CN102898419A

CN102898419A - 一种制备伏立康唑中间体ⅰ的方法

Info

Publication number: CN102898419A
Application number: CN2012104578261A
Authority: CN
Inventors: 季世春; 李琴; 张明明
Original assignee: NANJING HAILING PHARMACEUTICAL CO Ltd OF YANGTZE RIVER PHARMACEUTICAL GROUP; NANJING HAILING CHINESE MEDICINE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY RESEARCH Co Ltd
Current assignee: NANJING HAILING PHARMACEUTICAL CO Ltd OF YANGTZE RIVER PHARMACEUTICAL GROUP; NANJING HAILING CHINESE MEDICINE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY RESEARCH Co Ltd
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2013-01-30

Abstract

本发明公开了一种制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，该方法在两相溶液中，于常温下，加入原料（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐，用碱调pH值，分液后形成水相和有机相；将上述有机相在维持氢气常压条件下，并在催化剂作用下反应，然后过滤，母液经浓缩后得到粗品；将上述粗品用混合溶剂重结晶，析出晶体，即得伏立康唑中间体Ⅰ。本发明使用跟以往不同的脱氯剂和重结晶试剂，使得该方法操作简单，成本低，收率更高。

Description

一种制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法

技术领域

本发明属化工医药技术领域，具体涉及一种伏立康唑中间体Ⅰ的制备方法。

背景技术

伏立康唑中间体Ⅰ（结构式1，化学名为（2R，3S/2S，3R）-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5- 氟嘧啶-4- 基)-1-(1H-1,2,4- 三唑-1- 基)-2- 丁醇），是合成伏立康唑的消旋体，也是合成伏立康唑的重要的中间体。

伏立康唑是一种新的广谱三唑类抗真菌药，其通过抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。伏立康唑对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌具有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也具有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。

关于伏立康唑中间体Ⅰ的制备方法，在中国专利公告号CN1919846A和CN1810806 A中都有叙述，他们使用的脱氯催化剂都为钯碳，同时对粗品使用的重结晶溶剂都为异丙醇，总收率为74~79%之间。

发明内容

本发明的为了改进现有技术状况，提供一种制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，该方法环境友好﹑成本低﹑工艺简单﹑收率高。

本发明提供一种制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，包括下述步骤（具体如图1）：

（1）在两相溶液中，于常温下，加入原料（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐，用碱调pH值，分液后形成水相和有机相；

（2）将上述有机相在维持氢气常压条件下，并在催化剂作用下反应，然后过滤，母液经浓缩后得到粗品；

（3）上述粗品用混合溶剂重结晶，析出晶体，即得伏立康唑中间体Ⅰ。

步骤1中，所述的催化剂是雷尼镍。

所述重结晶试剂为乙醇和石油醚的混合溶液。

所述混合溶液中乙醇与石油醚的体积比为1～2:1。

所述混合溶液的体积（L）与粗品的质量（Kg）比例关系为6～4:1。

所述混合溶液中乙醇与石油醚的体积比为1～2:1。

所述两相溶液为二氯甲烷与水形成的两相溶液。

所述水相再用二氯甲烷萃取1~3次，萃取后的有机相合并至上述的有机相中。

本申请的发明人对雷尼镍进行了长期研究，研究中发现对（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇而言，雷尼镍完全可以作为它的脱氯剂使用，而且可以重复使用。

同时本发明更换了现有技术中的重结晶试剂，不用异丙醇，而是使用乙醇和石油醚的混合物，降低了试剂使用的成本。

而且，本明制备方法选用了新的催化剂和重结晶试剂后，总收率达到81.3~86.7%之间，明显提高了收率。本发明的制备方法工业化的成本更低，收率更好，适于大批量工业化生产。

本发明相比现有技术具有如下优点和效果：

（1）本发明的反应条件比较温和，采用了新的脱氯试剂，操作简单，收率较现有技术明显提高，可达到86.7%左右。

（2）采用了更加低廉的乙醇和石油醚作为重结晶的试剂，降低了产品成本，提高了生产的可操作性，且产品纯度高，满足市场的需求。

（3）在现有的技术中，常用的脱氯试剂一般就是钯碳，但是钯碳的价格比较昂贵，同样，铂类试剂以及锶类试剂都可以用作脱氯试剂，但价格也比较昂贵。选择一种比较便宜的脱氯试剂成为工业化生产的需求。发明人为此进行了大量的研究试验，经过试验筛选，选择了雷尼镍，最终的结果也达到了发明人的预期。

现有技术中用异丙醇做重结晶的试剂，为此，发明人对重结晶的试剂进行了筛选，而我们选择了混合试剂乙醇和石油醚，这两种的价格更便宜，收率更高，HPLC纯度也满足要求。

附图说明

图1为制备伏立康唑中间体Ⅰ的具体反应步骤示意图。

图中：

式X为：（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐；

式2为：（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇；

式1为：伏立康唑中间体Ⅰ，（2R，3S/2S，3R）-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5- 氟嘧啶-4- 基)-1-(1H-1,2,4- 三唑-1- 基)-2- 丁醇。

具体实施方案

下面结合实例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

（1）常温（15℃~30℃）下，在反应釜中加入80L纯化水、160L二氯甲烷和12Kg（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐，搅拌，用10%氢氧化钠溶液搅拌调节pH值9～13，静置分层，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次用量20L，合并有机相。有机相用纯化水洗涤两次，每次用量100L，分层；再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相两次，每次用量80L，静置分液，有机相继续用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，得到有机相；

（2）步骤1最后有机相直接加入到高压反应釜中，搅拌下加入缚酸剂无水乙酸钠4Kg和占有机相质量百分比为5%的雷尼镍；常温（15℃~30℃）下，维持高压反应釜中氢气压力为常压（0.5MPa~1.5MPa），反应8小时后，直接将反应液过滤，滤液中加入120L纯化水，用20%氢氧化钠溶液调节pH值至10～12，静置分层，分液；分液后水相用二氯甲烷萃取两次，每次用量40L，合并有机相。有机相用纯化水洗涤两次，每次用量80L，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相两次，每次用量40L；分层去除水相，有机相用无水硫酸钠干燥。再将有机相过滤，滤液于50℃±5℃减压（真空度>0.08MPa）浓缩至干，得到粗品10.7Kg。

（3）粗品加入64.2L的乙醇和石油醚的混合溶液（乙醇与石油醚的体积比为1：1）加热回流至溶解完全，搅拌下冷却至室温，置于冷库0～5℃下静置析晶，抽滤，滤饼每次用上述乙醇和石油醚的混合溶液洗涤两次，将洗涤后滤饼于40℃±5℃真空（真空度>0.08MPa）干燥得到8.11Kg纯品，该纯品即为目标产物伏立康唑中间体Ⅰ，HPLC纯度为98.9%，收率为81.3%。

实施例2

（1）常温（15℃~30℃）下，在反应釜中加入80L纯化水、160L二氯甲烷和12Kg（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐，搅拌，用10%氢氧化钠溶液搅拌调节pH值9～13，静置分层，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次用量20L，合并有机相；有机相用纯化水洗涤两次，每次用量100L，分层；再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相两次，每次用量80L，静置分液；有机相继续用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，得到有机相。

（2）得到的有机相直接加入到高压反应釜中，搅拌下加入缚酸剂无水乙酸钠4Kg和占有机相质量百分比为5%的雷尼镍；常温（15℃~30℃）下，维持高压反应釜中氢气压力为常压（0.5MPa~1.5MPa），反应8小时后，直接将反应液过滤，滤液中加入120L纯化水，再用20%氢氧化钠溶液调节pH值10～12，静置分层，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次用量40L，合并有机相。有机相用纯化水洗涤两次，每次用量80L，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相两次，每次用量40L；分层去除水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤有机相，滤液于50℃±5℃减压（真空度>0.08MPa）浓缩至干，得到粗品10.8Kg。

（3）粗品加入54L的乙醇和石油醚的混合溶液（乙醇与石油醚的体积比为1.5：1）加热回流至溶解完全，搅拌下冷却至室温，置于冷库0～5℃下静置析晶，抽滤，滤饼每次用上述混合溶液洗涤两次，将滤饼于40℃±5℃真空（真空度>0.08MPa）干燥得到8.65Kg纯品，该纯品即为目标产物伏立康唑中间体Ⅰ，HPLC纯度98.4%，收率为86.7%。

实施例3

（1）常温（15℃~30℃）下，在反应釜中加入80L纯化水、160L二氯甲烷和12Kg（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐，搅拌，用10%氢氧化钠溶液搅拌调节pH值9～13，静置分层，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次用量20L，合并有机相，用纯化水洗涤两次，每次用量100L，分层；有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相两次，每次用量80L，静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，得到有机相

（2）有机相直接加入到高压反应釜中，搅拌下加入缚酸剂无水乙酸钠4Kg和占有机相质量百分比为5%的雷尼镍；常温（15℃~30℃）下，维持高压反应釜中氢气压力为常压（0.5MPa~1.5MPa），反应8小时后，直接将反应液过滤，滤液中加入120L纯化水，用20%氢氧化钠溶液调节pH值10～12，静置分层，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次用量40L，合并有机相用纯化水洗涤两次，每次用量80L，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相两次，每次用量40L；分层去除水相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤有机相，滤液于50℃±5℃减压（真空度>0.08MPa）浓缩至干，得到粗品10.6Kg。

（3）粗品加入42.4L的乙醇和石油醚的混合溶液（乙醇与石油醚的体积比为2：1）加热回流至溶解完全，搅拌下冷却至室温，置于冷库0～5℃下静置析晶，抽滤，滤饼每次用上述乙醇和石油醚混合溶液洗涤两次，将洗涤后滤饼于40℃±5℃真空（真空度>0.08MPa）干燥得到8.3Kg纯品，该纯品即为目标产物伏立康唑中间体Ⅰ，HPLC纯度99.1%，收率为83.2%。

由以上各实施例可以得出，本发明的制备方法得到的目标产物伏立康唑中间体Ⅰ纯度高，收率高。

Claims

1.一种制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，包括下述步骤：

在两相溶液中，于常温下，加入原料（2R，3S/2S，3R）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-6-基）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁-2-醇盐酸盐，用碱调pH值至9～13，分液后形成水相和有机相；

将上述有机相在维持氢气常压条件下，并在催化剂作用下反应，然后过滤，母液经浓缩后得到粗品；

将上述粗品用混合溶剂重结晶，析出晶体，即得伏立康唑中间体Ⅰ。

2.根据权利要求1所述制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，其特征在于：步骤1中所述两相溶液选用二氯甲烷与水形成的两相溶液。

3.根据权利要求1所述制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，其特征在于：步骤1中所述水相再用二氯甲烷萃取1~3次，萃取后的有机相合并至上述的有机相中。

4.根据权利要求1所述制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，其特征在于：步骤2中所述的催化剂选用雷尼镍。

5.根据权利要求1或4所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：步骤3中重结晶所用混合溶液的体积（L）与粗品的质量（Kg）比例关系为6～4:1。

6.根据权利要求5所述制备伏立康唑中间体Ⅰ的方法，其特征在于：步骤3中所述重结晶试剂选用乙醇和石油醚的混合溶液；该混合溶液中乙醇与石油醚的体积比为1～2:1。