CN102417489B - 一种盐酸司他斯汀晶型f及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸司他斯汀晶型F、制备方法及其在药物中的应用。本发明所述盐酸司他斯汀晶型F的制备工艺简单，具有良好的稳定性，与现有技术相比，该方法制得的样品可以有效地降低合成中引入的溶剂甲苯、二甲苯残留量，且产品纯度较好，非常有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药及生物领域，涉及一种抗组胺药盐酸司他斯汀的晶型、制备方法及其在药物开发中的应用。
背景技术
盐酸司他斯汀(Setastine Hydrochloride，国外商品名：Loderix，国内商品名为我公司生产的：齐齐)是一种高效安全的抗组胺药，能有效缓解急、慢性荨麻疹、湿疹皮炎、瘙痒症和过敏性鼻炎引起的各种症状。抗过敏作用起效快、作用强、用量少、持续时间长；无嗜睡作用，无心脏毒性。盐酸司他斯汀为新一代抗过敏药，由匈牙利Egis Pharmaceuticals Ltd 公司首先研制成功并于1987年首次在匈牙利上市, 之后相继在捷克斯洛伐克、尼日利亚、美国、日本、加拿大及欧洲大部分国家上市，化学名为：1-［2-［1-(4-氯苯基）-1-苯乙氧基］乙基］六氢-1H-吖庚盐酸盐，其分子结构式如下：
在中国专利CN101486687A中公开了一种盐酸司他斯汀的合成工艺，但是已有文献均未提及盐酸司他斯汀的晶型及制备方法，更未提及有关晶型的光谱特性。
药物晶型直接关系到药物作用和用药安全，无论对于创新药物还是仿制药物的研究，都具有重要意义。同一药物的不同晶型往往具有不同的理化性质如稳定性和溶解度等，药物晶型的研究对保证药品生产贮存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有重要意义。药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构与药物分子结构有关，同时也与制备时结晶过程所用的溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等均有关系。
目前尚未见盐酸司他斯汀晶型F及制备方法的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备简单、收率高、纯度高的盐酸司他斯汀晶型F，以及该晶型的制备方法和它在药物开发中的应用。
本发明所述的盐酸司他斯汀晶型F是一种新的晶型，之所以命名为盐酸司他斯汀晶型F，是因为是在江西省抚州市生产的；其使用Cu-Ka辐射，以2θ角度、晶面间距d值和丰度比表示的X-射线粉末衍射有如下特征峰：
上述所述盐酸司他斯汀晶型F以溴化钾压片测定红外光谱，在3434cm-1、2935 cm-1、2671 cm-1、2508 cm-1、1599 cm-1、1488 cm-1、1445 cm-1、1272 cm-1、1145 cm-1、1120 cm-1、1096 cm-1、1059 cm-1、1013 cm-1、943 cm-1、882 cm-1、827 cm-1、812 cm-1、697 cm-1、582 cm-1、539 cm-1处有特征吸收峰。
上述所述盐酸司他斯汀晶型F进行差式扫描量热分析，从169.5℃（onset）开始有一个尖锐的吸热峰（峰温度为171.8oC）。
本发明提供一种上述盐酸司他斯汀晶型F的制备方法，该方法工艺简单，收率高，成本低，对环境友好，更适合于工业化生产，所得产品纯度达到98.0%以上，溶剂残留符合中国药典要求。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种制备盐酸司他斯汀晶型F的方法，包括以下步骤：
（1）将盐酸司他斯汀溶于约20~60oC的含不同比例甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丙酮的水溶液中；
（2）降温放置析晶或直接20~60oC减压蒸发溶剂后得晶体。
（3）步骤（2）所得的固体在20~60℃，小于100Pa真空条件下，干燥20~40小时，得盐酸司他斯汀结晶物。
进一步，本发明溶解样品的溶剂为水，或百分比大于0小于100的甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丙酮的水溶液；优选为含50%以上乙醇或丙酮为溶剂，溶解样品所用溶剂合适的温度为40~60oC；
进一步，所述步骤（2）具体采用以下方法进行析晶：降低温度至10℃以下，放置或搅拌结晶直至结晶析出完全。
进一步，所述步骤（2）具体采用以下方法进行析晶：20~60oC，减压蒸去全部溶剂，直接得到晶体。
进一步，本发明优选步骤（3）在下列条件下进行干燥得到盐酸司他斯汀结晶物：在45~60oC、真空度小于100Pa条件下，真空干燥20~40小时，在上述干燥条件下，高效液相色谱测定有关物质，杂质未见明显增加。
本发明制得的盐酸司他斯汀晶型F具有良好的稳定性，在制备抗组胺药盐酸司他斯汀中具有良好的应用前景。
本发明还提供了上述盐酸司他斯汀晶型F在药物制剂中的应用，盐酸司他斯汀晶型F与药用载体制成药物制剂，优选为口服的固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂和分散片等，药用赋形剂为下述中的一种或多种：乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁等，其中每单位制剂中含盐酸司他斯汀1~2mg。
与现有技术相比，本发明所述的盐酸司他斯汀晶型F制备工艺简单，所用溶剂安全性好，且有效降低了合成中应用的毒性较大的甲苯、二甲苯在终产品中的残留量。
附图说明
图1为本发明的一种盐酸司他斯汀晶型F的X-射线粉末衍射光谱图。
图2为本发明的一种盐酸司他斯汀晶型F的红外吸收光谱图。
图3为本发明的一种盐酸司他斯汀晶型F的差式扫描量热分析图。
具体实施方式
以下以具体实施示例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1盐酸司他斯汀晶型F的制备
取盐酸司他斯汀原料1.0g，加50%丙酮水5~10ml，搅拌回流10分钟，回流温度不高于60℃，冷却，保持10℃以下析晶，结晶时间不少于10小时，结晶结束后，抽滤分离，得盐酸司他斯汀固体，于40 oC~60 oC，真空度小于100Pa条件下，减压干燥20小时以上，粉碎即得。以衍射角度（2θ/ o）、面间距（d/ ?）及丰度比（I/IO）表示的X-射线粉末衍射在5.58（15.82，41）、8.48（10.41，22）、9.76（9.05、33）、16.24（5.45、32）、16.76（5.28，73）、18.08（4.90，32）、18.60（4.76，38）、21.32（4.16，100）、23.26（3.82，23），23.8（3.73，48），26.46（3.36，22），27.72（3.21，28），28.4（3.14，22）有明显特征吸收峰，详见附图1，红外光谱（KBr压片）在约在3434cm-1、2935 cm-1、2671 cm-1、2508 cm-1、1599 cm-1、1488 cm-1、1445 cm-1、1272 cm-1、1145 cm-1、1120 cm-1、1096 cm-1、1059 cm-1、1013 cm-1、943 cm-1、882 cm-1、827 cm-1、812 cm-1、697 cm-1、582 cm-1、539 cm-1处有特征吸收峰，见附图2，差式扫描量热图见附图3。
实施例2盐酸司他斯汀晶型F的制备
取盐酸司他斯汀原料1.0g，加50%乙醇水5~10ml，水浴温度不高于60℃搅拌溶解，冷却，保持10℃以下析晶，结晶时间不少于10小时，结晶结束后，抽滤分离，得盐酸司他斯汀固体，于40℃~60℃，真空度小于100Pa条件下减压干燥20小时以上，粉碎即得。所得盐酸司他斯汀晶型FX-衍射图谱、红外光谱图及差式扫描量热图与附图1、附图2、附图3基本一致。
实施例3盐酸司他斯汀晶型F的制备
取盐酸司他斯汀原料1.0g，加水10~20ml，60℃水浴溶解，10℃以下析晶，结晶时间不少于10小时，结晶结束后，抽滤分离，得盐酸司他斯汀固体，于40 oC~60℃减压干燥20小时以上，粉碎即得。所得盐酸司他斯汀晶型FX-衍射图谱、红外光谱图及差式扫描量热图与附图1、附图2、附图3基本一致。
实施例4盐酸司他斯汀晶型F的制备
取盐酸司他斯汀原料1.0g，加含50%异丙醇的水溶液2~3ml，60℃水浴溶解，滤液在10oC以下析晶，结晶时间不少于10小时，结晶结束后，抽滤分离，得盐酸司他斯汀固体，于40 oC~60℃减压干燥20小时以上，粉碎即得。所得盐酸司他斯汀晶型FX-衍射图谱、红外光谱图及差式扫描量热图与附图1、附图2、附图3基本一致。
实施例5盐酸司他斯汀晶型F的制备
取盐酸司他斯汀原料1.0g，加含50%乙醇的水溶液5~10ml ，60℃水浴溶解，40 oC~60℃减压蒸去溶剂，所得固体物料置于真空干燥箱中，于40 oC~60℃减压干燥20小时以上，粉碎即得。所得盐酸司他斯汀晶型FX-衍射图谱、红外光谱图及差式扫描量热图与附图1、附图2、附图3基本一致，该法样品杂质比实例1法高，但仍符合国家药品标准对该品的要求。
实施例6盐酸司他斯汀晶型F的制备
取盐酸司他斯汀原料1.0g，含50%异丙醇的水溶液2~4ml，60℃水浴溶解，40℃减压蒸去溶剂，所得固体物料置于真空干燥箱中，于40 oC-60℃减压干燥20小时以上，粉碎即得。所得盐酸司他斯汀晶型FX-衍射图谱、红外光谱图及差式扫描量热图与附图1、附图2、附图3基本一致
实施例7 含盐酸司他斯汀晶型F的片剂及其制备
处方：I晶型盐酸司他斯汀1.0g，乳糖60g，羟丙基纤维素1.5g，3%羟丙基甲基纤维素17ml，硬脂酸镁0.6g。
制法：I晶型盐酸司他斯汀、硬脂酸镁分别过120目筛，乳糖、羟丙基纤维素分别过100目筛，备用；称取处方配比量的I晶型盐酸司他斯汀、乳糖、羟丙基纤维素，以等量递增法过80目筛混匀；取以上混合粉，用3%羟丙基甲基纤维素溶液作为润湿剂制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥2～3小时（控制含水量在2%-4%之间），20目筛整粒；取以上颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，即得I晶型盐酸司他斯汀的片剂，每片含I晶型盐酸司他斯汀1mg。
实施例8含盐酸司他斯汀晶型F的胶囊及其制备
处方：I晶型盐酸司他斯汀1.0g，乳糖50g，微晶纤维素60g，羧甲基淀粉钠30g，硬脂酸镁1g。
制法：上述中的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过100目筛，于100oC减压干燥10小时以上，冷至室温，与I晶型盐酸司他斯汀混合均匀，干法制粒，加入硬脂酸镁，混匀，灌装入1000粒空心胶囊中，既得I晶型盐酸司他斯汀的胶囊剂，每粒胶囊含I晶型盐酸司他斯汀1mg。
实施例9含盐酸司他斯汀晶型F的颗粒剂及其制备
处方：盐酸司他斯汀晶型F 1.0g，甘露醇1900g，阿斯巴甜30g，构椽酸50g，薄荷脑15g，2%羟丙甲纤维素水溶液200ml。
制法：取羟丙甲纤维素4g，加水200ml后加热溶解作为粘合剂。取原辅料，分别粉碎过120目筛，按等量递增法混合均匀，加入粘合剂，混合，8目筛制粒，烘干；取薄荷脑，加50ml乙醇溶解，喷至颗粒中，密封2h，晾干，筛分，铝塑复合膜包装成1000包，每包颗粒剂含I晶型盐酸司他斯汀1mg。
实施例10含盐酸司他斯汀晶型F的分散片及其制备
处方：I晶型盐酸司他斯汀1.0g，乳糖60g，硬脂酸镁0.3g，微粉硅胶0.5g，羧甲基淀粉钠4g，95%乙醇溶液18ml。
制法：上述中后两种物料分别粉碎过100目，称取处方量的盐酸司他斯汀于95%乙醇溶液中完全溶解，做润湿剂用。称取处方量的乳糖、一半量的羧甲基淀粉钠混匀；取以上混合粉，加入润湿剂作制软材，20目筛制粒，50℃鼓风干燥（控制含水量在2%-4%之间），20目筛整粒；取以上颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，微粉硅胶和另一半量羧甲基淀粉钠的混匀，压制成1000片，即得I晶型盐酸司他斯汀的分散片，每片含I晶型盐酸司他斯汀1mg。
以上实施仅用于进一步解释本发明，不用于也不应被理解为对本发明中权利要求的限制。
Claims (9)
1.一种盐酸司他斯汀晶型F，其使用Cu-Ka辐射，以衍射角度2θ、面间距d及丰度比I/IO表示的X-射线粉末衍射有如下特征峰：
。
2. 如权利要求1所述的盐酸司他斯汀晶型F，其特征在于以溴化钾压片测定的红外光谱在3434cm-1、2935 cm-1、2671 cm-1、2508 cm-1、1599 cm-1、1488 cm-1、1445 cm-1、1272 cm-1、1145 cm-1、1096 cm-1、1059 cm-1、1013 cm-1、943 cm-1、882 cm-1、827 cm-1、812 cm-1、697 cm-1、582 cm-1、539 cm-1处有特征吸收峰。
3.一种制备如权利要求1所述的盐酸司他斯汀晶型F的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
（1）将盐酸司他斯汀溶于约20~60oC水中，或溶于20~60oC的甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丙酮的水溶液中；
（2）降温放置析晶或搅拌析晶，或直接在20~60oC减压蒸发溶剂后得晶体；
（3）步骤（2）所得的晶体在20~60oC，小于100Pa条件下，真空干燥10~40小时，得盐酸司他斯汀晶型F的结晶物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中析晶温度控制在0~10 oC。
5.如权利要求3-4之一所述的方法，其特征在于所述步骤（3）在下列条件下进行干燥得到盐酸司他斯汀结晶物：在45~60oC、真空度小于100Pa条件下，真空干燥20~40小时。
6.如权利要求3~4之一所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中的水溶液为含50%以上乙醇、或含50%以上的丙酮的水溶液，溶解样品所用溶剂合适的温度为40~60oC。
7.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的盐酸司他斯汀晶型F和一种或多种药用赋形剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为口服的固体制剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的口服的固体制剂
包括片剂、胶囊剂、颗粒剂，其中每单位制剂中含晶型F盐酸司他斯汀1~2mg。
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