。为了降低成本，提高收率，一般都会从精制母液中回收出一部分缬沙坦，但是，经多次回收，母液中的手性异构体会越来越多。目前，对于缬沙坦的手性异构体质量百分含量在10％以上的母液，还没有合适的方法能从中回收出合格的缬沙坦。所以，许多缬沙坦的生产厂家将手性异构体含量较高的缬沙坦母液当作废料处理。此举不仅浪费资源，同时也不利于环保，与国家所提倡的循环经济相背离。
为此，有必要开发一种缬沙坦母液的回收方法，尤其是含缬沙坦手性异构体较高的缬沙坦母液的回收方法，以满足工业生产的需要。
发明内容
本发明提供了一种操作简便、适于工业化生产的缬沙坦母液的回收方法，回收得到的缬沙坦，纯度≥99.7％，手性异构体的含量≤0.5％，收率≥40％。
一种缬沙坦母液的回收方法，包括步骤：
(1)将缬沙坦母液回收溶剂后得到油状物，加入酯溶剂溶解油状物，再冷却结晶，分离出固体，经干燥得到粗品；
(2)将步骤(1)中的粗品用酯溶剂溶解，降温后加入缬沙坦晶种，继续降温析晶，分离出固体，经干燥得到缬沙坦。
所述的缬沙坦母液采用现有缬沙坦制备方法得到，可选用现有的工业缬沙坦母液，如现有的以4-溴甲基-2′-氰基联苯为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，再经戊酰化、环合和水解制备缬沙坦，然后经过精制得到缬沙坦，剩余的料液作为缬沙坦母液(可参见：美国专利US7741507)。
所述的缬沙坦母液中缬沙坦手性异构体的质量百分含量优选为15％-40％，进一步优选为15％-30％。
步骤(1)中，所述的油状物与酯溶剂的质量比为1∶2-6，可得到纯度为85％以上的粗品；进一步优选为1∶2-3，可得到纯度为90％以上的粗品。
从回收的产品质量上考虑，步骤(2)中，所述的粗品与酯溶剂的质量比为1∶6-12，进一步优选为1∶9-11。
采用酯溶剂溶解油状物或者粗品时，需加热，加热的温度以能溶解油状物或者粗品为准，一般加热至50℃至55℃即可达到目的。
从回收的产品质量上考虑，步骤(2)中，优选降温至25℃至35℃后加入缬沙坦晶种，进一步优选降温至30℃后加入缬沙坦晶种。
步骤(2)中，优选继续降温至-1℃至1℃(进一步优选0℃)析晶。
降温的方法多种多样，可采用本领域常用的降温方法，如冷冻降温：将步骤(1)中的粗品用乙酸乙酯溶解后，置于-5℃至5℃(优选0℃)的冷库中完成降温。
所述的缬沙坦晶种的纯度100％，缬沙坦手性异构体未检出。
所述的缬沙坦晶种最好保证至少10分钟晶种未被溶解，以更好的保证晶种的诱导效果。
步骤(2)中，加入缬沙坦晶种后析晶的时间优选为8小时-20小时，进一步优选为8-10小时，以更好的保证回收产品的质量。
所述的酯溶剂可选用酯类溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯中的一种，进一步优选乙酸乙酯。
本发明具有如下优点：
1)回收方法操作简单，回收产品质量好，回收得到的缬沙坦，纯度≥99.7％，手性异构体的含量≤0.5％，收率≥40％。
2)回收过程使用单一溶剂，且可回收套用。
总之，本发明开发了一种缬沙坦母液尤其是高含量缬沙坦手性异构体的的缬沙坦母液既经济又合理的回收方法，此方法可以变废为宝，降低生产成本，同时也有利于环保，与国家所提倡的循环经济相适应，适于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。
实施例1缬沙坦粗品的制备
以4-溴甲基-2′-氰基联苯为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，再经戊酰化、环合和水解制备缬沙坦，然后经过精制得到缬沙坦，剩余的料液作为缬沙坦母液，缬沙坦母液中缬沙坦手性异构体的质量百分含量为40％。将缬沙坦母液于52℃减压蒸除溶剂得油状物，加入为油状物质量2倍量的乙酸乙酯，于52℃下溶解油状物，待油状物溶解后，降至室温，再置于0℃环境下析晶15小时。抽滤，得白色固体，干燥后得粗品。粗品的色谱纯度为94％，摩尔收率为80％。
实施例2缬沙坦粗品的制备
以4-溴甲基-2′-氰基联苯为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，再经戊酰化、环合和水解制备缬沙坦，然后经过精制得到缬沙坦，剩余的料液作为缬沙坦母液，缬沙坦母液中缬沙坦手性异构体的质量百分含量为30％。将缬沙坦母液于52℃减压蒸除溶剂得油状物，加入为油状物质量3倍量的乙酸乙酯，于52℃下溶解油状物，待油状物溶解后，降至室温，再置于0℃环境下析晶15小时。抽滤，得白色固体，干燥后得粗品。粗品的色谱纯度为96％，摩尔收率为70％。
实施例3缬沙坦精品的制备
将实施例1所得粗品100g用粗品质量9倍量(900g)的乙酸乙酯于50℃溶解，降至30℃后，分散加入缬沙坦晶种(纯度100％，缬沙坦手性异构体未检出)0.2g，保证10分钟晶种未被溶解，置于0℃环境中，析晶8小时，离心，所得精制品经干燥得缬沙坦60g。缬沙坦的纯度为99.8％，手性异构体的含量为0.38％，摩尔收率为60％。
实施例4缬沙坦精品的制备
将实施例2所得粗品100g用粗品质量11倍量(1100g)的乙酸乙酯于50℃溶解，降至30℃后，分散加入缬沙坦晶种(纯度100％，缬沙坦手性异构体未检出)0.2g，保证10分钟晶种未被溶解，置于0℃环境中，析晶8小时，离心，所得精制品经干燥得缬沙坦50g。缬沙坦的纯度为99.83％，手性异构体的含量为0.32％，摩尔收率为50％。
实施例5缬沙坦精品的制备
将实施例2所得粗品100g用粗品质量9倍量(900g)的乙酸乙酯于50℃溶解，降至30℃后，分散加入缬沙坦晶种(纯度100％，缬沙坦手性异构体未检出)0.2g，保证10分钟晶种未被溶解，置于0℃环境中，析晶15小时，离心，所得精制品经干燥得缬沙坦62g。缬沙坦的纯度为99.70％，手性异构体的含量为0.48％，摩尔收率为62％。
实施例6缬沙坦精品的制备
以4-溴甲基-2′-氰基联苯为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，再经戊酰化、环合和水解制备缬沙坦，然后经过精制得到缬沙坦，剩余的料液作为缬沙坦母液，缬沙坦母液中缬沙坦手性异构体的质量百分含量为15％。将缬沙坦母液于52℃减压蒸除溶剂得油状物，加入为油状物质量6倍量的乙酸正丙酯，于50℃下溶解油状物，待油状物溶解后，降至室温，再置于-1℃环境下析晶10小时。抽滤，得白色固体，干燥后得粗品。粗品的色谱纯度为95％，摩尔收率为75％。
将所得粗品100g用粗品质量6倍量(600g)的乙酸正丙酯于50℃溶解，降至35℃后，分散加入缬沙坦晶种(纯度100％，缬沙坦手性异构体未检出)0.2g，保证10分钟晶种未被溶解，置于-1℃环境中，析晶20小时，离心，所得精制品经干燥得缬沙坦63g。缬沙坦的纯度为99.7％，手性异构体的含量为0.49％，摩尔收率为63％。
实施例7缬沙坦精品的制备
以4-溴甲基-2′-氰基联苯为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，再经戊酰化、环合和水解制备缬沙坦，然后经过精制得到缬沙坦，剩余的料液作为缬沙坦母液，缬沙坦母液中缬沙坦手性异构体的质量百分含量为15％。将缬沙坦母液于52℃减压蒸除溶剂得油状物，加入为油状物质量3倍量的乙酸异丁酯，于55℃下溶解油状物，待油状物溶解后，降至室温，再置于-1℃环境下析晶12小时。抽滤，得白色固体，干燥后得粗品。粗品的色谱纯度为95％，摩尔收率为75％。
将所得粗品100g用粗品质量10倍量(1000g)的乙酸异丁酯于55℃溶解，降至25℃后，分散加入缬沙坦晶种(纯度100％，缬沙坦手性异构体未检出)0.2g，保证10分钟晶种未被溶解，置于1℃环境中，析晶10小时，离心，所得精制品经干燥得缬沙坦58g。缬沙坦的纯度为99.78％，手性异构体的含量为0.40％，摩尔收率为58％。
实施例8缬沙坦精品的制备
以4-溴甲基-2′-氰基联苯为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，再经戊酰化、环合和水解制备缬沙坦，然后经过精制得到缬沙坦，剩余的料液作为缬沙坦母液，缬沙坦母液中缬沙坦手性异构体的质量百分含量为35％。将缬沙坦母液于52℃减压蒸除溶剂得油状物，加入为油状物质量5倍量的乙酸正丁酯，于53℃下溶解油状物，待油状物溶解后，降至室温，再置于0℃环境下析晶15小时。抽滤，得白色固体，干燥后得粗品。粗品的色谱纯度为88％，摩尔收率为79％。
将所得粗品100g用粗品质量12倍量(1200g)的乙酸正丁酯于53℃溶解，降至30℃后，分散加入缬沙坦晶种(纯度100％，缬沙坦手性异构体未检出)0.2g，保证10分钟晶种未被溶解，置于0℃环境中，析晶15小时，离心，所得精制品经干燥得缬沙坦65g。缬沙坦的纯度为99.7％，手性异构体的含量为0.5％，摩尔收率为65％。
本发明有关杂质(或纯度)和手性异构体含量的检测方法为现有技术，即HPLC法，具体如下：
1.有关杂质检测的色谱条件
流动相：水-乙腈-冰乙酸(500∶500∶1，体积比)
色谱柱：(L1)Nucleosil 100-5，20cm×3.0mm，5μm；
检测波长：225nm
流速：0.6ml/min
柱温：25℃
进样量：10μl。
2.手性异构体检测的色谱条件
流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸(85∶15∶0.1，体积比)
色谱柱：L40，Kromasil 5-cellucoat，250×4.6mm
检测波长：230nm
流速：0.8ml/min
柱温：25℃
进样量：10μl。

Claims (3)

1.一种缬沙坦母液的回收方法，包括步骤：
（1）将缬沙坦母液回收溶剂后得到油状物，加入酯溶剂溶解油状物，再冷却结晶，分离出固体，经干燥得到粗品；所述的缬沙坦母液中缬沙坦手性异构体的质量百分含量为15%-40%；
（2）将步骤（1）中的粗品用酯溶剂溶解，降温后加入缬沙坦晶种，继续降温析晶，分离出固体，经干燥得到缬沙坦；
步骤（1）中，所述的油状物与酯溶剂的质量比为1：2-6；
步骤（2）中，所述的粗品与酯溶剂的质量比为1：6-12；降温至25℃至35℃后加入缬沙坦晶种；所述的缬沙坦晶种的纯度为100%，缬沙坦手性异构体未检出；继续降温至-1℃至1℃析晶，加入缬沙坦晶种后析晶的时间为8小时-20小时；
所述的酯溶剂为乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的油状物与酯溶剂的质量比为1：2-3；
或者，步骤（2）中，所述的粗品与酯溶剂的质量比为1：9-11。
3.根据权利要求1所述的缬沙坦母液的回收方法，其特征在于，所述的缬沙坦晶种保证至少10分钟晶种未被溶解。
CN 201110303358 2011-09-30 2011-09-30 一种缬沙坦母液的回收方法 Active CN102329276B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110303358 CN102329276B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 一种缬沙坦母液的回收方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110303358 CN102329276B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 一种缬沙坦母液的回收方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102329276A CN102329276A (zh) 2012-01-25
CN102329276B true CN102329276B (zh) 2013-09-25

Family

ID=45481263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201110303358 Active CN102329276B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 一种缬沙坦母液的回收方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102329276B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610185B (zh) * 2014-03-10 2017-06-27 杭州领业医药科技有限公司 缬沙坦母液的回收方法
CN104496921B (zh) * 2014-12-27 2020-02-18 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦粗品母液回收方法
CN104744389B (zh) * 2015-03-12 2017-08-01 上药康丽（常州）药业有限公司 从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法
CN105777660A (zh) * 2016-03-29 2016-07-20 潍坊盛瑜药业有限公司 缬沙坦晶型e的诱导结晶工艺及应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1317485A (zh) * 2000-04-07 2001-10-17 常州四药制药有限公司 一种合成缬沙坦的改进方法
WO2007088558A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Alembic Limited A process for purification of valsartan
CN101367772A (zh) * 2008-10-06 2009-02-18 北京赛科药业有限责任公司 缬沙坦杂质的控制方法
CN101768128A (zh) * 2009-01-05 2010-07-07 浙江华海药业股份有限公司 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
CN101817795A (zh) * 2010-05-13 2010-09-01 浙江美诺华药物化学有限公司 一种合成缬沙坦的改进方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1317485A (zh) * 2000-04-07 2001-10-17 常州四药制药有限公司 一种合成缬沙坦的改进方法
WO2007088558A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Alembic Limited A process for purification of valsartan
CN101367772A (zh) * 2008-10-06 2009-02-18 北京赛科药业有限责任公司 缬沙坦杂质的控制方法
CN101768128A (zh) * 2009-01-05 2010-07-07 浙江华海药业股份有限公司 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
CN101817795A (zh) * 2010-05-13 2010-09-01 浙江美诺华药物化学有限公司 一种合成缬沙坦的改进方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102329276A (zh) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102329276B (zh) 一种缬沙坦母液的回收方法
CN103613558B (zh) 一种缬沙坦的制备方法
CN102391200B (zh) 一种高纯度缬沙坦的制备方法
CN102617497A (zh) 一种缬沙坦的精制方法
FR2780403A1 (fr) Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
CN103086993A (zh) 一种缬沙坦的结晶方法
CN104402838B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN101314609A (zh) D-氨基葡萄糖盐酸盐的生产方法
CN103396406B (zh) 一种坎地沙坦酯的制备方法
CN110590587A (zh) 一种3-氯-l-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法
CN103724288B (zh) 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法
CN103554049B (zh) 一种制备缬沙坦的方法
CN102807594B (zh) 一种三氯蔗糖-6-乙酯的精制方法
CN103242222B (zh) 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法
WO2011031409A1 (en) Processes for preparing febuxostat
CN102453023A (zh) 一种阿折地平生产工艺
CN107686488A (zh) 一种生物素中间体的合成方法
CN1090268A (zh) 盐酸土霉素生产新工艺
CN102746178B (zh) 氟他胺的制备方法
CN104710437B (zh) 一种双苄生物素脱苄制d‑生物素的改进方法
CN104418810A (zh) 一种左西孟旦的合成新路线
CN1740138A (zh) 从苯酐硝化制备3－硝基邻苯二甲酸的反应母液中制备4－硝基邻苯二甲酸的方法
JPH10279577A (ja) 食品添加物用ラクチド及びラクチドの精製方法
CN107163032A (zh) 一种高收率的吡贝地尔制备方法
CN106854202B (zh) 一种制备高纯度哮喘药普仑司特的新方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant