CN102753543A - 药用用途的1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇衍生物，以及使用具有基本上未定义晶形的1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇衍生物制备所述1-(1h-1,2,4-三唑-1-基) -2-丁醇衍生物 - Google Patents

药用用途的1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇衍生物，以及使用具有基本上未定义晶形的1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇衍生物制备所述1-(1h-1,2,4-三唑-1-基) -2-丁醇衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及伏立康唑、制备伏立康唑的方法以及其药物组合物和治疗用途。具体地讲，本发明涉及由具有基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑制备的伏立康唑产品，以及提供具有改进的比表面积和/或索特粒径和/或适当的球形度系数的根据本发明的伏立康唑。

Description

药用用途的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇衍生物,以及使用具有基本上未定义晶形的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇衍生物制备所述1-(1H-1,2,4-三唑-1-基) -2-丁醇衍生物
技术领域
本发明涉及伏立康唑、制备伏立康唑的方法以及其药物组合物和治疗用途。具体地讲，本发明涉及由基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑制备的伏立康唑产品，并因此涉及提供相比于现有技术已知的伏立康唑具有改进的比表面积和/或索特粒径和/或适当的球形度系数的根据本发明的伏立康唑。
背景技术
伏立康唑为活性医药物质，其经验式为C16H14F3N5O，分子量为349.31。伏立康唑是(2R,3S)-2-(2,4-二氟代苯基)-3-(5-氟代嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇的国际普遍接受的非专属性名称，由式(I)表示
Figure BDA00001814759800011
伏立康唑是已投放商业市场的药学上的活性物质，已知可用于治疗一些真菌感染。在美国，伏立康唑以商标VfendTM在市场上出售。该VfendTM产品可以作为一种I.V.溶液、口服悬浮液用粉剂（因而口服悬浮液）以及用于口服的薄膜包衣片获得。
伏立康唑于欧洲专利EP 0440372B1中披露。准确地说，在EP0440372B1的实例7中，最终产品伏立康唑以晶状固体形式获得，其显示具有127°C的熔点和-62°(c=1mg/mL)的比旋度。
与使用伏立康唑相关的一个问题是伏立康唑实际上不溶于水。确切地讲，Drug Metab.Dispos.[药物代谢与配置]2003,31,731中报告了伏立康唑的水溶解度为0.7mg/mL，根据美国药典，这对应于一种极微溶药物。
难溶性药物（即溶解度低于1mg/mL的药物）的药物吸收速率可具体地受粒度影响，因为对于这些药物而言，生物利用率在大多数情况下是受溶出度控制的(Pharm.Dev.Technol.[药物发展技术]2004,9,1-13)。在此基础上，机械碾磨是提高难溶性药物的溶解的通用技术(J.Control.Release,[控制释放杂志]2006,111,56)。然而，Org.Process Res.Dev.[有机过程研究发展]2004,8,674中提及到，伏立康唑为非常塑性的且难于碾磨，并且因此使用标准碾磨条件通常不能实现低于250μm的粒度细化。
许多文献中提及了用于获得具有小粒度分布的伏立康唑的方法。
美国专利US 6,558,435B2描述了通过使用液体射流制备医药产品（例如齐拉西酮和伏立康唑）并使其结晶的方法，该方法直接生成高表面积的产品晶体。准确地讲，US 6,558,435B2的实例4描述了通过以下技术制备粒度受控的伏立康唑并使之结晶的方法，该技术包括：将伏立康唑(1R)-(-)-10-樟脑磺酸酯在50:50体积比的乙醇/水的混合物中的溶液与另一碱溶液（即乙酸钠的水溶液）进行混合，其方式为将两溶液分开导向通过单独的喷射器，并作为射流在容器中接触。据描述，US 6,558,435B2的实例4中提供的伏立康唑颗粒在通过600μm的筛网筛分后，通过干法粒度分析(SympaTec)测定，显示体积平均直径D[4,3]为22μm、D[v，0.9]小于41μm并且D[v，0.5]小于18μm。另外提及的是通过喷射碾磨常规获得的产品的规格为：90%的小于130μm并且50%的小于50μm。
关于理解US 6,558,435B2实际公开的披露存在着许多问题，并且实际上该披露使得不可能有意义地评价US 6,558,435B2对本领域的现状作出的贡献。首先，US 6,558,435B2的上述粒度测量技术是专业技术，因而由此获得的测量值无法与更加标准的Malvern粒度测量技术相比较，该Malvern粒度测量技术在本发明下文中有更详细的说明。这在本发明的上下文中具体是指US 6,558,435B2的粒度测量值不能以任何有意义的方式与本发明下文提供的具体粒度测量值相关联。其次，US 6,558,435B2提供的披露程度是未授权（non-enabling）的，并且不能独立地进行重复从而使得不能对由此提供的披露内容进行任何后续的比较和评价。这是因为，例如其中公开的设备（参见图1和2）不是可商购的标准设备。此外，其中使用的测量粒度的技术未充分公开。也就是说，US 6,558,435B2的实例4仅披露了使用Sympatec粒度分析仪通过干法分析进行粒度分析但未披露所采用的具体Sympatec分析仪。就这一点而言，有许多Sympatec分析仪可用，并且具体仪器的选择将限定用于表征粒度的技术[即激光衍射（LD）、超声衰减（USE）、图象分析（IA）以及光子交叉相关光谱（PCCS）]，并且每种技术将提供不同的非可比粒度值。此外，对于干法分析，必须从得自Sympatec的干法分散单元中选择具体的干法分散单元。再次，基于US6,558,435B2中披露的专用设备以及与之相关的授权公开内容的缺乏，在US 6,558,435B2能够理解的程度上，可以看出US 6,558,435B2中描述的结晶方法是基于射流的并且要求使用特殊设备和装置。这种设备和相关的装置会使得US 6,558,435B2的方法不经济并且不适于工业生产。
国际专利申请WO 2007/132354描述了一种获得具有较小粒度分布的伏立康唑的方法，换句话讲其特征在于：所述伏立康唑具有这样的粒度分布，其中总体积的约5%-15%由直径约6μm或以下的粒子制成，总体积的约45%-55%由直径约20μm或以下的粒子制成，并且总体积的约85%-95%由直径约40μm或以下的粒子制成；结晶方法包括：优选在室温至55°C的范围内的温度下用合适的碱处理于水性溶剂中的伏立康唑(1R)-(-)-10-樟脑磺酸酯，将该悬浮液冷却至大约在20°C至25°C范围内的温度，过滤所获得的固体，用水洗涤，然后干燥所述固体。具体地讲，下文确认了WO2007/132354的实例18-23和25，并且相关的粒度参数示于表1中。
WO 2007/132354还描述了可以通过如下方法来分离伏立康唑：用非氯化有机溶剂和碱性水溶液处理伏立康唑(1R)-(-)-10-樟脑磺酸酯，分离有机相，任选地用水洗涤一次或多次，任选地用脱色剂处理有机溶剂，部分蒸馏包含伏立康唑的有机溶液，用醇溶剂（优选异丙醇）处理所获得的残余物，部分蒸馏以获得作为残余物的伏立康唑，并从醇溶剂（优选异丙醇）中结晶出所述残余物，过滤，干燥。确切地讲，WO 2007/132354的实例24描述了从异丙醇结晶，碾磨、筛分并且混合，从而再次获得如表1中所示的粒度分布。WO 2007/132354的实例2也报告了用异丙醇结晶后的伏立康唑，但没有针对实例24所披露的粒度细化技术，并且实例2的粒度参数也示于表1中。
Figure BDA00001814759800041
a未报告的值
表1
对于WO 2007/132354应该指出的是实例24是公开了从异丙醇结晶以及随后的粒度细化的唯一具体实例，概括地说，从异丙醇结晶以及随后的粒度细化是本发明为了获得根据本发明的具有所需流动特性的伏立康唑所采用的工艺条件，其在下文中有更详细的说明。然而，从WO 2007/132354的实例24和上表1中报告的相关D90中可以理解，WO 2007/132354的实例24所获得的粒度并不对应于基本上如下文所述的由本发明获得的粒度。这样，可以进一步理解到，WO 2007/132354中采用的具体碾磨条件并不对应于根据本发明为了获得基本上如下文中根据本发明的传授内容所述的具有所需流动特性的伏立康唑而采用的碾磨、或用更通用的术语来说是粒度细化条件和/或技术。
此外，还确认的是，US 6,558,435B2或WO 2007/132354中提供的用于制备具有较小粒度分布的伏立康唑的结晶方法并未披露在这种结晶处理之后获得的伏立康唑的比表面积。就这一点而言，在粒度测量领域中确定并容易理解的是，粒度和/或粒度分布不能与粒子的比表面积直接相关联，因为任何关于粒子形状以及比表面积的假设均不能解释粒子的具体表面纹理和/或具体表面轮廓和/或具体表面缺陷和/或局部表面特性，粒子的具体表面纹理、具体表面轮廓、具体表面缺陷和局部表面特性中的任一个和全部均可对比表面积和相关的特性有影响。
表面特性，并且特别是比表面积可受（例如）受到用于减小粒度的机械粉碎工艺相关的高能输入强烈影响。例如，高能输入可导致粒子表面上的晶格的破坏，并且相比于具有类似粒度分布但通过受控结晶方法获得的粒子，晶体缺陷的产生可导致比表面积增加。在这点上，结晶方法更有可能提供具有大致规则形状的晶体。更进一步，受控结晶化所获得的晶体的形状规则性将取决于若干结晶因素，例如溶剂的性质和其他助溶剂或反溶剂的存在、化学杂质的性质和浓度、饱和溶液的温度和浓度、在过饱和条件下成核晶体的老化时间、搅拌类型和反应器几何形状和尺寸、冷却速率等。鉴于上述内容，US 6,558,435B2或WO 2007/132354中提供的伏立康唑晶体的比表面积既不能预测，也不能明确地再生产（至少就US6,558,435B2来说）。此外，对于WO 2007/132354，如上文中所解释的，可以理解由此获得的粒度与总体上如下文更详细地描述的由本发明获得的粒度不同。
还应该指出的是，虽然WO 2007/132354中提供的用于制备具有较小粒度分布的伏立康唑的结晶方法对实验室规模操作适用并有效，但当以试验厂规模实施时，该方法需要较长的冷却时间并因而需要延长的反应器占用时间。用于试验厂操作的这些条件使得WO 2007/132354中披露的方法不经济，并且因此对于放大试验是所不希望的。
IP.com Journal,2005,5,38(No.IPCOM000125373D)解决了对用于加工成含伏立康唑的药物组合物的微粉化的伏立康唑的需要。具体地讲，该参考文献披露了伏立康唑具有以三种不同的晶习（即片状晶习、针状晶习和具有未定义形状的晶体）结晶的能力，并且传授了呈片状晶习的伏立康唑为微粉化以获得具有所需粒度、比表面积和流动特性的粉末的晶习。此外，在该参考文献中，针状晶体被描述为所不希望的，因为（例如）据说过滤这种针状晶体的悬浮液比较困难，并且包含这种针状晶体的散装材料在称量、处理和传输设备中会发生堵塞或桥连（blocking）。在实例中示出，具有未定义晶形的晶体的晶习通过从选自异丙醇、甲基乙基酮/环己烷混合物、乙醇/环己烷混合物和碳酸二甲酯/环己烷混合物组成的组的溶剂体系中结晶而获得，但未披露或提出其微粉化方法，与如下呈片状晶习的伏立康唑的有利微粉化形成对比。
更具体地讲，IP.com Journal,2005,5,38(No.IPCOM000125373D)中描述的适于药用用途的微粉化伏立康唑通过使用喷射碾磨机微粉化呈片状晶习的伏立康唑来制备。由片状伏立康唑晶体制备的微粉化伏立康唑显示出粒度为约40μm，优选为约20μm，并且比表面积为约3m2/g至5m2/g，优选为约4m2/g。
美国专利US 6,586,594B1也披露了制备取代的三唑的方法，并且伏立康唑的制备具体地描述于制备例2、4和8中。这些制备例中的每一个均描述了向合并的有机萃取物中添加异丙醇，继续蒸馏（制备例2），冷却、制粒、过滤、用另外的异丙醇洗涤并干燥，从而得到固态伏立康唑。美国专利US 6,586,594B1并未对如此获得的伏立康唑的粒度改进提供任何进一步的传授内容。
发明内容
根据现有技术，对用于药物制剂的的具有改善性质的伏立康唑的存在一种需要并且这种伏立康唑现在由本发明提供，基本上如下文更详细地描述。
附图说明
图1示出了比较例1中所获得的片状伏立康唑晶体。
图2示出了实例1中所获得的具有未定义形状的伏立康唑晶体。
图3示出了实例2中所获得的微粉化伏立康唑。
图4示出了实例10中所获得的溶解速率图线。
图5示出了比较例1中所获得的伏立康唑I形的X射线粉末衍射图（XRD）。
图6示出了比较例2中所获得的伏立康唑I形的X射线粉末衍射图（XRD）。
图7示出了实例1中所获得的伏立康唑I形的X射线粉末衍射图（XRD）。
图8示出了实例3中所获得的伏立康唑I形的X射线粉末衍射图（XRD）。
本发明的详细说明
本发明现在提供了与IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑相比具有改善特性的伏立康唑。
首先，本发明人已发现，与IPCOM000125373D中所述相反，由伏立康唑的片状晶体获得的微粉化伏立康唑（如IPCOM000125373D中所述）显示具有不希望的流动特性并且因而不是对于药物制剂所希望的。在这方面，本发明人已发现上述由片状晶体获得的现有技术微粉化的伏立康唑具有约0.13的球形度系数。已经得到证实的是，低于0.2的球形度系数指示低流动特性并且通常不对于药物制剂是所不希望的。
流动性影响了在材料加工成药物产品的过程中处理所述材料的便利性。当流动性差时，在配制过程中处理和加工会出现问题。已知粒子形状影响其处理和流动特性。然而，对于不规则和/或微粉化粒子而言，粒子形状的量化极为困难。表示粒子的不规则程度的最常用方法之一是通过球形度系数(ΨW)，球形度系数通常定义为与粒子具有相同体积的球形的表面积与粒子的表面积之间的比率。
Ψ W = d V 2 d S 2
其中dv和ds分别为当量体积和表面直径（Part.Part.Syst.Charact.1996,13,368-373）。
因为球形度系数不是针对每个粒子而是针对粒子系集而计算的，所以它们必须基于平均粒度。因此，球形度系数将通过下式给出。
Ψ W = 6 S W · ρ · D MVS
其中Sw为粉末比表面积，ρ为粒子密度，DMVS为表面积平均粒径，也指平均体积-表面粒径、索特粒径或D[3,2]。索特粒径定义为与所关注的粒子具有相同体积/表面积比的球形的直径。需要重点强调的是上式的准确性并不依赖于任何假设，而仅受实验条件的限制。
球形度系数为1.0描述了具有最大流动便利性的完美球形（Encapsulated and powdered foods[胶囊和粉末食品]，CRC出版社2005）。粒子与球形的偏差越大（即球形度系数从1.0降低），摩擦和内聚力越强，因而导致流动性降低。就这一点而言，对于片状或针状形式的低流动性固体，通常发现球形度系数值低于0.2。因此，大于0.2的球形度系数通常指示合格的流动材料。
如PCOM000125373D中所述，由片状晶体形式的起始材料获得的微粉化伏立康唑的粒度为约20μm，比表面积(Sw)为约4m2/g。本发明人现在已制备了如PCOM000125373D中所述的由片状伏立康唑晶体获得的微粉化伏立康唑，并且已进一步表征了此现有技术伏立康唑。确切地讲，现有技术微粉化伏立康唑显示了通过测比重术测定的实验性粒子密度(ρ)为约1.400g/cm3，索特粒径(DMVS)为约8.3μm(如以下比较例2中所述）。固体的真实密度是指固体材料的质量除以其不含空隙的准确体积，并且在不可获得晶体结构的情况下可以使用比重瓶通过实验测量。然而，真实密度的更准确的值可以直接根据化合物的单晶结构来计算，如通过X射线晶体学测定（参见F.M.Richards，P.F.Lindley固体密度的测定，结晶学国际统计表，Springer，2006）。因此，已知对于伏立康唑的具体晶形而言晶体密度(ρ)为常数值。就这一点而言，K.Ravikumar等人在《晶体学报》(2007),E63,o565-o567中已对通过缓慢蒸发伏立康唑的甲醇-水溶液而获得的伏立康唑进行了单晶X射线研究，并报告了相应的晶体数据。此报告数据包括晶体密度，它在21°C(294K)下显示值为1.442g/cm3。通过使用此单晶数据，诸位发明人已经模拟了粉末X射线衍射图谱，并且已经确认上述提及的《晶体学报》(2007)中所示的单晶数据符合IPCOM000125373D中所获得的相同晶形的伏立康唑（本文中称为伏立康唑I形）。就这一点而言，本发明人也将国际专利申请公开号WO 2008/075205中所述称为I形，将国际专利申请公开No.WO 2006/065726中所述称为B形。
根据以上所述内容，应当理解，因为IPCOM000125373D中获得的伏立康唑晶体符合K.Ravikumar等人报告的相同晶形，所以它在21°C下的准确晶体密度(ρ)值为1.442g/cm3。因此，IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑（即由片状晶体形式的起始材料而获得）具有约0.13（即低于0.2）的球形度系数，如使用实验性粒子密度或所报告的更准确的晶体密度值所计算的。根据以上球形度值，因而可以理解，IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑（即由片状晶体形式的起始材料而获得）显示具有不希望的流动特性并且因此不适用于药物配制品。
此外，与IPCOM000125373D中所传授的相反，诸位发明人已发现，具有基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑是更适合用于制备微粉化伏立康唑的起始材料，因为所获得的微粉化伏立康唑与IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑相比显示具有改善的流动特性，同时基本上保持了其溶解性。因此，本发明人已发现，与IPCOM000125373D的传授内容相反，具有基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑晶体比呈片状晶习的伏立康唑晶体更优选作为用于微粉化的起始材料，因为使用具有基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑晶体提供具有增强特性的微粉化伏立康唑。
如本文所用，用语“基本上未定义晶形和/或晶习”表示并非为IPCOM000125373D中所述和制备的针状或片状晶体的晶体。这种“基本上未定义晶形和/或晶习”可通过提及其制备过程，具体地讲是所采用的具体结晶溶剂来进一步理解，所述具体结晶溶剂有利于形成这种“基本上未定义晶形和/或晶习”的晶体。因此，确切地讲，如本文所述的“基本上未定义晶形和/或晶习”的伏立康唑可以进一步表征为可通过从选自异丙醇、甲基乙基酮/环己烷混合物、乙醇/环己烷混合物和碳酸二甲酯/环己烷混合物的溶剂体系，尤其是异丙醇中结晶而获得的伏立康唑，并且甚至更适于表征为可通过采用基本上如本文实例1中所述或如IPCOM000125373D中所述的方法从作为结晶溶剂的异丙醇中结晶而获得的伏立康唑。通过提出“基本上未定义晶形和/或晶习”，可以进一步理解，用作起始材料以生产根据本发明的伏立康唑产品的伏立康唑可以进一步表征为这样的材料，该材料包含晶格但具有参照本领域已表征和定义的规则晶习而言不完美或未定义的外形，具体地讲是参照针状或片状晶体而言不完美或未定义的外形。
上述提及的具有基本上未定义晶形和/晶习的伏立康唑可适用于制备具有改善流动特性的伏立康唑，所述流动特性可参照球形度系数来限定。因此，根据本发明，提供了适于药用用途的伏立康唑，其特征在于球形度系数为至少0.20，更优选地其特征在于球形度系数在约0.20至0.70，优选0.20至0.60，优选0.20至0.50的范围内，并且甚至更优选地其特征在于球形度系数在约0.22至0.60或0.22至0.50的范围内。
根据本发明的伏立康唑还可参考其比表面积进一步表征并与现有技术区分。因此，根据本发明，还提供了适于药用用途的伏立康唑，其特征在于比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内，更优选地其特征在于比表面积在约0.9m2/g至1.7m2/g的范围内，并且在一些实施例中，比表面积在约0.9m2/g至1.6m2/g的范围内。
在一个优选的实施例中，根据本发明的伏立康唑适于药用用途，并且其特征在于(i)球形度系数为至少0.20（更优选地球形度系数在约0.20至0.70的范围内，甚至更优选地球形度系数在约0.22至0.60的范围内）并且(ii)比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内（更优选地比表面积在约0.9m2/g至1.7m2/g的范围内）。
根据本发明的伏立康唑还可参考其索特粒径进一步表征。根据本发明，适于药用用途的伏立康唑的特征还在于索特粒径在约4μm至20μm的范围内，更优选地其特征在于索特粒径在约5μm至18μm的范围内。
在另一个优选的实施例中，还提供了适于药用用途的伏立康唑，其特征在于(i)球形度系数为至少0.20（更优选地球形度系数在约0.20至0.70的范围内，甚至更优选地球形度系数在约0.22至0.60的范围内），并且(ii)比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内（更优选地比表面积在约0.9m2/g至1.7m2/g的范围内），并且(iii)索特粒径在约4μm至20μm的范围内（更优选地在约5μm至18μm的范围内）。
还在另一个优选的实施例中，还提供了适于药用用途的伏立康唑，其特征在于(i)比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内（更优选地比表面积在约0.9m2/g至1.7m2/g的范围内），并且(ii)索特粒径在约4μm至20μm的范围内（更优选地在约5μm至18μm的范围内）。
适当地，将本发明提供的伏立康唑进行机械的尺寸减小，甚至更优选地可通过对本文上述基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑进行微粉化、碾磨或本领域已知的用于机械地减小粒子尺寸（即机械粉碎）的任何其他方法，例如切削、破碎、磨削、压碎、研碎等而获得。在一个优选的实施方案中，本发明提供了适于药用用途的微粉化伏立康唑，它由基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑获得。如本文所用的术语“微粉化”并非旨在将本发明的范围限制于用于制备较小粒子的具体方法。如本文所用的术语“微粉化”因而旨在表示由较小粒子，典型地为D90粒度小于约250μm，典型地小于约150μm，更典型地小于约100μm的伏立康唑粒子形成的材料。因此，更概括地说，如上所述的根据本发明的伏立康唑小颗粒可通过本领域已知的用于机械地减小尺寸（即机械粉碎）本文上述基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑的粒度的任何方法获得，所述任何方法包括切削、破碎、磨削、压碎、碾磨、微粉化和研碎中的任一种或多种。优选地，通过微粉化或碾磨本文上述基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑来获得所述伏立康唑小颗粒。
如前所述，对于具体晶形的伏立康唑而言，晶体密度(ρ)为常数值。就这一点而言，根据本发明获得的伏立康唑符合伏立康唑I形，因而显示的X射线粉末衍射图与IPCOM000125373D中所述的X射线衍射图基本上相同，并因此与由K.Ravikumar等人在《晶体学报》(2007),E63,o565-o567中报告的晶体数据计算的模拟X射线粉末衍射图基本上相同。因此，根据本发明的伏立康唑可适当地通过21°C下的晶体密度值1.442g/cm3来进一步表征，该报告值对于所有伏立康唑I形样品而言为常数。基本上如前所述的该报告的晶体密度是基于伏立康唑I形的晶体结构，正因为如此，它被理解为根据本发明获得的通常符合晶形I的伏立康唑的另一准确特征值。还可以理解，在不可获得晶体结构的情况下，固体密度可以使用比重瓶通过实验测定。然而，基本上如前所述，真实准确的密度是指固体材料的质量除以其不含空隙的准确体积，并且其可直接根据化合物的晶体结构来计算，如通过X射线晶体学测定（参见F.M.Richards，P.F.Lindley固体密度的测定，结晶学国际统计表，Springer，2006）。因此，已知对于具体晶形的伏立康唑而言，晶体密度(ρ)为常数值。
根据本发明的伏立康唑可适当地通过如下特征来进一步表征：实验性颗粒密度在约1.300g/cm3至1.450g/cm3的范围内，更典型地测定的实验性颗粒密度在约1.320g/cm3至1.400g/cm3的范围内，甚至更典型地测定的实验性颗粒密度为约1.36g/cm3，这些值通过测比重术测定。如本领域所公认的，这些测定的实验性颗粒密度值可能与上述基于晶体结构的准确密度特征值有一些差异。
本发明还提供了制备基本上如前所述的伏立康唑的方法，并且因此提供的方法包括：(a)提供基本上如前所述的具有基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑；并且(b)将步骤(a)的伏立康唑进行机械的尺寸减小（即机械粉碎）以至少改变球形度系数和/或比表面积，并且任选地在适当情况下还改变索特粒径和/或其D90，从而提供基本上如前所述的伏立康唑。
具体地讲，本发明还进一步提供了制备基本上如前所述的伏立康唑的方法，并且因此提供的方法包括：(a)从选自异丙醇、甲基乙基酮/环己烷混合物、乙醇/环己烷混合物和碳酸二甲酯/环己烷混合物组成的组的溶剂体系，尤其是异丙醇中重结晶伏立康唑；(b)将步骤(a)的伏立康唑进行机械的尺寸减小（即机械粉碎）以至少改变球形度系数和/或比表面积，并且任选地在适当情况下还改变索特粒径和/或其D90，从而提供基本上如前所述的伏立康唑。
通常，步骤(b)所提及的机械粒度破碎/粉碎包括切削、破碎、磨削、压碎、碾磨、微粉化或研碎步骤(a)的伏立康唑，优选地包括碾磨或微粉化，并且典型地通过实施碾磨包括喷射碾磨或销棒碾磨（pin-milling）。
此外，本发明人已发现，与Org.Process Res.Dev.[有机过程研究发展]2004,8,674中提及伏立康唑为非常塑性的且难于碾磨并且因此使用标准碾磨条件通常不能实现低于250μm的粒度细化的传授内容相反，相比于IPCOM000125373D中所述的微粉化条件，可使用标准碾磨条件（即在7,000rpm下销棒碾磨）适当地碾磨基本上如前所述的具有未定义晶形和/或晶习的伏立康唑，以获得基本上如前所述的根据本发明的微粉化伏立康唑。优选地，这些碾磨条件包括以下步骤：(i)碾磨基本上如前所述的具有未定义晶形和/或晶习的伏立康唑；(ii)通过250μm或更小的筛网筛分碾磨过的晶体；(iii)分离过筛的晶体；(iv)如果仍存在未过筛的晶体，则重复步骤(i)至(iii)；并且(v)合并过筛的晶体。所述碾磨优选包括销棒碾磨，并且更优选地在于7,000rpm下工作的不锈钢销棒碾磨机中进行。所述250μm或更小的筛网优选为150μm或更小的筛网，更优选地为100μm或更小的筛网。
特别优选的是步骤(a)中提及的具有基本上未定义晶形和/或晶习的伏立康唑通过从选自异丙醇、甲基乙基酮/环己烷混合物、乙醇/环己烷混合物和碳酸二甲酯/环己烷混合物的溶剂体系中结晶伏立康唑而获得。尤其优选的是使用异丙醇。
本发明还进一步提供适于药用用途并且通过基本上如前所述的方法获得的伏立康唑。还提供的是使用具有基本上未定义晶形和/晶习的伏立康唑来制备基本上如前所述的微粉化伏立康唑。
通过例如微粉化或碾磨具有基本上未定义晶形的伏立康唑晶体的机械的尺寸减小有利地提供基本上如前所述的比表面积(Sw)介于0.5m2/g至2m2/g之间，优选介于0.9m2/g至1.7m2/g之间的伏立康唑，该比表面积出人意料地比IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑的比表面积（即3m2/g至5m2/g，优选为约4m2/g）低得多。此外，根据本发明提供的微粉化伏立康唑的球形度系数优选在约0.20至0.70的范围内，优选介于0.22至0.60之间。因此，本发明的微粉化伏立康唑具有所需的流动特性并因而特别适于制剂。最终，相比于IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑，根据本发明的微粉化伏立康唑不仅显示出所需的改善的流动特性，而且还基本上显示相同的溶解性特征。因此，虽然本发明的微粉化伏立康唑的比表面积低于中IPCOM000125373D所述的微粉化伏立康唑的比表面积并且因而本发明的微粉化伏立康唑预期会显示较差的溶解性，但诸位发明人已发现，根据本发明的微粉化伏立康唑的溶解速率出人意料地与IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑的溶解速率类似。这进一步由以下的实例10和图4示出，从中可以理解，尽管存在着上述比表面积的差异，但在溶解速率方面，本发明的微粉化伏立康唑和IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑为基本上相等的。
根据上述提及的与根据本发明的伏立康唑有关的所需溶解度和/或溶出度，另外优选的是提供基本上如前所述的伏立康唑，其优选通过球形度系数；球形度系数和比表面积；球形度系数、比表面积和索特粒径中的一个或多个来表征；以及还基本上如前所述的制备方法，所述制备方法进一步通过溶出度特征来表征，根据该溶出度特征，在25°C、pH 7.0，同时在300rpm的搅拌下，在30分钟内至少50%的伏立康唑从悬浮于或溶解于100mL水中的约100mg伏立康唑的测试样品中溶出。与根据本发明的伏立康唑有关的溶出度特征可优选地进一步参考实例10和/或图4来表征。
基本上如前所述的根据本发明的微粉化伏立康唑（即优选通过球形度系数；球形度系数和比表面积；球形度系数、比表面积和索特粒径中的一个或多个来表征，并且优选由具有未定义晶形和/或晶习的较大伏立康唑晶体通过机械粉碎来制备，如前所述）与如下IPCOM000125373D中所述的现有技术微粉化伏立康唑相比显示具有许多改善的特性。
确切地讲，基本上如前所述的根据本发明的微粉化伏立康唑显示具有改善的流动特性。就这一点而言，本发明人已制备了本发明的微粉化伏立康唑的药物共混物以及IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑的药物共混物，两者均具有相同的定性和定量配方（即包含50mg微粉化伏立康唑和50mg一水乳糖），并且已发现，包含本发明的微粉化伏立康唑的药物共混物显示具有的卡尔指数值为33且Hausner比率值为1.50，而包含IPCOM000125373D中所述的现有技术微粉化伏立康唑的固体药物共混物显示具有的卡尔指数值为48且Hausner比率值为1.92。
压缩性指数（或卡尔指数，下文称为“CI”）以及密切相关的Hausner比率（下文称为“HR”）为用于测量药物粉末的粉末流动性的广泛接受的方法（参见欧洲药典6.6,2.9.36粉末流动性）。CI为粉末结合在一起的倾向的量度，并且因此为颗粒间相互作用的相对重要性的量度，尤其与流动性差的物质相关。虽然CI方法不能用作粉末流动性的唯一量度，但其具有容易计算的优点，并且提供了API、赋形剂和制剂之间的快速比较（参见Developing Solid Oral Dosage Forms Pharmaceutical Theory & Practice[发展固体口服剂型的药物理论和惯例],Academic Press[学术出版社]2009.Y.Qiu,L.Liu,Y.Chen,G.G.Z.Zhang,W.Porter）。测量CI和HR的基本过程是测量未堆积（unsettled）的表观体积(V0)和在压实物质直至不再有体积改变发生之后的粉末的最终振实体积(Vf)。所述CI和HR的计算如下：
压缩性指数（或卡尔指数）=100×[(V0-Vf)/V0]
Hausner比率=V0/Vf
作为替代方案，CI和HR可以使用体积密度(ρ堆)和振实密度(ρ振实)的实测值按照如下来计算：
压缩性指数（或卡尔指数）=100×[(ρ振实–ρ堆)/ρ振实]
Hausner比率=ρ振实/ρ堆
对于CI和HR，广泛接受的流动性衡量标准在如下的欧洲药典的表2.9.36.-2中给出。
Figure BDA00001814759800161
因此从上述可以理解，虽然微粉化伏立康唑本身显示出固有的低流动性性质，但包含本发明的微粉化伏立康唑的药物共混物以及本发明的微粉化伏立康唑本身，当分别与包含IPCOM000125373D中所述的现有技术微粉化伏立康唑的药物共混物以及IPCOM000125373D中所述的现有技术微粉化伏立康唑本身相比较时，均显示具有改善的流动特性。
另外，针对上述共混物获得的卡尔指数值还表明基本上如前所述的根据本发明的微粉化伏立康唑与上述现有技术微粉化伏立康唑相比显示具有改善的压缩特性，这意味着其显示更好的结合倾向，因而更适于形成片剂。
此外，基本上如前所述的根据本发明的微粉化伏立康唑与现有技术的微粉化伏立康唑相比显示具有类似的索特粒径但具有较小的比表面积，因此显示具有一些改善的特性，例如较小的荷电率。固体形式的药物可通过颗粒间或颗粒与包含颗粒的表面之间的相互作用所导致的接触或摩擦起电（摩擦荷电）而带静电电荷。这些相互作用可影响制剂、制造、粉末流动和包装行为。除此之外，已报告了静电电荷也是混合均匀性问题的原因。干粉的变成带静电电荷的净正电或净负电倾向称为荷电率。不存在测量干粉荷电率的标准仪器（参见AAPS PharmSciTech[药物科学技术]2006,7,Article 103）。摩擦电荷通常是基于荷质比报告的，因为净电荷和质量可容易地测量。然而，相比于粒子体积或质量，摩擦带电和感应带电与粒子的表面积更加密切相关（参见S.L.Soo,Instrumentation for fluid-particleflow[用于流体粒子流动的仪器],Noyes Publications 1999,page 64）。就这一点而言，已熟知的是粒子的表面积在干粉荷电率中发挥关键作用，并且因此具有较高比表面积的粒子可以带有更多的电荷。因此，相比于IPCOM000125373D中所述的先有技术微粉化伏立康唑，根据本发明的微粉化伏立康唑的晶体具有更小的比表面积，并且因此也具有降低的荷电率。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的基本上如前所述的伏立康唑，以及对此的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如本文所用的术语“有效量”是指能够预防、减轻或消除真菌感染的伏立康唑量，该真菌感染可为在非中性粒细胞减少症患者中的念珠菌血症、或侵袭性曲霉病、或耐氟康唑侵袭性念珠菌感染，例如克柔念珠菌、或由足放线属和镰刀菌属所导致。在某些情况下，这些真菌感染可为进展性感染。通过“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”是指该载体、稀释剂或赋形剂必须是药学上无活性的、与伏立康唑相容并且对其接受者无害。根据本发明的合适的药学上可接受的组合物优选为固体组合物，例如用于包含入悬浮液或分散体中以用作可注射组合物的粉末或冻干产品、或口服悬浮液用粉剂、片剂、包衣片例如薄膜包衣片、非包衣片、口分散片、球剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、或胶囊剂中的小片；或液体组合物，例如液体肠胃外给药或溶液形式的口服组合物。
包含有效量的基本上如前所述的根据本发明的微粉化伏立康唑（即优选通过球形度系数；球形度系数和比表面积；球形度系数、比表面积和具体索特粒径中的一个或多个来表征，并且优选由具有未定义晶形和/或晶习的较大伏立康唑晶体通过机械粉碎来制备，如前所述）的固体药物组合物与包含有效量的如下IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑的现有技术固体药物组合物相比，也显示具有改善的流动特性。
就这一点而言，本发明人已通过直接压缩方法制备了本发明的微粉化伏立康唑的固体药物组合物以及IPCOM000125373D中所述的现有技术微粉化伏立康唑的固体药物组合物，两者均具有相同的定性和定量配方（即包含50mg微粉化伏立康唑和50mg一水乳糖），已分析了固体药物制剂的多个参数，并且已发现，包含本发明的微粉化伏立康唑的固体药物组合物显示具有的质量均匀度值为62.9mg，质量均匀度值偏差为11.4mg，并且未形成片剂的配制品百分比为9.52%，而包含IPCOM000125373D中所述的现有技术微粉化伏立康唑的固体药物组合物显示具有的质量均匀度值为6.9mg，质量均匀度值偏差为18.7mg，并且未形成固体组合物的配制品百分比为90.00%。这些结果不仅表明包含本发明的微粉化伏立康唑的固体药物组合物的质量均匀度相比于现有技术有改善，而且表明其制备中的偏差较低，这进而可以和与根据本发明的伏立康唑相关的改善的流动性联系起来。
当包含于本发明提供的液体组合物中时，基本上如前所述的根据本发明的微粉化伏立康唑（即优选通过球形度系数；球形度系数和比表面积；球形度系数、比表面积和具体索特粒径中的一个或多个来表征，并且优选由具有未定义晶形和/或晶习的较大伏立康唑晶体通过机械粉碎来制备，如前所述）与当包含于相应的液体组合物中的IPCOM000125373D中所述微粉化伏立康唑相比，也出人意料地显示具有改善的溶解速率。
就这一点而言，诸位发明人已在相同条件下制备了本发明的微粉化伏立康唑的液体药物组合物以及IPCOM000125373D中所述的现有技术微粉化伏立康唑的液体药物组合物，两者均具有相同的定性和定量配方[即100mL制剂，包含10.0mg/mL浓度的微粉化伏立康唑，120.0mg/mL的2-羟丙基-β-环糊精（HPBCD），20.8mg/mL的甘氨酸和用于注射的足量（q.s.）的水]，并且已测量了微粉化伏立康唑在所述液体药物组合物中的溶解性。出人意料的是，对于包含本发明的微粉化伏立康唑的药物溶液，微粉化伏立康唑在所述药物溶液中的总溶解时间（即60分钟）比包含IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑的药物溶液的相应时间（即109分钟）短得多。因此，本发明的微粉化伏立康唑在所述药物溶液中的溶解速率比IPCOM000125373D中所述的微粉化伏立康唑的溶解速率高得多（即16.67mg/min比9.17mg/min）。
本发明还提供了基本上如前所述的伏立康唑、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以用于治疗如上所述的真菌感染的用途或用于制备治疗如上所述的真菌感染的药剂。本发明另外提供了一种用于治疗真菌感染的方法，该方法包括给予患者有效量的基本上如前所述的伏立康唑。
本发明中测量的粒度参数已使用激光衍射技术获得，具体地讲使用Malvern Mastersizer S粒度分析仪获得，该粒度分析仪具有如下说明的特征。即，所用的激光源为2毫瓦氦/氖激光器（633nm波长）；检测系统为傅立叶变换透镜系统；样品使用2.40mm透镜运行；样品单元为用于湿法测量的样品单元，并且具体地为MS1小体积样品分散单元搅拌室。湿法分散体通过使用去离子水作为分散剂来制备，并且所述分散体通过搅拌单元室而控制。关于分析样品，它们通过用Tween 20在去离子水中的0.1%溶液(20mL)润湿称取量的伏立康唑（大约250mg）来制备；将样品超声处理2分钟，将样品逐滴递送至此前作为背景并经校正的测量室中直至遮光度达到所希望的水平，该测量室填充有分散剂（去离子水）。对于每个样品，测量表征参数（体积分布）至少六次，所得结果为每个样品的所述测量值的平均。
本发明公开的比表面积值已使用基于BET（Brunauer,Emmett和Teller[布鲁诺－埃梅特－特勒]）理论的比表面积分析技术获得，该BET理论为本领域已知的广泛接受的理论，用于通过测量固体对气体分子的物理吸附来计算固体表面积（参见S.Brunauer,P.H.Emmett and E.Teller,J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志],1938,60,309）。具体地讲，本发明中测量的比表面积值已通过BET表面积图计算，该表面积图通过测量在77K下在0.05-0.3范围内的不同相对压力(P/P0)下被称取量的固体吸附的氮气分子的数量而获得。准确地说，使用MicromeriticsTM Gemini V设备进行气体分子的吸附测量，所述设备具有如下说明的特征。即，用于吸附测量的气体为氮气。通过称量伏立康唑（大约0.5g）准备分析样品。将用于分析的样品脱气（在30°C下进行10分钟并在80°C下进行一小时）。在77K下针对充分分散在0.05至0.3范围内的十二个相对压力进行氮气吸附测定。（即，相对于764,480mmHg的饱和压力，在38.425mmHg至230.000mmHg范围内的十二个绝对压力）。
颗粒密度实验值使用比重瓶，具体是50mL玻璃比重瓶来获得。在如下说明的技术特征下进行测量。即，在25°C下进行测定；参比液体为正庚烷；测量进行三次，所得结果为所述实测值的平均。
在本发明中用在数字之前并涉及该数字的术语“约”，意在指定在如下范围内的任何值，该范围为由该数字±其值的10%限定的范围、优选为由该数字±5%限定的范围，更优选地为由该数字±2%限定的范围，还更优选地为由该数字±1%限定的范围。例如“约10”应当理解为意指在9至11范围内，优选地在9.5至10.5范围内，更优选地在9.8至10.2范围内，并且还更优选地在9.9至10.1范围内。
现在将参考以下实例对本发明进行进一步说明，以下实例不以任何方式限制本发明的范围。
具体实施方式
具体实例
概括实验条件
粒度分布方法：
伏立康唑的粒度测量使用配备有2毫瓦氦/氖激光器和傅立叶变换透镜系统的Malvern Mastersizer S粒度分析仪来获得。样品使用2.40mm透镜试验。样品单元为MS1小体积样品分散单元搅拌室。分散剂为去离子水。假定样品粒度分布服从正态分布。
分析模式：多分散。设置显示：3_WATERF。粒子R.I.=(1.6800,0.01)。分散剂R.I.=1.33。
用于分析的样品通过用Tween 20在去离子水中的20mL 0.1%溶液润湿称取量的伏立康唑（大约250mg）来制备。将该样品超声处理2分钟，然后逐滴递送至之前作为背景并经校正的测量室中直至遮光度达到所希望的水平，该测量室填充有分散剂（去离子水）。测量至少六次来获得体积分布。为了表征，具体列出D10、D50和D90（根据体积）、D[4,3]（根据体积的平均粒径）和D[3,2]（根据表面积与体积之比的平均粒径，或索特粒径）的值，每一个为针对每个表征参数获得的实测值的平均。
符号DX[也记为D(v，0.X)]是指X%的粒子具有小于指定粒径D的粒径。因此，100μm的D90[或D(v，0.9)[是指90%的粒径具有小于100μm的粒径。
光学显微镜法：
将固体样品（包含伏立康唑晶体）固定在载玻片上并使用OlympusBX41显微镜分析。显微照片在40X放大率下拍摄。
比表面积方法：
使用MicromeriticsTM GEMINI V设备(GEMINI CONFIRM V2.00SoftwareTM)测量伏立康唑的BET（Brunauer，Emmett和Teller）比表面积。将用于分析的样品在30°C下脱气10分钟并在80°C下脱气一小时在77K下针对在0.02至0.2范围内的相对压力对称取量的伏立康唑（即大约0.5g）测量了N2吸附测定。
密度（测比重术）：
在25°C下使用50mL玻璃比重瓶测定伏立康唑样品的密度。将约1g的预称取量的伏立康唑引入比重瓶中，用正庚烷填充容积，其中在工作温度下伏立康唑实际上是不溶解的。伏立康唑样品的密度（ρS）可由已知的正庚烷密度(ρH:0.685g/cm3)、仅填充有正庚烷的比重瓶的重量
Figure BDA00001814759800211
包含伏立康唑和正庚烷两者的填充比重瓶的重量(WS+H)以及伏立康唑的重量(WS)确定：
ρ S = W S · ρ H W H 0 + W S - W S + H
伏立康唑样品的密度测定三次，所列出的结果为针对每个样品获得的三个值的平均。
X射线粉末衍射（XRD）：
X射线衍射图使用带有垂直测角计和铜阳极管的RX SIEMENS D5000衍射仪来获得，其中辐射
Figure BDA00001814759800222
HPLC方法：
在Symmetry C18,3.5μm,4.6mmx150mm柱中进行色谱分离。
流动相A为0.010M甲酸铵缓冲液，pH 4.0，通过将0.63g的HCOONH4溶解于1000mL水中，用甲酸将pH调节至4.0而制备。将流动相混合并在真空下通过0.22μm尼龙膜过滤。
流动相B为乙腈。
色谱仪程序如下：
初始0-13分钟75%流动相A，13-25分钟线性渐变至40%流动相A，25-35分钟等度40%流动相A，35-40分钟线性渐变至25%流动相A，40-55分钟等度25%流动相A，55-60分钟线性渐变至75%流动相A，60-65分钟用75%流动相A平衡。
色谱仪配备有254nm检测器，并且在20°C至25°C下流速为1.0mL/min。
溶解速率方法：
在25°C下将约100mg伏立康唑悬浮于100mL去离子水中，所述去离子水之前已用稀释的HCl或NaOH调解至pH 7.0。在300rpm下搅拌该悬浮液。在搅拌时间从2分钟至60分钟时取等分试样并过滤。通过HPLC测定在等分试样中溶解的伏立康唑的量，并将搅拌至少24小时之后测定的在等分试样中溶解的伏立康唑的量称为热力学溶解度值（100%溶解度）。
比较例1：
该比较例为IPCOM000125373D的实例1.2的重复，并且制备了片状晶体形式的伏立康唑。
将68ml的无水乙醇添加至40g伏立康唑中。将该悬浮液加热至回流温度（约80°C），并在该温度下将最终溶液搅拌30分钟。在约2小时内将混合物冷却至20°C至25°C，搅拌2小时然后过滤所得悬浮液，用两部分的3ml乙醇洗涤滤饼。干燥之后，获得34.02g对应于标题产物的白色固体（85%产率）。光学显微镜法：片状晶体。XRD：I形，参见图5。
比较例2：
通过使用在6巴Venturi压力和5巴碾磨压力下工作的不锈钢Rinajet微粉碎机将如实例1中获得的片状晶体形式的伏立康唑进行微粉化。密度（测比重术）：1.40g/cm3。粒度分布：D50：15.2μm；D[4,3]：28.7μm；D[3,2]：8.3μm。XRD：I形，参见图6。
实例1：
用16.6L回流温度下的异丙醇溶解6.32Kg伏立康唑。将该溶液冷却至0°C-2°C并在该温度下搅拌1小时。将所得悬浮液过滤，用2.5L异丙醇洗涤滤饼。干燥之后，获得4.90Kg对应于伏立康唑的白色固体（77.5%产率）。光学显微镜法：具有未定义晶形的晶体。XRD：I形，参见图7。
实例2：
通过使用在5巴Venturi压力和3巴碾磨压力下工作的不锈钢TL微粉碎机将如实例1中获得的具有未定义形状的晶体形式的伏立康唑进行微粉化。密度（测比重术）：1.35g/cm3。粒度分布：D10：7.4μm，D50：29.7μm，D90：102.8μm；D[4,3]：44.5μm；D[3,2]：15.4μm。比表面积(BET)：0.9319m2/g。光学显微镜法：微粉化产物。
实例3至6：
通过使用在5巴Venturi压力和3巴碾磨压力下工作的不锈钢TL微粉碎机将如实例1中获得的具有未定义晶形的晶体形式的伏立康唑进行微粉化。
4个不同批次的结果汇总于表2中。
Figure BDA00001814759800241
表2
实例7
将如实例1中获得的具有未定义晶形的晶体形式的伏立康唑进行碾磨并通过100μm筛网筛分。分离过筛的晶体，将剩余晶体进行碾磨并再次通过100μm筛网筛分。对剩余晶体（即未通过100μm筛网的晶体）重复该碾磨和筛分过程。最终，合并过筛的晶体。通过使用在7,000rpm下工作的不锈钢销棒碾磨机进行碾磨。粒度分布：D10：7.5μm，D50：25.3μm，D90：57.4μm；D[4,3]：24.9μm；D[3,2]：14.3μm；比表面积(BET)：1.1032m2/g。
实例8
通过使用在7巴Venturi压力和5巴碾磨压力下工作的不锈钢TL微粉碎机将如实例7中获得的伏立康唑微粉化两次。粒度分布：D10：2.5μm，D50：7.3μm，D90：29.9μm；D[4,3]：14.2μm；D[3,2]：5.2μm；比表面积(BET)：1.5910m2/g。
实例9：
由具有未定义形状的晶体获得的一些批次的微粉化伏立康唑的球形度系数使用测量的粒子密度值或报告的晶体密度值来计算，并分别汇总于表3或表4中。
a使用测量的粒子密度值计算的值。
表3
Figure BDA00001814759800252
Figure BDA00001814759800261
b使用报告的晶体密度值计算的值。
表4
如本领域所公认的并基本上如前所述，测量的颗粒密度值可能与上述基于晶体结构的准确密度特征值有一些差异，本领域的技术人员将认识到，球形度可根据任一个值来计算。然而，本发明人优选根据基于晶体结构的准确密度特征值来计算球形度。
实例10：
对如比较例2中获得的来自片状晶体的微粉化伏立康唑和如实例3中获得的来自具有未定义形状的晶体的微粉化伏立康唑进行溶解速率测试。结果示于图4中。
实例11：包含微粉化伏立康唑的药物共混物的比较研究
按照如下过程所述来制备微粉化伏立康唑和一水乳糖的1:1药物共混物。
1)称量所有组分：一水乳糖和微粉化伏立康唑。
2)通过0.8mm筛网筛分所有组分。
3)在实验室搅拌器中混合15分钟。
通过HR和CI评价的流动特性值由体积和密度值获得，所述体积和密度值按照根据欧洲药典的方法获得。结果示于下表5中：
Figure BDA00001814759800271
表5
实例12：包含微粉化伏立康唑的固体药物组合物的比较研究
按照如下过程所述来制备伏立康唑和一水乳糖的1:1药物组合物（即片剂）：
1)称量所有组分：一水乳糖和微粉化伏立康唑
2)通过0.8mm筛网筛分所有组分
3)在实验室搅拌机中混合15分钟
4)通过制药片机压缩，6mm冲头，目标重量100mg+/-7.5%
5)根据体积（通过样品密度计算）调整冲头高度。
结果根据基于欧洲药典的方法而获得并且示于下表6中：
Figure BDA00001814759800281
表6
实例13：制备包含微粉化伏立康唑的液体药物组合物的比较研究
制备的微粉化伏立康唑药物溶液(100mL)具有下表7中所示的如下配方：
  组分   浓度
  微粉化伏立康唑   10.0mg/mL
  羟丙基-β-环糊精   120.0mg/mL
  甘氨酸   20.8mg/mL
  用于注射的水   q.s.
表7
上述制备这样进行：在磁力搅拌下将各组分在水中混合然后在30°C±4°C下加热直至完全溶解。确定完全溶解的终点：视觉上（澄清溶液），并通过HPLC (95%-105%)分析。溶解结果示于下表8中：
Figure BDA00001814759800282
表8

Claims (51)

1.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于球形度系数为至少0.20。
2.根据权利要求1所述的伏立康唑，其特征在于球形度系数在约0.20至0.70的范围内。
3.根据权利要求2所述的伏立康唑，其特征在于球形度系数在约0.22至0.60的范围内。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的伏立康唑，其中该伏立康唑的比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内。
5.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内。
6.根据权利要求4或5所述的伏立康唑，其中该伏立康唑的比表面积在约0.9m2/g至1.7m2/g的范围内。
7.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于球形度系数为至少0.20并且比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的伏立康唑，其中该伏立康唑的索特粒径在约4μm至20μm的范围内。
9.根据权利要求8所述的伏立康唑，其中该伏立康唑的索特粒径在约5μm至18μm的范围内。
10.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内并且索特粒径在约4μm至20μm的范围内。
11.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于球形度系数为至少0.20，比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内并且索特粒径在约4μm至20μm的范围内。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的伏立康唑，其已经受机械的尺寸减小。
13.根据权利要求12所述的伏立康唑，其中所述机械的尺寸减小选自下组，该组由以下各项组成：切削、破碎、磨削、压碎、碾磨、微粉化和研碎。
14.根据权利要求13所述的伏立康唑，其中所述机械的尺寸减小为碾磨或微粉化。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的伏立康唑，它通过机械的尺寸减小基本上未定义形状和/或晶习的伏立康唑而获得。
16.根据权利要求15所述的伏立康唑，它通过微粉化或碾磨基本上未定义形状和/或晶习的伏立康唑而获得。
17.适于药用用途的微粉化或碾磨的伏立康唑，它由基本上未定义形状和/或晶习的伏立康唑获得。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的伏立康唑，其特征在于在21°C下密度为约1.442g/cm3。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的伏立康唑，其特征在于D90小于约250μm。
20.根据权利要求19所述的伏立康唑，其特征在于D90小于约150μm。
21.根据权利要求20所述的伏立康唑，其特征在于D90小于约100μm。
22.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于球形度系数为至少0.20并且D90小于约250μm。
23.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内并且D90小于约250μm。
24.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于球形度系数为至少0.20，比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内并且D90小于约250μm。
25.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内，索特粒径在约4μm至20μm的范围内并且D90小于约250μm。
26.适于药用用途的伏立康唑，其特征在于球形度系数为至少0.20，比表面积在约0.5m2/g至2m2/g的范围内，索特粒径在约4μm至20μm的范围内并且D90小于约250μm。
27.一种制备根据权利要求1至26中任一项所述的伏立康唑的方法，该方法包括：(a)提供具有基本上未定义形状和/或晶习的伏立康唑；并且(b)将步骤(a)的所述伏立康唑进行机械的尺寸减小以至少改变该球形度系数和/或比表面积，并且任选地在适当情况下还改变该索特粒径和/或其D90，从而提供根据权利要求1至26中任一项所述的伏立康唑。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述机械的尺寸减小选自下组，该组由以下各项组成：切削、破碎、磨削、压碎、碾磨、微粉化和研碎。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述机械的尺寸减小为碾磨或微粉化步骤(a)的所述伏立康唑。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述碾磨包括以下步骤：(i)碾磨具有基本上未定义形状和/或晶习的伏立康唑；(ii)通过250μm或更小的筛网筛分经碾磨的晶体；(iii)分离这些过筛的晶体；(iv)如果仍存在未过筛的晶体，则重复步骤(i)至(iii)；并且(v)合并所述过筛的晶体。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述碾磨包括喷射碾磨或销棒碾磨。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其包括从选自下组的的溶剂体系中结晶步骤(a)的伏立康唑，该组由以下各项组成：异丙醇、甲基乙基酮/环己烷混合物、乙醇/环己烷混合物和碳酸二甲酯/环己烷混合物。
33.根据权利要求32所述的方法，它包括从异丙醇中结晶伏立康唑。
34.适于药用用途的伏立康唑，通过根据权利要求27至33中任一项所述的方法获得。
35.具有基本上未定义形状和/或晶习的伏立康唑晶体来制备根据权利要求1至26中任一项或权利要求34所述的伏立康唑的用途。
36.根据权利要求1至26中任一项或权利要求34所述的伏立康唑用于治疗真菌感染的用途。
37.根据权利要求36所述的伏立康唑的用途，其中该治疗为治疗侵袭性曲霉病。
38.根据权利要求36所述的伏立康唑的用途，其中该治疗为治疗在非中性粒细胞减少症患者中的念珠菌血症。
39.根据权利要求36所述的伏立康唑的用途，其中该治疗为治疗耐氟康唑侵袭性念珠菌感染，例如克柔念珠菌。
40.根据权利要求36所述的伏立康唑的用途，其中该治疗为治疗由足放线属和镰刀菌属导致的真菌感染。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的伏立康唑的用途，用于治疗进展性感染。
42.一种药物组合物，包含根据权利要求1至26中任一项或权利要求34所述的伏立康唑以及一种或多种配药学上可接受的赋形剂。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，它为用于包含入悬浮液或分散体中以用作可注射组合物的粉末或冻干产品。
44.根据权利要求42所述的药物组合物，它选自下组，该组由以下各项组成：口服悬浮液用粉剂、包衣片、非包衣片、口分散片、球剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、和胶囊剂中的小片。
45.根据权利要求42所述的药物组合物，其中该组合物包括一种液体组合物。
46.一种用于治疗患者的真菌感染的方法，该方法包括给予所述患者治疗学上有效剂量的根据权利要求1至26中任一项或权利要求34所述的伏立康唑。
47.根据权利要求46所述的治疗方法，其中该真菌感染为非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症。
48.根据权利要求46所述的治疗方法，其中该真菌感染为侵袭性曲霉病。
49.根据权利要求46所述的治疗方法，其中该真菌感染为耐氟康唑侵袭性念珠菌感染，例如克柔念珠菌感染。
50.根据权利要求46所述的治疗方法，其中该真菌感染由足放线属和镰刀菌属导致。
51.根据权利要求46至50中任一项所述的治疗方法，其中该治疗为治疗进展性感染
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104844579A (zh) * 2014-02-17 2015-08-19 中国医学科学院药物研究所 制备伏立康唑晶i型的方法
CN108186581A (zh) * 2018-02-11 2018-06-22 海南锦瑞制药有限公司 一种伏立康唑制剂及其制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013516394A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 メディケム ソシエダ アノニマ 医薬用途用の１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体、および前記１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を調製するための、実質的に不定の結晶形状を有する１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の使用
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
BR112015016331B1 (pt) * 2013-01-11 2020-05-12 Xellia Pharmaceuticals Aps Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol
EP2968595A2 (en) * 2013-03-14 2016-01-20 Fresenius Kabi USA LLC Voriconazole formulations
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
CA3053416A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1326803A (zh) * 2000-05-26 2001-12-19 辉瑞产品公司 改善粒度的反应结晶方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
WO2007132354A2 (en) * 2006-02-01 2007-11-22 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9516121D0 (en) 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
US20050112204A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
CA2590687C (en) 2004-12-14 2013-09-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
JP2013516394A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 メディケム ソシエダ アノニマ 医薬用途用の１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体、および前記１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を調製するための、実質的に不定の結晶形状を有する１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の使用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1326803A (zh) * 2000-05-26 2001-12-19 辉瑞产品公司 改善粒度的反应结晶方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
WO2007132354A2 (en) * 2006-02-01 2007-11-22 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID LEE BLACK， ET AL.: "LASER-BASED TECHNIQUES FOR PARTICLE-SIZE MEASUREMENT A REVIEW OF SIZING METHODS AND THEIR INDUSTRIAL APPLICATIONS", 《PROG. ENERGY COMBUST. SCI》 *
K. RAVIKUMAR， ET AL.: ""Voriconazole, an antifungal drug"", 《ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION E》 *
L. J. TAYLOR， ET AL.: ""Predictive Milling of Pharmaceutical Materials Using Nanoindentation of Single Crystals"", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104844579A (zh) * 2014-02-17 2015-08-19 中国医学科学院药物研究所 制备伏立康唑晶i型的方法
CN108840859A (zh) * 2014-02-17 2018-11-20 中国医学科学院药物研究所 制备伏立康唑晶i型的方法
CN104844579B (zh) * 2014-02-17 2020-01-24 中国医学科学院药物研究所 制备伏立康唑晶i型的方法
CN108186581A (zh) * 2018-02-11 2018-06-22 海南锦瑞制药有限公司 一种伏立康唑制剂及其制备方法
CN108186581B (zh) * 2018-02-11 2021-08-31 海南锦瑞制药有限公司 一种伏立康唑制剂及其制备方法

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Publication number Publication date
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ES2529562T3 (es) 2015-02-23
JP2013516394A (ja) 2013-05-13
MTP4285B (en) 2011-07-04
US8288394B2 (en) 2012-10-16
IL220277A0 (en) 2012-07-31

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