CN110158156A - 一种用于结晶过程的晶种制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于结晶过程的晶种制备方法，尤其涉及一种通过多种工序联合制备晶种的方法。该方法由重结晶、固液分离、干燥、研磨、筛分、洗涤等装置组成。该发明通过联合重结晶、固液分离等工序可以实现在原料晶体不满足纯度和晶型条件下获得高质量的晶种，并通过洗涤法去除研磨筛分后晶种中的细晶，缩小晶种粒度分布，提高晶种质量，最后通过过滤、干燥获得了高质量的干晶种。本发明是一种系统完整的晶种制备方法，不仅能够去除晶种中的细晶，获得窄粒度分布的晶种，还可以降低晶种中杂质含量，提高晶种纯度和质量，有利于提高结晶产品质量，降低下游工序处理难度。
Description
【技术领域】
本发明属于制药、化工技术领域，具体涉及一种用于基于晶种进行结晶过程的晶种制备方法，特别涉及采用多种工序联合进行晶种制备的方法。
【背景技术】
晶种是优化结晶过程操作、效率和产品质量的关键工序之一。晶种的质量直接影响产品的质量、体积密度、流动性、粒度分布、产量，以及后续过滤、干燥、包装等工序。
晶种作为结晶过程中最重要的操控手段之一，近年来与其相关的研究备受关注(Gross,et.al.Crystal Growth&Design,2017.17(6):3491-3501；Qian,et.al.,PowderTechnology,2018.335:11-17；Qamar,et al.,Chemical engineering science,2012.71:5-17.)。关于晶种制备方法的研究也日益增多，如美国发明专利US 9901844通过多种珠子和蛋白质晶种混合的策略，提出了一种用于制备纳米尺寸蛋白质晶种的装置和方法；中国发明专利CN 104402124 A提出一种硫酸钙晶种结晶装置和结晶方法，该结晶装置和结晶方法通过结晶器、晶体生长管、晶体收集塔及清液排出管相连构成。中国发明专利CN101092245 A提出一种高活性金红石晶种的制备使用方法，该方法通过碱溶、冷却、水洗、调酸、水解、稀释冷却等工序完成。中国发明专利CN109133187A提出一种通过化学反应来制备氧化铁红晶种的方法。然而，这些制备方法多存在晶种质量不高、针对性强或应用局限等问题。
此外，目前工业上普遍使用的晶种多是以工业粗品产品晶体，通过研磨、筛分制得，这种晶种虽然易得，但有以下不可避免的缺点。首先，工业粗品晶体通常含有一定的杂质，由此得到的晶种亦含有一定的杂质，进一步造成产品杂质含量高，杂质还可能诱导二次成核、其它晶型如针状、片状晶型等不希望现象的发生；其次，常用晶种制备方法，主要是通过研磨和筛分工序，没有洗涤溶解等过程的处理。因此晶种粒度分布范围大，晶种中含有大量细晶，且晶形不平整，导致结晶产品粒度不均匀，产品容易聚结生长，而且使用这种晶种二次成核现象较严重，导致实际晶种数量难以控制，产品细晶较多，使得在分离时产品难以回收造成一定损失。
本发明针对基于晶种的工业结晶过程，提出一种基于多种工序联合制备晶种的方法，该方法不仅可以解决以往制备的晶种存在粒度分布范围宽、细晶多、晶种质量差，用于结晶过程产品二次成核严重，产品质量难以控制等问题，还有利于提高产品质量，大大地降低下游工序处理难度。
在以往的结晶过程关于使用晶种作为操作手段进行晶种制备或准备方法的研究中，缺乏关于将重结晶、过滤、洗涤、干燥等多工序联合来系统制备晶种的方法专利和文献报道。
【发明内容】
[要解决的技术问题]
为了克服现有晶种制备技术的缺点和不足，本发明的目的在于联合多种工序提供一种用于工业结晶过程的晶种制备方法。
[技术方案]
该方法以晶种质量和粒度分布为目标为基于晶种的结晶过程提供一种系统的制备晶种的方法，从而大大地降低晶种中细晶含量，缩小晶种粒度分布，提高晶种质量。
本发明通过以下技术方案实现：一种用于结晶过程的晶种制备方法，包括重结晶提纯、固液分离、干燥、研磨、筛分、洗涤、过滤及再干燥工序。主要操作步骤如下：
(1)准备用于制备晶种的晶体原料，并通过XRD、HPLC等方法对晶体晶型、纯度进行检测分析，判断原料晶体是否满足晶型、纯度要求，若不满足要求进行步骤(2)；若原料晶体满足晶型、纯度要求，进行步骤(5)；
(2)重结晶：利用重结晶提纯装置(Rc)对原料晶体进行提纯，将原料晶体经过重结晶提纯装置(Rc)进行重结晶提纯，使得晶体纯度≥99％，晶型单一，其中，重结晶提纯装置为传统冷却结晶器、蒸发结晶器、或抗溶剂结晶器；
(3)固液分离：将重结晶提纯后的晶体经固液分离装置(Se)进行固液分离，去除带杂质的溶剂，获得提纯的湿晶体，其中，固液分离装置(Se)为传统固液分离器；
(4)干燥：将步骤(3)获得的湿晶体通过干燥器(D)进行干燥；并分两步进行：第一步，先在低温下干燥1-12h，干燥温度介于5-30℃；第二步，在高温下干燥3-24h，干燥温度在30-150℃之间；其中，干燥装置(D)为传统的厢式干燥器、气流干燥器、滚筒干燥器、或流化床干燥器；
(5)研磨：将原料晶体经研磨装置(M)进行研磨获得微米尺寸的晶种，晶种尺寸在1-500μm之间；
(6)筛分：将研磨后的晶种通过筛分装置(SI)进行筛分，筛分得到的晶种选择介于两级筛子或几级筛子之间晶体的组合；
(7)洗涤：将步骤(6)筛分得到的晶种经洗涤装置(W)进行洗涤使细晶含量≤5％，洗涤装置(W)带有搅拌器，洗涤过程均匀搅拌，洗涤剂用量msol＝pms/c*(T)，其中，msol为溶剂用量，单位kg；比例系数p＝1/10～1/3；ms为待洗涤晶种的质量，单位kg；c*(T)为晶体在温度T下的溶解度，单位为kg/kg；
(8)过滤：将洗涤后的湿晶种经过滤装置(F)进行过滤，过滤装置(F)采用真空过滤器；
(9)将步骤(8)过滤后的湿晶种经过再干燥器(Rd)先进行低温干燥1-12h，干燥温度介于5-30℃，去除晶体表面的水分；然后，再进行高温干燥3-24h，干燥温度介于30-150℃；其中，干燥器(D)为厢式干燥器、气流干燥器、滚筒干燥器、或流化床干燥器；
(10)对制备的干晶种进行粒度及质量分析，若满足要求则晶种制备完成；若不能满足粒度、质量要求，则返回到步骤D，直到满足晶种质量和粒度分布要求，其中，晶种质量通过SEM、XRD、或电子显微镜对晶种进行分析，晶种粒度的分析方法为筛分法、沉降法、激光法、或图像法。
本发明去除晶种中的细晶效果显著，去除率可在90％以上。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明是一种系统完整的晶种制备生产方法，具有很强的灵活性和可操作性；
(2)本发明可以通过控制不同的工艺操作，获得不同尺寸分布的晶种，得到的晶种尺寸均匀、晶种表面光滑、粒度均匀；
(3)本发明是一套单独的制备工艺，不影响实际结晶生产过程，适用范围广，可以用于间歇结晶或连续结晶过程；
(5)本发明可以通过重结晶工序来提高原料晶体的质量，保证晶种的物理纯度，晶型纯度；
(6)本发明获得的晶种可以降低结晶过程的二次成核、以及晶体聚结，提高产品质量。
【附图说明】
图1为本发明的晶种制备方法流程示意图。
图1中，1、重结晶提纯装置(Rc) 2、固液分离装置(Se) 3、干燥装置(D) 4、研磨装置(M)5、筛分装置(SI) 6、洗涤装置(W) 7、过滤装置(F) 8、再干燥装置(Rd)。
图2为实施例1制备的β-LGA晶种的电子显微镜图片。
图3为实施例1制备的β-LGA晶种的体积粒度分布。
图4为实施例2制备的β-LGA晶种的电子显微镜图片。
图5为实施例2制备的β-LGA晶种的体积粒度分布。
图6为实施例3制备的KDP晶种的电子显微镜图片。
图7为实施例3制备的KDP晶种的体积粒度分布。
【具体实施方式】
以下以具体实例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
采用图1的晶种制备工艺流程方法，生产β型-L-谷氨酸(β-LGA)晶种的制备工艺如下：
(1)根据权利要求1所述的方法，首先判断原料是否满足晶型、纯度要求，经XRD及HPLC分析晶型满足要求，为单一β-LGA；而纯度为98.5％不满足要求，因此，将β-LGA晶体通过重结晶提纯装置(Rc)(2L夹套式冷却结晶釜)、固液分离装置(Se)、干燥装置(D)进行提纯，具体步骤如下：
(2)重结晶：首先，向2L结晶釜中加入蒸馏水1.2L，将其加热到70℃；然后，向结晶釜中加入36gβ-LGA粗品晶体，并维持溶液温度70℃在1h，保证L-谷氨酸能够充分溶解；设定降温曲线以0.1℃/min缓慢降温到25℃后，维持在25℃时间24h，使得晶体充分析出；
(3)固液分离：将结晶溶液母液经固液分离装置(Se)进行固液分离，维持低速搅拌，让晶体逐渐沉降，而上层液相逐渐从侧路管排出，减少晶体中夹带杂质；
(4)干燥：将分离后的晶体通过鼓风干燥器进行低温干燥，设定干燥器温度为25℃，干燥时间3h，；然后将干燥箱的温度升高到60℃，再干燥24h，使晶体得到充分干燥。
根据权利要求1所述的方法，提纯后的晶体晶型及纯度满足要求后，对提纯后的晶体通过研磨装置(M)和筛分装置(SI)进行研磨筛分处理，具体步骤如下：
(5)研磨：将提纯干燥后的晶体，放入到高速研磨机里进行研磨；
(6)筛分：将研磨后的晶体放到震动式筛分仪上，筛分仪的筛子目数，从上到下依次增加，依次为：90目、130目、150目、160目、190目、200目、240目；将研磨后的晶体进行筛分；
根据权利要求1所述的方法，将研磨筛分后某一目数范围内的晶种通过洗涤装置(W)、过滤装置(F)和再干燥装置(Rd)进行去细晶提质量工序处理，具体步骤如下：
(7)洗涤：取上述步骤(6)筛分后的190目到200目之间的晶种10g加入到含有300ml蒸馏水的500ml烧杯中，用磁力搅拌器进行搅拌，搅拌速度200r/min，洗涤时间20min；
(8)过滤：将洗涤后含晶体的混合液通过过滤装置(F)进行过滤，滤掉滤液，收集固体晶种；
(9)再干燥：将收集的湿晶种放在厢式鼓风干燥器中干燥，温度设定为25℃，干燥2h；然后，再将温度设定为60℃，干燥12h，即可得到干晶种；
图2显示了，该方法制备的β-LGA晶种的显微镜图片，可以发现晶种粒度分布均匀，晶体表面平滑，晶种质量较高。
图3显示了通过图像法测定的晶种粒度分布，可以发现晶种粒度分布集中，未出现双峰现象。
实施例2
首先，取实施例1步骤(6)获得的目数在130～150之间的晶种8g，加入到含有160ml蒸馏水的500ml烧杯中，用磁力搅拌器进行搅拌，搅拌速度150r/min，洗涤时间20min；然后，将洗涤后含晶体的混合液通过过滤装置进行过滤，滤掉滤液，将固体晶种收集；最后，将收集的湿晶种放在再干燥装置中低温干燥，温度设定为25℃，干燥3h；然后，再将温度设定为50℃，干燥20h，即可得到干晶种。
图4显示了，该方法制备的β-LGA晶种的显微镜图片，可以发现晶种粒度更大，但粒度分布均匀，晶体表面平滑，晶种质量也较高。
图5显示了相应的晶种粒度分布，可以发现晶种粒度分布相对集中，但是由于选择筛分范围较宽，晶种的粒度分布也较宽。
实施例3
采用图1的晶种制备工艺流程方法，生产磷酸二氢钾(KDP)晶种的制备方法如下：
根据权利要求1所述的方法，首先判断原料KDP晶体的晶型、纯度是否满足要求，经分析现有KDP晶体的纯度为99.5％，满足要求，晶型也满足要求，因此，按照制备工艺方法图1所示，直接对原料KDP晶体经研磨装置(M)进行研磨，具体操作步骤如下：
根据权利要求1所述的方法，将满足纯度要求的晶体通过研磨装置(M)和筛分装置(Se)进行研磨筛分工序处理，具体步骤如下：
将提纯干燥后的晶体，放入到高速研磨机里进行研磨；
将研磨后的晶体放到震动式筛分仪上，筛分仪的筛子目数，从上到下依次增加，依次为：130目、150目、160目、180目、190目、200目；将研磨后的晶体进行充分筛分；
根据权利要求1所述的方法，将研磨筛分后的晶种通过洗涤装置(6)、过滤装置(F)和再干燥装置(Rd)进行去细晶、提高晶体质量工序处理，具体步骤如下：
取上述步骤(6)筛分后的190目到200目之间的晶种10g到含有15ml蒸馏水的50ml烧杯中，用磁力搅拌器进行搅拌，搅拌速度150r/min，洗涤时间15min；
将洗涤后含晶体的混合液通过过滤装置进行过滤，滤掉滤液，收集固体晶种；
将收集的湿晶种放在再干燥装置中低温干燥，温度设定为25℃，干燥12h；然后，再将温度设定为60℃，干燥12h，即可得到干晶种。
图6显示了，该方法制备的KDP晶种的显微镜图片，可以发现晶种粒度分布均匀，晶体表面平滑，晶种质量较高。
图7显示了相应的晶种粒度分布，可以发现没有晶种粒度分布相对集中，未出现双峰现象。
Claims (10)
1.一种用于结晶过程的晶种制备方法，该方法主要包括如下装置：重结晶提纯装置(Rc)、固液分离装置(Se)、干燥装置(D)、研磨装置(M)、筛分装置(SI)、洗涤装置(W)、过滤装置(F)及再干燥装置(Rd)。该方法的特征包括如下步骤：
(1)首先判断原料晶体是否满足晶体纯度、晶型要求，若不满足要求，进行步骤(2)；若满足要求，直接进行步骤(3)；
(2)重结晶提纯：通过重结晶提纯装置(Rc)、固液分离装置(Se)及干燥装置(D)对原料晶体进行提纯、干燥；
(3)研磨：将满足纯度、晶型要求的晶体经研磨装置(M)进行研磨，获得微米尺寸的晶种，晶种尺寸在1-500μm之间；
(4)筛分：将步骤(3)研磨后的晶种经过筛分装置(SI)进行筛分；
(5)洗涤：将步骤(4)筛分后的晶种经洗涤装置(W)进行洗涤，洗涤溶剂为与晶体结晶为同一溶剂，且保证细晶含量≤5％；
(6)过滤：将步骤(5)洗涤后的晶种悬浮液经过滤装置(F)过滤后，得到湿晶种；
(7)干燥：将步骤(6)得到的湿晶种经再干燥装置(Rd)进行干燥后，得到干晶种；
(8)最后分析步骤(7)干燥后的晶种是否满足质量、粒度分布要求，如满足要求，即得到了期望的晶种；如不满足质量、粒度分布要求，则转到步骤(5)，重新进行晶体的研磨、筛分、洗涤、过滤、干燥工序，直到满足晶种质量、粒度分布要求。
2.根据权利要求1所述的结晶过程晶种制备方法，步骤(1)其特征在于：原料晶体为干晶体，晶体的晶型采用XRD方法进行分析，纯度采用HPLC或GC等方法分析。
3.根据权利要求1所述的结晶过程晶种制备方法，步骤(2)其特征在于：重结晶提纯装置为传统冷却结晶器、蒸发结晶器、或抗溶剂结晶器；固液分离装置(Se)为传统固液分离器；干燥装置(D)为传统的厢式干燥器、气流干燥器、滚筒干燥器、或流化床干燥器；原料晶体提纯到纯度≥99％，晶型单一。
4.根据权利要求1所述的结晶过程晶种制备方法，步骤(3)其特征在于：研磨装置产生的晶种尺寸在1-500μm之间。
5.根据权利要求1所述的结晶过程晶种制备方法，步骤(4)其特征在于：筛分得到的晶种选择介于两级筛子或几级筛子之间晶体的组合。
6.根据权利要求1所述的结晶过程晶种制备方法，步骤(5)其特征在于：洗涤装置带有搅拌器，洗涤过程均匀搅拌，洗涤剂用量msol＝pms/c*(T)，其中，msol为溶剂用量，单位kg；比例系数p＝1/10～1/3；ms为待洗涤晶种的质量，单位kg；c*(T)为晶体在温度T下的溶解度，单位为kg/kg。
7.根据权利要求1所述的结晶过程晶种制备方法，步骤(6)其特征在于：过滤装置(F)采用真空过滤器。
8.根据权利要求1所述的结晶过程晶种制备方法，步骤(7)其特征在于：将步骤7过滤后的湿晶种经过再干燥器(Rd)先进行低温干燥1-12h，干燥温度介于5-30℃，去除晶体表面的水分；然后，再进行高温干燥3-24h，干燥温度介于30-150℃；其中，干燥器(Rd)为厢式干燥器、气流干燥器、滚筒干燥器、或流化床干燥器。
9.根据权利要求1所述的结晶过程晶种制备方法，步骤(8)其特征在于：晶种的晶型和质量采用XRD、SEM、电子显微镜进行分析；晶种粒度的采用筛分法、沉降法、激光法、或图像法进行分析。
10.权利1所要求的方法在结晶过程中用于提高晶种制备工艺中的用途。
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