CN108840859A - 制备伏立康唑晶i型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及发现了制备伏立康唑晶I型的多种新方法，包括不同溶剂重结晶法、快速旋转蒸发法以及熔融冷却法等。本发明对获得的伏立康唑晶I型进行了粉末X射线衍射分析，DSC分析与红外光谱分析，结果表明本发明制备的晶I型属高晶型纯度。使用本发明方法可以快速制备伏立康唑晶I型，具有晶型纯度高、杂质少、操作简单，更易于工业生产，具有较大的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及发现了伏立康唑(Voriconazole)晶I型的多种制备方法。
背景技术
伏立康唑(Voriconazole)是三唑类化合物，化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，其结构式如下所示，
伏立康唑是由美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上研制的第二代广谱三唑类抗真菌药，主要用于治疗侵袭性曲霉病及对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染，具有良好的药代动力学特征。该药于1996年进行三期临床实验，并于2002年6月获美国FDA正式批准上市。
国际专利WO2006065726A2公开了伏立康唑的晶A型和晶B型，同时利用一些药用辅料制备了伏立康唑和辅料二者混合物的无定型态；国际专利WO2007132354A2(同族专利CA2640922A1和US2009023922A1)公开了伏立康唑的晶I型和两个樟脑磺酸盐晶A和B型，同时其实施例中公开了利用其樟脑磺酸盐制备晶I型的方法：将伏立康唑樟脑磺酸盐溶于乙酸乙酯，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟。静置待分层后移除有机层，水层再次使用乙酸乙酯萃取后，合并乙酸乙酯层并用去离子水洗涤，过滤，减压去除乙酸乙酯可获得白色粉末。将该白色粉末溶解于异丙醇中后减压去除溶剂，随后再次加入异丙醇，并加热直至完全溶解，将溶液降温至0～2℃并搅拌至少1小时以上，待形成悬浊液后过滤。使用冷异丙醇洗涤滤饼后置于55～60℃干燥，最终得到白色结晶状固体。该方法涉及反复萃取、洗涤、搅拌、过滤、去除溶剂等步骤，方法较繁琐且重现性差，不利于工业生产。
同时，通过对中国专利检索发现，已有专利多数是对伏立康唑中间体或盐的制备或制剂的保护，仅有一篇涉及到晶型的制备新方法：
中国专利CN1810806中公开了岑均达发明的“用于制备伏立康唑的方法和中间体”。其发明涉及了制备伏立康唑的两个中间体的方法以及用它制备伏立康唑的方法。
中国专利CN1813751中公开了张广明；庄红艳发明的“一种伏立康唑注射剂及其制备方法”。其发明涉及了伏立康唑注射剂的制备方法。
中国专利CN1814597中公开了黄维宣；崔东冬；郭金华发明的“一种制备伏立康唑的新方法”。其发明涉及了制备伏立康唑及其盐的新方法。
中国专利CN1686136中公开了张文芳发明的“伏立康唑制剂及其制备方法”。其发明涉及了一种伏立康唑制剂及其制备方法，特征在于含有药物载体。
中国专利CN1788725中公开了张金成；张成飞发明的“注射用伏立康唑冻干粉针剂及其制备方法”。其发明涉及了一种伏立康唑的冻干组合物。
中国专利CN1796385中公开了刘昆；曲峰发明的“一种制备抗真菌药伏立康唑中间体的新方法”。其发明涉及了一种三唑衍生物或其酸加成盐的制备方法。
中国专利CN1861044中公开了张广明发明的“一种伏立康唑注射剂及其制备方法”。其发明涉及了一种伏立康唑注射剂及其制备方法。
中国专利CN1847243中公开了周英发明的“一种新的伏立康唑可溶性盐的制备方法及其制剂”。其发明涉及了一种伏立康唑可溶性盐的制备方法。
中国专利CN1913887中公开了M.J.胡姆弗雷发明的“伏立康唑和抗真菌的CYP2C19抑制剂的组合”。其发明涉及了一种包含特定量和重量比例的伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制剂的治疗组合。
中国专利CN1919846中公开了周华明；周英发明的“伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法”。其发明涉及了伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法。
中国专利CN100999518中公开了王玉成；辜顺林发明的“伏立康唑衍生物及其制备方法”。其发明涉及了伏立康唑衍生物的制备方法。
中国专利CN102133202A中公开了胡李斌；肖利思；彭俊清；李巧霞；胡功允发明的“一种含有伏立康唑的片剂”。其发明涉及了伏立康唑片的工艺制备方法。
中国专利CN102190628A中公开了潘仙华；欧文华；张群辉；何明炬发明的“一种5-氟 -6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法”。其发明涉及了一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法。
中国专利CN1473825中公开了张文祥发明的“制备伏立康唑的方法”。其发明涉及了伏立康唑及其药学上可接受的盐的制备方法。
中国专利CN101120926中公开了张文芳发明的“含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法”。其发明涉及了一种含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法。
中国专利CN101390825中公开了董晓光；吴祥根；谢立信；杨丽娜发明的“一种伏立康唑眼内释药系统”。其发明涉及了一种长效伏立康唑眼内释药系统。
中国专利CN101390861中公开了孟凡静发明的“一种含有伏立康唑的固体药物组合物”。其发明涉及了一种伏立康唑固体组合物。
中国专利CN101444510中公开了许永翔；杨浩；程浩；陆洁发明的“含有伏立康唑的药物制剂及其制备方法”。其发明涉及了一种含有伏立康唑或其可药用衍生物与辅料的药物制剂。
中国专利CN101575330中公开了陆文歧；黄慧敏发明的“新的伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途”。其发明涉及一种新的广谱抗真菌药物化合物、一种广谱抗真菌药物组合物、所述化合物或组合物在制备广谱抗真菌药物中应用以及所述化合物或组合物在制备用于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌) 和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。
中国专利CN101914091A中公开了刘节根；潘领庆；蹇锋发明的“一种制备伏立康唑中间体的方法”。其发明涉及了一种制备(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)酸式盐的方法。
中国专利CN101744778A中公开了杨成发明的“一种注射用伏立康唑磷酸酯及其制备方法”。其发明涉及提供一种注射用伏立康唑磷酸酯及其药用盐和它们的制备方法。
中国专利CN101765595A中公开了文荣沪；李文燮；刘在浩；金知淑；金汉卿；崔敞柱；长永佶；李宽淳发明的“制备伏立康唑的方法”。其发明涉及一种制备光学纯伏立康唑的方法。
中国专利CN101849905A中公开了张俊杰；王丽娅发明的“伏立康唑滴眼液及其制备方法”。其发明涉及了一种伏立康唑滴眼液的制备方法。
中国专利CN101849945A中公开了张在富；华荣庆；吴建国；吴浩山发明的“伏立康唑与包合稳定复合物的药物组合物及制备方法”。其发明涉及了伏立康唑与包合稳定复合物的药物组合物及制备方法。
中国专利CN102058519A中公开了徐家军；初虹；王浩发明的“一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法”。该发明涉及了一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法。
中国专利CN102060847A中公开了张程亮发明的“一种定向合成伏立康唑中间体的新方法”。该发明涉及了一种定向合成伏立康唑中间体的新方法。
中国专利CN102070616A中公开了潘领庆；蹇锋发明的“一种制备伏立康唑晶型B的新方法”。该发明涉及了一种制备伏立康唑晶型B的新方法。
中国专利CN102335118A中公开了刘真豪发明的“一种伏立康唑冻干胶束制剂及其制备方法”。该发明涉及了一种制备伏立康唑冻干胶束制剂的方法。
中国专利CN102516233A中公开了郭荣耀；吕关峰；刘贵斌发明的“生产伏立康唑的新方法”。该发明涉及了一种制备伏立康唑的新方法。
中国专利CN102807563A中公开了蒋玉伟；包金远；张孝清；肖涛发明的“伏立康唑及其中间体的制备方法”。该发明涉及了一种制备伏立康唑及其中间体的新方法。
中国专利CN103251565A中公开了张在富；吴浩山发明的“一种注射用伏立康唑冻干粉针剂及其制备方法”。该发明涉及了一种注射用伏立康唑冻干粉针剂的制备方法。
中国专利CN103304600A中公开了张起愿发明的“一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途”。该发明涉及了一种制备伏立康唑磷酸酯三水合物的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供伏立康唑晶I型的三种新制备方法，具体技术方案如下：
(a)将伏立康唑样品完全溶解于有机溶剂中，常压条件下制备获得伏立康唑晶I型样品；
(b)将伏立康唑样品完全溶解于有机溶剂中，真空压力条件下除去溶剂获得伏立康唑晶I型样品；
(c)将伏立康唑样品置于一定温度使之熔化，然后冷却获得伏立康唑晶I型样品。
本发明所述的有机溶剂选自醇类、酮类、酰胺类、醚类、酯类、卤代烃类或它们的混合溶剂。
优选的醇类包括但不限定于自甲醇、乙醇、无水乙醇、正丁醇、正丙醇；
优选的酮类包括但不限定于丙酮；
优选的酰胺类包括但不限定于二甲基甲酰胺；
优选的醚类包括但不限定于乙醚、四氢呋喃；
优选的酯类包括但不限定于乙酸乙酯；
优选的卤代烃类包括但不限定于氯仿、二氯甲烷；
其它有机溶剂包括但不限定于二氧六环、二甲基亚砜、甲苯；
更优选的有机溶剂包括但不限定于正丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜、甲苯
混合溶剂包括以上溶剂的任意比例混合物。
优选的混合溶剂包括但不限定于正丙醇/二氯甲烷、二甲基亚砜/二氯甲烷、二氧六环/正丙醇、甲苯/二氯甲烷、正丙醇/四氢呋喃。
本发明所述溶剂的加入量要保证在加热的条件下可使伏立康唑完全溶解；其中混合溶剂应互溶，其比例为任意比例，应不析出固体。
方法(a)中使用上述溶剂在10℃～80℃温度条件下将伏立康唑完全溶解后经环境温度-10 ～30℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得伏立康唑晶I型样品，优选条件为室温常压下获得。
方法(b)中本发明所述旋转蒸发仪参数设置无特别要求(0-70℃)，保证将溶剂旋干。
方法(c)中本发明所述伏立康唑的熔化温度为其熔点以上，冷却温度为4～30℃。
有益技术效果
本发明提供了伏立康唑晶I型的多种制备方法，避免了制备晶I型过程中不可控、步骤繁琐的问题，增加了操作的可控性与稳定性。这类方法安全无毒、操作简便并适于工业生产。
附图说明
图1伏立康唑晶I型样品的粉末X射线衍射图谱
图2伏立康唑晶I型样品的红外光谱图
图3伏立康唑晶I型样品的DSC图谱
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
实施例1
将1g伏立康唑样品在60℃加热条件下完全溶解于40mL的正丙醇中，过滤，滤液置于室温下静置析晶3天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.91g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率91％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例2
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于15mL的二氯甲烷中，过滤，滤液置于 -10℃下静置析晶2天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.92g 伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率92％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例3
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于15mL的丙酮中，过滤，滤液置于-5℃下静置析晶2天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.93g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率93％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例4
将1g伏立康唑样品在60℃加热条件下完全溶解于15mL的二氧六环中，过滤，滤液置于室温下静置析晶5天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.88g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率88％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例5
将1g伏立康唑样品在55℃加热条件下完全溶解于15mL的二甲基甲酰胺中，过滤，滤液置于30℃下静置析晶8天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.90g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率90％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例6
将1g伏立康唑样品在55℃加热条件下完全溶解于20mL的二甲基亚砜中，过滤，滤液置于30℃下静置析晶10天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.89g 伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率89％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例7
将1g伏立康唑样品在65℃加热条件下完全溶解于20mL的甲苯中，过滤，滤液置于室温下静置析晶6天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.90g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率90％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例8
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于15mL的四氢呋喃中，过滤，滤液置于室温下静置析晶4天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.92g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率92％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例9
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于30mL的正丙醇/二氯甲烷(1：1)中，过滤，滤液置于-4℃下静置析晶7天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.92g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率92％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例10
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于15mL的二甲基亚砜/二氯甲烷(1：1) 中，过滤，滤液置于室温下静置析晶8天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥 12小时，得到0.89g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率89％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例11
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于30mL的二氧六环/正丙醇(1：1)中，过滤，滤液置于室温下静置析晶6天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.88g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率88％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例12
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于30mL的甲苯/二氯甲烷(1：1)中，过滤，滤液置于室温下静置析晶5天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.91g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率91％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例13
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于30mL的正丙醇/四氢呋喃(1：1)中，过滤，滤液置于室温下静置析晶8天，过滤去除溶液获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.91g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率91％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例14
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于15mL的二氯甲烷中，过滤，滤液用旋转蒸发仪在压力为-0.1MPa，温度为30～35℃，转速为60～90rpm条件下旋转60min获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.95g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率95％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例15
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于15mL的二氧六环中，过滤，滤液用旋转蒸发仪在压力为-0.1MPa，温度为65～70℃，转速为60～90rpm条件下旋转60min获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.93g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率93％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例16
将1g伏立康唑样品在50℃加热条件下完全溶解于15mL的四氢呋喃中，过滤，滤液用旋转蒸发仪在压力为-0.1MPa，温度为45～50℃，转速为60～90rpm条件下旋转60min获得固体样品，在40℃真空干燥12小时，得到0.94g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率94％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
实施例17
将1g伏立康唑样品置于135℃烘箱中使其完全熔化，在室温下放置冷却后获得固体样品，得到0.96g伏立康唑晶型样品，熔点为129.5～130.5℃，收率96％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为高晶型纯度的伏立康唑晶I型固体物质。
Claims (2)
1.制备伏立康唑晶I型的方法，其特征在于，将伏立康唑样品置于一定温度使之熔化，然后冷却获得伏立康唑晶I型样品。
2.一种如权利要求1中所述的伏立康唑晶I型样品的制备方法，其中熔化温度为其熔点以上温度，冷却温度为4～30℃。
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2014
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