CN108191836A - 一种低静电厄贝沙坦原料药的制备方法 - Google Patents
一种低静电厄贝沙坦原料药的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108191836A CN108191836A CN201810039797.4A CN201810039797A CN108191836A CN 108191836 A CN108191836 A CN 108191836A CN 201810039797 A CN201810039797 A CN 201810039797A CN 108191836 A CN108191836 A CN 108191836A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- irbesartan
- pharmaceutical chemicals
- crystal
- bulk pharmaceutical
- suspension
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种低静电厄贝沙坦原料药的制备工艺，所制备的原料药特征在于其粒度分布D50在3~6微米，D90在10~20微米，松密度0.2~0.3克/毫升，紧密度在0.4~0.5克/毫升，晶型为A晶型，荷电率‑5~0nC/g。该工艺包括以下工序：将厄贝沙坦粗品加入到适宜的单一或混合溶剂中，升温溶解，降温使其为过饱和溶液，加入晶种悬浮液，经降温、剪切、过滤、打粉、干燥及筛分得到。所制备的产品静电效应小，粒度分布窄，易于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及厄贝沙坦晶型及低静电效应厄贝沙坦的制备方法。
背景技术
厄贝沙坦由赛诺菲研发，该化合物是血管紧张素Ⅱ的拮抗剂，用于治疗心血管疾病，如高血压、心功能不全、心律不齐，用于治疗中枢神经系统疾病，用于治疗青光眼、糖尿病性视网膜病和用于治疗肾功能不全和糖尿病性肾病。
欧洲专利申请EP708103叙述存在着两种晶型的厄贝沙坦：一种称作A型的是通过在含有少于大约10％(体积)水的溶剂中结晶得到的晶型，另一种称作B型的是在含有多于大约10％水的与水可混溶的溶剂中结晶得到的晶型。
根据文献Cryst. Growth Des. 2012, 12, 5017−5024及对原研制剂安博维晶型剖析，药用晶型为A晶型。专利EP708103中指出，A晶型的厄贝沙坦表现为不吸湿的稳定针状，且具有高的静电性能，称之为“针状晶体”，这种针型结晶难于过滤和干燥，流动性差，同时不利于制剂生产。
专利CN1306529制备得到了长度与宽度之比为1∶1～10∶1，优选1∶1～5∶1晶体，为A晶型，称之为“砖状晶体”。用摩擦生电法来测量该粉末的荷电率，荷电率为0～-10nC/g。作为比较，用同样方法测定的针状A型厄贝沙坦晶体的荷电率为-30～-40nC/g。其制备方法，在适当的温度和浓度下溶解厄贝沙坦得到溶液，将溶液冷却使该溶液处于亚稳定区域的溶液浓度，接种砖型厄贝沙坦晶体，冷却到20～5℃的温度，用剪切机将如此形成的晶体悬浮液进行机械剪切，将此晶体悬浮液重新加热到大约40～60℃的温度，将此悬浮液冷却到大约20～5℃的温度，过滤如此形成的砖型晶体。其制备方法较繁琐，需要制备“砖状晶体”，并且采用循环升降温，耗能较大，不利于产业化生产。
发明内容
我们找到了制备低静电效应厄贝沙坦更简便的方法，我们通过研究发现，静电效应除了与专利CN1306529中提到的晶体长宽比有关外，还与晶体表面粗糙状态有关，晶体表面粗糙荷电率较大，而这与降温速率有关。按照本发明所制备的厄贝沙坦晶体为A晶型，粉末荷电率为-5~0nC/g，粒度分布D50 3~6μm，D90 10~20μm，松密度0.2~0.3g/ml，紧密度在0.4~0.5g/ml。
本发明的另一个目的是制备该特征A型厄贝沙坦晶体的方法，按照此晶体，该晶体粉末荷电率为-5~0nC/g，粒度分布D50 3~6μm，D90 10~20μm。
本方法制备得到的厄贝沙坦具有如下的物理化学特征。
本方法制备得到的厄贝沙坦晶型为A晶型。
粉末X射线衍射：
仪器：PANalyticalX' Pert3粉末X射线衍射仪；靶：Cu，Kα；波长：Kα1：1.54060Å; Kα2：1.54443Å；管压：45kV；管流：40mA；步长：0.0260°；每步扫描时间：42.8400s；
结果表明：本方法制备得到的厄贝沙坦晶型为EP708103报道的A晶型。
该晶体的X射线衍射图数据如表1：
| 位置（°2θ） | 间距d（Å） | 峰高相对强度I（%） |
| 9.3303 | 9.47881 | 8.51 |
| 10.4286 | 8.48291 | 7.60 |
| 12.4438 | 7.11334 | 100.00 |
| 13.2757 | 6.66939 | 14.24 |
| 16.9920 | 5.21818 | 18.35 |
| 17.6219 | 5.03307 | 8.39 |
| 19.3901 | 4.57790 | 47.45 |
| 20.0085 | 4.43779 | 21.86 |
| 20.5241 | 4.32745 | 17.94 |
| 21.0765 | 4.21527 | 19.35 |
| 21.6322 | 4.10821 | 14.75 |
| 22.6117 | 3.93242 | 17.40 |
| 23.1307 | 3.84535 | 29.96 |
| 23.6136 | 3.76780 | 20.56 |
| 27.6424 | 3.22712 | 8.10 |
| 28.4026 | 3.14245 | 4.96 |
用摩擦生电法来测量本发明制备的厄贝沙坦晶体的荷电率：让该粉末经受强振动，在此过程中让其自身带电，然后将其倒入一个与很灵敏的静电计相连的法拉第笼，测量的荷电率为-5～0nC/g。
用Scirocco 2000（马尔文公司）测得本发明制备的厄贝沙坦晶体的粒度分布D50在3~6μm，D90在10~20μm。
用Hosolawa仪器测量的本发明制备的厄贝沙坦晶体(敲击180次)的紧密度为大约0.4~0.5g/mL。
按照此发明，可使用一种方法制备得到具有该特征的厄贝沙坦晶体。此方法的特征在于在厄贝沙坦过饱和溶液中加入经剪切的”针状晶体”悬浮液作为晶种，缓慢降温，冷却析晶，对悬浮液进行剪切处理，过滤打粉，干燥筛分所得。
在本说明书中使用的术语“晶体悬浮液”指的是按照本领域专业人员已知的方法制备的厄贝沙坦悬浮液。比如，可以通过在有机溶剂如异丙醇的醇类中让厄贝沙坦晶体生长，以制备厄贝沙坦的饱和溶液，以及将其冷却到0～50％过饱和的温度来制备此晶体悬浮液。这时在过饱和溶液中加入1‰～10％的厄贝沙坦晶种悬浮液，若作为晶种的厄贝沙坦为低静电，晶种悬浮液可不剪切，若是“针状晶体”，需对晶体悬浮液进行剪切处理，此晶种可来自前一批次。
因此，按照本发明的另一个方面，它涉及制备低静电效应厄贝沙坦的方法，其特征在于，它包括如下一些步骤：
a） 在浓度和温度可使所有厄贝沙坦都溶解的条件下，在醇中制备厄贝沙坦溶液；
b） 将所述的溶液冷却使其处于亚稳定区域，即形成过饱和溶液；
c） 向上述溶液中加入晶种悬浮液。若晶种为低静电厄贝沙坦，悬浮液可不做剪切处理，若为“针形晶体”，需对晶种悬浮液进行剪切；
d） 将溶液冷却至20～5℃的温度；
e） 用剪切机将如此形成的晶体悬浮液进行机械剪切；
f） 过滤，打粉，干燥，筛分。
按照本发明，使用了厄贝沙坦在醇类的溶液，如乙醇、异丙醇，优选乙醇。可以在处于其亚稳区的溶液冷却的任何时候用厄贝沙坦晶种悬浮液接种厄贝沙坦溶液。根据溶液浓度不同，接种温度为25～80℃。加入晶种的比例为1‰~25％，优选为3‰～1％。在接晶种以后，可以在几分钟至2小时的时间内，优选在半小时至1小时的时间内保持恒温。
按照专利CN1061656实施例1制备的厄贝沙坦和按照本发明制备的厄贝沙坦，分别按照专利CN10578913厄贝沙坦片的制备工艺制备，在制备过程中可发现，按照专利CN1061656实施例1制备的厄贝沙坦在过80目筛网及在与辅料混合的工序中有较强的吸附效应，所制备的湿颗粒测试含量，含量不均一，相差较大，表明了高静电产品存在混合不均一，对产品的含量有影响。而采用本发明制备的厄贝沙坦按照专利CN10578913厄贝沙坦片的制备工艺制备，测试湿颗粒的含量，均一性好。
附图说明
图1是实施例1厄贝沙坦的X射线粉末衍射图。
图2是实施例1厄贝沙坦粉末粒度分布图。
图3是实施例1厄贝沙坦粉末的SEM谱图。
图4是对比实施例1厄贝沙坦粉末的SEM图。
图5是对比实施例2厄贝沙坦粉末的SEM图。
具体实施方式
实施例1
a） 晶种悬浮液制备
在1L的敞口容器中加入54g高静电效应的厄贝沙坦和320g的乙醇，采用高剪切乳化机（转速8000rpm）对上述悬浮液室温下剪切30min，将剪切液转移至1L三口瓶中60℃下搅拌1h以上，待用。
b） 结晶操作
在200L反应釜中加入18kg厄贝沙坦粗品和126kg的乙醇，搅拌升温回流使其完全溶解，降温至60℃，加入a)的晶种悬浮液保温1h，降温至50℃保温1h，降温至20℃，经管线式高剪切乳化机（流量：1.5T/h，转速：1250rpm）对悬浮液进行剪切2h。
c） 后处理
将结晶悬浮液离心过滤得湿品，湿品通过摇摆式颗粒机选用20目筛网进行打粉，将打粉后的湿品进行热风45℃干燥，降温收料，对干品采用振荡筛选用20目筛网进行筛分得成品14.9kg（荷电率为-1.17nC/g）。
实施例2
a） 晶种悬浮液制备
1L三口瓶中加入20g低静电效应的厄贝沙坦和400g的异丙醇，在60℃下搅拌1h以上，待用。
b） 结晶操作
在200L反应釜中加入7.5kg厄贝沙坦粗品和120kg的异丙醇，搅拌升温回流使其完全溶解，降温至60℃，加入a)的晶种悬浮液保温1h，降温至50℃保温1h，降温至20℃，经管线式高剪切乳化机（流量：1.5T/h，转速：1250rpm）对悬浮液进行剪切2h。
c） 后处理
将结晶悬浮液离心过滤得湿品，湿品通过摇摆式颗粒机选用20目筛网进行打粉，将打粉后的湿品进行热风45℃干燥，降温收料，对干品采用振荡筛选用20目筛网进行筛分得成品6.1kg（荷电率为-0.98nC/g）。
对比实施例1
a） 晶种悬浮液制备
10mL单口瓶中加入0.2g低静电效应的厄贝沙坦和4g的异丙醇，在60℃下搅拌1h以上，待用。
b） 结晶操作
在2L反应釜中加入75g厄贝沙坦粗品和1.2kg的异丙醇，搅拌升温回流使其完全溶解，降温至60℃，加入a)的晶种悬浮液保温1h，降温至50℃保温1h，降温至20℃，保温2h，减压过滤得湿品，热风干燥得干品（荷电率-2.5nC/g）。
对比实施例2
a） 晶种悬浮液制备
10mL单口瓶中加入0.2g低静电效应的厄贝沙坦和4g的异丙醇，在60℃下搅拌1h以上，待用。
b） 结晶操作
在2L反应釜中加入75g厄贝沙坦粗品和1.2kg的异丙醇，搅拌升温回流使其完全溶解，降温至60℃，加入a)的晶种悬浮液，快速降温至20℃，保温2h，减压过滤的湿品，热风干燥得干品（荷电率-24.8nC/g）。
Claims (10)
1.一种低静电厄贝沙坦原料药，其特征在于荷电率为-5~0nC/g。
2.根据如权利要求1所述的原料药，其特征在于粒度分布D50在3~6μm，D90在10~20μm，松密度0.2~0.3g/ml，紧密度在0.3~0.5g/ml。
3.根据如权利要求1所述的原料药，其特征在于具有选自以下所述的数据：在2θ角为12.4，13.2，16.9，19.3，20.0，21.0，21.6，22.6，23.1和23.6±0.2度处具有X射线衍射峰。
4.根据如权利要求2所述的原料药，进一步的特征在于X射线衍射图基本上如图1所描述。
5.一种制备如权利要求1所述的低静电厄贝沙坦原料药的方法，其特征在于制备方法包括如下步骤：
（a）晶种悬浮液制备
取适量厄贝沙坦加入到溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行机械剪切，得到晶种悬浮液；
（b）结晶操作
将适量的厄贝沙坦加入到溶剂中，升温溶解，降温到适宜温度，加入上述制备的晶种悬浮液，降温，剪切，过滤，打粉、干燥、筛分得低静电厄贝沙坦原料药。
6.根据如权利要求5所述的方法，其中在步骤a）中厄贝沙坦的量为步骤b）中厄贝沙坦的量的1‰~20%。
7.根据如权利要求5所述的方法，其中所述溶剂为酮类、醇类、酯类和水，为单一溶剂或几种溶剂混合物。
8.根据如权利要求5所述的方法，其中在步骤b）中降温到适宜温度，其特征在于形成过饱和溶液，温度在20~80℃。
9.根据如权利要求5所述的方法，其中在步骤b）中所述的打粉，是指对过滤后产品进行过筛，所选筛网目数为0.5mm~5目。
10.根据如权利要求5所述的方法，其中在步骤b）中所述的筛分，是指对干燥后的产品进行过筛，所选筛网目数为0.5mm~1.5mm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810039797.4A CN108191836A (zh) | 2018-01-17 | 2018-01-17 | 一种低静电厄贝沙坦原料药的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810039797.4A CN108191836A (zh) | 2018-01-17 | 2018-01-17 | 一种低静电厄贝沙坦原料药的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108191836A true CN108191836A (zh) | 2018-06-22 |
Family
ID=62589340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810039797.4A Pending CN108191836A (zh) | 2018-01-17 | 2018-01-17 | 一种低静电厄贝沙坦原料药的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108191836A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111175385A (zh) * | 2018-11-12 | 2020-05-19 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种厄贝沙坦中厄贝沙坦同分异构体检验方法 |
-
2018
- 2018-01-17 CN CN201810039797.4A patent/CN108191836A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111175385A (zh) * | 2018-11-12 | 2020-05-19 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种厄贝沙坦中厄贝沙坦同分异构体检验方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109400602B (zh) | 一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法 | |
| JPS59167536A (ja) | イブプロフエンの結晶化法 | |
| CN104761484B (zh) | 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法 | |
| JP2011225591A (ja) | 改良されたスクラロースの結晶形態およびその製造方法 | |
| CN102753543A (zh) | 药用用途的1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇衍生物，以及使用具有基本上未定义晶形的1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇衍生物制备所述1-(1h-1,2,4-三唑-1-基) -2-丁醇衍生物 | |
| JP2012532845A (ja) | １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法 | |
| CN106854187A (zh) | 一种ahu-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型ii的制备方法 | |
| CN108191836A (zh) | 一种低静电厄贝沙坦原料药的制备方法 | |
| Xing et al. | Spherical particles design of vanillin via crystallization method: Preparation, characterization and mechanism | |
| EP2558440B1 (en) | Process for the production of polymorph form i of agomelatine | |
| Wang et al. | Polymer-mediated and ultrasound-assisted crystallization of ropivacaine: Crystal growth and morphology modulation | |
| CA2806657A1 (en) | Highly crystalline valsartan | |
| Prasad et al. | Basics of crystallization process applied in drug exploration | |
| CN109438467B (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 | |
| Liu et al. | Spherulitic growth strategy: Improving the stability of metastable form and particle performances of m-aminobenzoic acid | |
| WO2019164997A1 (en) | 2,2,2-trifluoroacetic acid 1-(2,4-dimethylphenyl)-2-[(3-methoxyphenyl) methylene] hydrazide polymorphs and method of making the same | |
| CN207445656U (zh) | 一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置 | |
| CN110950767A (zh) | 一种氯化乙酰甲胆碱新晶型及其制备方法 | |
| CN106892952A (zh) | 一种依碳氯替泼诺新晶型及其制备方法 | |
| CN108997430A (zh) | 一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体 | |
| CN108031142A (zh) | 一种简化的利用湿磨来制备大量微晶种的装置及方法 | |
| PL169722B1 (pl) | Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PL | |
| Zhao et al. | Crystallization of citicoline sodium by anti-solvent assisted with ultrasound | |
| CN110158156A (zh) | 一种用于结晶过程的晶种制备方法 | |
| MX2010010429A (es) | Metodo para cristalizacion de clorhidrato de 2-amino-2-[2-[4-(3-be nciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180622 |