CN103052630A - 高度结晶的缬沙坦 - Google Patents

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B·T·哈恩
F·A·拉姆夫
R·施内贝格尔
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明阐述高度结晶形式的缬沙坦(valsartan)、其医药组合物及其制备方法。

Description

高度结晶的缬沙坦
发明背景
缬沙坦(valsartan)的多晶型及/或其盐已阐述于中国专利公开案200410067406.8、WO2004/083192；WO2007/017897；美国专利公开案2008/0261959；WO2003/089417 A1；WO2006/076561 A1；WO2003/066606；WO2002/06253、美国专利6,869,970中。然而，仍需要提供与缬沙坦的已知形式或多晶型相比具有更大结晶度的缬沙坦形式。
发明内容
本发明涉及新颖的高度结晶形式的缬沙坦、其医药组合物及其制备方法。
在一实施方式中，本发明涉及高度结晶形式的缬沙坦，其特征在于XRPD图案在约31.0±0.2度2θ处具有峰且在0与8±0.2度2θ的间基本上缺少X-射线衍射峰。
在另一实施方式中，本发明涉及高度结晶形式的缬沙坦，其具有140.8℃±3℃的熔点温度峰值。
在另一实施方式中，本发明涉及高度结晶形式的缬沙坦，其具有由以下峰位置所界定的单一结晶结构：
峰位置[°]
9.308
11.643
13.854
16.056
17.643
18.561
19.186
20.024
20.567
21.335
24.597
25.051
26.292
31.032
在另一实施方式中，本发明涉及制备高度结晶形式的缬沙坦的方法，其包括：
(a)使固体缬沙坦与酯溶剂组合；
(b)将该组合加热至低于固体缬沙坦完全溶解的温度；
(c)将该混合物搅拌一段时间以便与所述溶剂有效形成悬浮液，形成母液；
(d)自该母液分离存于该悬浮液中的所述固体；及
(e)干燥所述固体以获得高度结晶形式的缬沙坦。
在另一实施方式中，本发明涉及医药组合物，其包括医药上有效量的高度结晶形式的缬沙坦与医药上可接受载剂的组合。
在另一实施方式中，本发明涉及治疗患者的高血压或血压升高的方法，其包括给有需要的患者给予包括医药上有效量的高度结晶形式的缬沙坦与医药上可接受载剂的组合的医药组合物。
本发明具有以下优势：提供与已知形式的缬沙坦相比可容易干燥的高度结晶形式的缬沙坦。
本发明具有以下优势：提供与已知形式的缬沙坦相比具有同样低或甚至更低的残留溶剂含量的高度结晶形式的缬沙坦。
本发明具有以下优势：提供结晶度接近或为约100%的高度结晶形式的缬沙坦。
本发明具有以下优势：提供与已知形式的缬沙坦相比具有同样高或甚至更高的稳定性的高度结晶形式的缬沙坦。
本发明具有以下优势：提供与已知形式的缬沙坦相比具有同样高或甚至更高的纯度的高度结晶形式的缬沙坦。
附图简要说明
图1是由扫描电子显微术(SEM)以1毫米(mm)或1000微米(μm)的分辨率绘制本发明高度结晶缬沙坦的形态的照片。
图2是由SEM以200微米(μm)分辨率绘制本发明高度结晶缬沙坦的形态的照片。
图3是由SEM以50μm分辨率绘制本发明高度结晶缬沙坦的形态的照片。
图4是由SEM以20μm分辨率绘制本发明高度结晶缬沙坦的形态的照片。
图5是由SEM以20μm分辨率绘制本发明高度结晶缬沙坦的形态的照片。
附图详述
图1至5是扫描电子显微术(SEM)绘制的本发明高度结晶缬沙坦的形态。在高度结晶缬沙坦中，分子堆积成致密的三维固态，此乃因存在极少或不存在与高度结晶结构相关的可检测通道或水分子。高度结晶的缬沙坦亦描述为直径高达约200μm的充分个别化、准花样晶团。球状体晶团由具有不规则四面体形状因子及长度轮廓介于约12至90μm之间的融合的细长柱状晶体组成。晶体展示充分界定的锐边、衬砌表面(可能为孪晶平面)、某一发生率的破裂平面及偶尔特别地在晶体末端上的麻点表面。据信球状体晶团的大量形成部分地说明了高度结晶的缬沙坦的高流动性的原因。
发明详述
缬沙坦具有以下所显示的分子结构：
Figure BDA00002808477800031
缬沙坦可呈外消旋形式或如以下所显示两个异构体中的一者：
Figure BDA00002808477800041
Figure BDA00002808477800042
较佳为
Figure BDA00002808477800043
根据本发明所使用的缬沙坦称为((S)-N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸)且亦称为N-(1-侧氧基戊基)-N-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，其可自商业来源购得或可根据已知方法制得。举例而言，缬沙坦的制法阐述于美国专利第5,399,578号及EP 0 443 983中，其揭示内容以引用的方式并入本文中。缬沙坦可呈其游离酸形式以及任何适宜盐形式用于本发明的目的。
术语“基本上缺少”指在所量测光谱中基本上不存在任何主峰或次峰。
本发明涉及制备高度结晶形式的缬沙坦的方法，其包括：
(a)使固体缬沙坦与酯溶剂组合；
(b)将该组合加热至低于使固体缬沙坦完全溶解的温度；
(c)将该混合物搅拌一段时间以便与所述溶剂有效形成悬浮液，形成母液；
(d)自母液分离存于悬浮液中的固体；及
(e)干燥所述固体以获得高度结晶形式的缬沙坦。
在步骤(a)中，使缬沙坦与第一溶剂或有机酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯或其混合物组合。在一实施方式中，使缬沙坦与乙酸乙酯组合。在另一实施方式中，使缬沙坦与乙酸乙酯及乙酸异丁酯组合。视情况，缬沙坦与有机酯的组合亦可与第二溶剂混合，例如酮、醇、脂肪族、芳香族溶剂或其混合物。适宜酮溶剂包含甲基异丁基酮。适宜醇溶剂包含C-1至C-10醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇及癸醇。适宜脂肪族溶剂包含C-5至C-10烷烃，例如戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、及环庚烷。适宜芳香族溶剂包含苯及甲苯。在一实施方式中，使缬沙坦与乙酸乙酯及甲苯的混合物组合。在另一实施方式中，使缬沙坦与乙酸乙酯及环己烷组合。第一溶剂与第二溶剂的重量比可在自100至1，较佳约20至30:1(第一溶剂：第二溶剂)的范围内。
在步骤(b)中，可将缬沙坦与有机溶剂的组合加热至低于使固体缬沙坦完全溶解的温度。即，可以避免或尽量降低缬沙坦固体完全溶解的温度。该温度可在约30至60摄氏度(℃)，或更佳在约48至50℃的范围内。
在步骤(c)中，在与步骤(b)中所阐述者相同的温度下，将经加热的组合搅拌或搅动一段时间以便与所述溶剂(例如第一溶剂及视情况选用的第二溶剂)有效形成悬浮液，从而形成母液。可藉由任何已知方法(包括搅拌器、音波处理、及翻转混合诸如此类)来进行该搅拌或搅动。
在步骤(d)中，藉由任何已知方法(例如过滤、倾析、离心及诸如此类)自母液分离存于悬浮液中的固体。在自母液分离期间，较佳地将固体维持在与上文步骤(b)中所阐述温度接近或相同的温度下。
在步骤(e)中，可藉由任何已知方法，例如藉由加热、真空干燥、空气干燥、干燥剂及诸如此类来干燥固体，以获得高度结晶形式的缬沙坦。该(等)温度可在自约50℃至低于缬沙坦熔点的范围内。
所制备高度结晶形式的缬沙坦具有至少98%的结晶度。可制备甚至更高结晶度的形式，例如至少99%或甚至约100%。所述高度结晶形式的缬沙坦基本上没有溶剂或其他封阻材料。
该高度结晶形式的缬沙坦具有140.8℃±3℃的熔点温度峰值。量测该温度峰值的方法可使用10℃/分钟的加热速率且利用适宜坩埚或用于量测的小皿，例如AL-CRUCIBLE40ml；ME-26763。
高度结晶形式的缬沙坦可在诸如酮、酯及C1-C6醇等其他有机溶剂中进一步结晶。
在另一实施方式中，本发明涉及医药组合物，其包括医药上有效量的高度结晶形式的缬沙坦与医药上可接受载剂的组合。所述载剂在上文中加以阐述。
在另一实施方式中，本发明涉及治疗患者的高血压的方法，其包括给有需要的患者给予医药组合物，该医药组合物包括医药上有效量的高度结晶形式的缬沙坦与医药上可接受载剂的组合。
提供以下实施例以阐释，但并非限制本发明的范围。
实施例1a.高度结晶的缬沙坦的制备
在室温下将96g缬沙坦、486g乙酸乙酯及18g甲苯添加至装备有反应器水夹套及4浆锚式搅拌器的玻璃圆底烧瓶(0.9公升，SV01反应器)。将反应器夹套温度加热或升高至48至50摄氏度(℃)，将搅拌器设定为100转/分钟(rpm)且将烧瓶中的成份搅拌至少24小时，形成悬浮液。使经加热悬浮液穿过加热至50℃的温度的玻璃真空过滤器，此使固体自母液分离。在50℃下在真空烘箱中干燥固体以获得高度结晶形式的缬沙坦。
实施例1b.高度结晶的缬沙坦的X-射线粉末衍射分析
藉由X-射线粉末衍射(XRPD)对实施例1的高度结晶的缬沙坦的分析揭示以下结晶学数据。主峰以粗体代表。
缬沙坦高度结晶形式XRPD峰
Figure BDA00002808477800071
实施例1c.高度结晶的缬沙坦的三维结晶学
关于实施例1中高度结晶的缬沙坦的额外结晶学信息是自单晶量测获得的，其界定了较大结晶形式的结晶结构。
对称晶胞设定 斜方晶系
对称空间群名称H-M P212121
晶胞长度a 7.3728(6)
晶胞长度b 16.3876(13)
晶胞长度c 18.8376(14)
晶胞角度α 90.00
晶胞角度β 90.00
晶胞角度γ 90.00
晶胞体积 2276.0(3)
晶胞式单元Z 4
实验性晶体密度差 1.271
实施例1d.高度结晶形式的形态
使用扫描电子显微术(SEM)以显示如在图1至5中所显示高度结晶形式的缬沙坦的形状或形态。

Claims (6)

1.一种高度结晶形式的缬沙坦，其特征在于，XRPD图案在约31.0±0.2度2θ处具有峰且在0至8±0.2度2θ之间基本上缺少X-射线衍射峰。
2.一种高度结晶形式的缬沙坦，其具有140.8℃±3℃的熔点温度峰值。
3.一种高度结晶形式的缬沙坦，其具有由以下峰位置所界定的单一结晶结构：
峰位置[°]
9.308
11.643
13.854
16.056
17.643
18.561
19.186
20.024
20.567
21.335
24.597
25.051
26.292
31.032。
4.一种制备高度结晶形式的缬沙坦的方法，其包括：
(a)使固体缬沙坦与酯溶剂组合，
(b)将该组合加热至低于使该固体缬沙坦完全溶解的温度；
(c)将该混合物搅拌一段时间以便与所述溶剂有效形成悬浮液，形成母液；
(d)自该母液分离存于该悬浮液中的所述固体；及
(e)干燥所述固体以获得高度结晶形式的缬沙坦。
5.一种医药组合物，其包括医药上有效量的如权利要求1至3中任一项的高度结晶形式的缬沙坦与医药上可接受载剂的组合。
6.一种在患者中治疗高血压或血压升高的方法，包括将一种医药组合物给予需要的患者，所述医药组合物包含医药有效量的权利要求1至3中任一项所述高度结晶形式的缬沙坦与医药上可接受载剂的组合。
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