CN105777660A - 缬沙坦晶型e的诱导结晶工艺及应用 - Google Patents

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朱理伟
梅雪锋
黄颖
王建荣
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Abstract

本发明属于化合物合成技术领域，尤其涉及一种缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺及应用，所述工艺包括以下步骤：将缬沙坦混悬于溶剂中，升温溶解，过滤，在澄清状态下加入缬沙坦晶型E晶核，保持温度或降温，析出晶体，过滤，滤饼干燥得到缬沙坦晶型E。本发明提供的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，其诱导结晶过程可以高收率并快速地得到缬沙坦晶型E，制备的缬沙坦结晶度好，粒径分布均一，并不易团聚。上述结晶过程可控，具有可重复性，适合工业上大批量生产。

Description

缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺及应用
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，尤其涉及一种缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺及应用。
背景技术
缬沙坦(Valsartan)的化学名为：(S)-N-(1-戊酰基)-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，其化学结构式如下:
缬沙坦是一种作用于AT1受体亚型，同时具有特异性血管紧张素II拮抗剂活性的小分子药物，目前临床上广泛用于治疗高血压。缬沙坦具有多晶型现象，据报道，至今有无定形和二十种晶型。在专利WO03089417中报道了晶型I和晶型II缬沙坦及其制备方法；在专利WO2004083192中报道了结晶度不高的晶型I-晶型XIII缬沙坦及其制备方法，其中的晶型I和晶型II与专利WO03089417中报道晶型I和晶型II重复命名，但晶型不一样；在专利WO2007017897中报道了晶型A、晶型B、晶型C和晶型D缬沙坦及其制备方法；在专利CN1763017中报道了晶型H缬沙坦及其制备方法；在专利CN103739564中报道了晶型E和晶型F缬沙坦及其制备方法。
在杂志《CrystalGrowth&Design》中的一篇名为“HighlyCrystallineFormsofValsartanwithSuperiorPhysicochemicalStability”中的研究表明，高结晶度的缬沙坦晶型E相对于晶型F缬沙坦和无定型缬沙坦来说，吸湿性最低，溶解度高，并且化学稳定性最好。因此，缬沙坦晶型E在溶解性和稳定性方面都优于市售产品中所用的无定型缬沙坦，提高了成药性能。
缬沙坦晶型E的制备方法在专利CN103739564和US20130137737中均被报道。专利CN103739564中通过混悬方法转晶得到缬沙坦晶型E。该方法耗时较长(2-5天)，同时转晶过程中，起始晶型不同导致了工艺的不可控。专利US20130137737中缬沙坦晶型E的制备方法同样是在酯类溶剂中混悬的方法。虽然制备时间上相对于专利CN103739564中有所缩短(1天)，但是制备出的缬沙坦晶型E有严重的团聚现象。原料药及食品在生产过程中出现团聚现象，会导致粒径分布不均，从而影响化学及晶型纯度、洗涤时间、过滤时间、干燥时间以及流动性。粒径分布均一的大颗粒晶体的产品可以大大简化洗涤、过滤及干燥过程。
本领域迫切需要提供一种快速制备缬沙坦晶型E的方法。上述方法制备的缬沙坦晶型E粒径分布均一，过程可控，具有可重复性，适合工业上大批量生产。
发明内容
本发明的目的之一在于：提供一种粒径分布均一，过程可控，具有可重复性，适合工业上大批量生产的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，所述工艺包括以下步骤：将缬沙坦混悬于溶剂中，升温溶解，过滤，在澄清状态下加入缬沙坦晶型E晶核，保持温度或降温，析出晶体，过滤，滤饼干燥得到缬沙坦晶型E。
作为一种改进，所述缬沙坦与所述溶剂的重量比为1:1-10。
作为一种改进，所述缬沙坦是缬沙坦粗品、非缬沙坦晶型E晶体或缬沙坦混晶。
作为一种改进，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或两种以上。
作为一种改进，所述干燥为自然干燥、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥或高频率干燥中的一种或两种以上干燥方式。
作为一种改进，所述降温的速度为0.01-10℃/min。
本发明的目的之二在于：提供所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺在药品制备工艺过程中的应用。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，其诱导结晶过程可以高收率并快速地得到缬沙坦晶型E，制备的缬沙坦结晶度好，粒径分布均一，并不易团聚。
附图说明
图1是本发明提供的缬沙坦晶型E的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是本发明实施例1与专利US20130137737实施例1中制备的缬沙坦晶型E的粒径分布比较图；
图3是本发明实施例1中制备的缬沙坦晶型E的SEM(扫描电子显微镜)图；
图4是按专利US20130137737实施例1制备的缬沙坦晶型E的SEM(扫描电子显微镜)图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
XRPD分析：本发明所有XRPD谱图由布鲁克D8AdvanceX射线衍射仪于室温检测，2θ角扫描从3度到40度，Cu-Kα，扫描速度：0.2°/s。
需要说明的是，在样品粉末X-射线粉末衍射图谱中，由特定晶型得到的衍射谱图往往是特征性的。因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异，衍射谱图可能会产生择优取向效果，从而导致谱图中某些谱带(尤其是在低角度)的相对强度发生变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
粒径分布图：本专利所有粒径分布图由梅特勒-托利多实时在线颗粒分析技术G400在结晶工艺过程中原位监测，所测试的粒径分布图为原始数据，未经加权处理。
SEM：本发明所有SEM谱图由安捷伦科技有限公司的Agilent8500FE-SEM于室温条件下拍摄，灯电流：2250mA，灯电压：700V或800V，发射电流：173.1μA。
实施例1
将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约85.4％。缬沙坦晶型E的X-射线粉末衍射(XRPD)图见图1。
实施例2
将100g的缬沙坦混悬于400g甲酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约81.3％。
实施例3
将100g的缬沙坦混悬于300g甲醇中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约55.7％。
实施例4
将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯-甲醇混合溶剂(v：v，1：1)中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约73.5％。
实施例5
将100g的缬沙坦混悬于200g乙酸乙酯中，升温至50℃，过滤，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约63.5％。
实施例6
将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯-甲醇混合溶剂(v：v，1：1)中，升温直至40℃，过滤，在澄清溶液中加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约71.5％。
实施例7
将100g的缬沙坦粗品混悬于500g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约86.5％。
实施例8
将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，冷却至25℃，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约84.3％。
实施例9
将100g的缬沙坦混悬于200g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，冷却至25℃，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约80.6％。
实施例10
将100g的缬沙坦混悬于200g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，保持温度，析出晶体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，滤饼在10-50℃下鼓风干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约81.1％。
实施例11
将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，冷却至25℃，降温速度为10℃/min，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约72.6％。
实施例12
将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，冷却至25℃，降温速度为0.1℃/min，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约74.1％。
实施例13
将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，冷却至25℃，降温速度为0.01℃/min，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约75.6％。
实施例14
将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，冷却至30℃，降温速度为0.01℃/min，析出晶体，离心，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约74.9％。
实施例15
将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入10g缬沙坦晶型E晶种，冷却至30℃，降温速度为0.01℃/min，析出晶体，过滤，在10-50℃下鼓风干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约78.3％。
实施例16
将100g的缬沙坦混悬于100g丙酮中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，冷却至25℃，降温速度为0.01℃/min，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约70.8％。
实施例17
将100g的缬沙坦混悬于1000g乙酸异丙酯中，升温，直至缬沙坦全溶，在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种，冷却至25℃，降温速度为10℃/min，析出晶体，过滤，滤饼在10-50℃下真空干燥，得到缬沙坦晶型E，收率约56.2％。
上述实施例所述的诱导结晶过程可以快速地得到缬沙坦晶型E，且滤液可重复使用，可以大大缩短制备工艺周期，节约成本。
上述实施例所述的诱导结晶过程重现性好，由于加入特定质量的缬沙坦晶型E晶种，使得工艺过程可控。
上述实施例中所制备的缬沙坦晶型E，相对于专利US20130137737实施例中制备的产品，粒径分布较均一，同时没有明显团聚现象，可以明显缩短抽滤及干燥时间，提高产品的化学及晶型纯度。
上述实施例中所用的缬沙坦原料由山东诸城浩天药业有限公司提供。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，其特征在于，所述工艺包括以下步骤：将缬沙坦混悬于溶剂中，升温溶解，过滤，在澄清状态下加入缬沙坦晶型E晶核，保持温度或降温，析出晶体，过滤，滤饼干燥得到缬沙坦晶型E。
2.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，其特征在于，所述缬沙坦与所述溶剂的重量比为1:1-10。
3.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，其特征在于，所述缬沙坦是缬沙坦粗品、非缬沙坦晶型E晶体或缬沙坦混晶。
4.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或两种以上。
5.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，其特征在于，所述干燥为自然干燥、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥或高频率干燥中的一种或两种以上干燥方式。
6.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺，其特征在于，所述降温的速度为0.01-10℃/min。
7.如权利要求1-6任一项所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺在药品制备工艺过程中的应用。
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