TW201206428A - Highly crystalline valsartan - Google Patents

Description

201206428. 六、發明說明： 【先前技術】 纈沙坦（valsartan)之多晶型及/或其鹽已闡述於中國專利 公開案 200410067406.8、W02004/083192 ; W02007/ 017897 ;美國專利公開案 2008/0261959 ; W02003/089417 Al ； W02006/076561 Al ； W02003/066606 ； W02002/ 06253、美國專利6,869,970中。然而，仍需要提供與纈沙 坦之已知形式或多晶型相比具有更大結晶度之纈沙坦形 式。 【發明内容】 本發明係關於新穎的高度結晶形式之纈沙坦、其醫藥組 合物及其製備方法。 在一實施例中，本發明係關於高度結晶形式之纈沙坦， 其特徵在於XRPD圖案在約31.0±0.2度2Θ處具有峰且在〇與8 士 0.2度2Θ之間實質上缺少X-射線繞射峰。 在另一實施例中，本發明係關於高度結晶形式之纈沙 坦，其具有140.8°C±3°C之熔點溫度峰值。 在另一實施例中，本發明係關於高度結晶形式之纈沙 坦，其具有由以下峰位置所界定之單一結晶結構： 峰位置 [°] 9.308 11.643 13.854 16.056 157499.doc 201206428 17.643 18.561 19.186 20.024 20.567 21.335 24.597 25.051 26.292 31.032 本發明係關於 在另一實施例中， 沙坦之方法，其包括 製備高度結晶形式之纈 (a)使固體纈沙坦與酯溶劑組合； 完全溶解之溫度； 之時間，其中在該等 (b) 將該組合加熱至低於固體纈沙坦 (c) 將該混合物攪拌有效形成懸浮液 溶劑中形成母液； (d) 自母液分離存於懸浮液中之固體；及 (e) 乾燥該等固體以獲得高度結晶形式之纈沙坦。 在另一實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包括醫 藥上有效量之咼度結晶形式之纈沙坦與醫藥上可接受载劑 之組合》 在另一實施例中，本發明係關於治療患者之高血壓 (hypertension 或 elevated blood pressure)之方法，其包括终 有需要之患者投與包括醫藥上有效量之高度結晶形式之綿 沙坦與醫藥上可接受載劑之組合之醫藥組合物。 157499.doc 201206428 ^發明具有以下優勢：提供與已知料之缔沙坦相比可 谷易乾燥之高度結晶形式之纈沙坦。 本發明具有以下優勢：提供與已知形式之纈沙坦相比星 有同樣低或甚至更低之殘留溶劑含量之高度結晶形式之綠 沙坦。 、 一本發明具有以下優勢：提供結晶度接近或為約1〇〇%之 间度結晶形式之綠沙坦。 本發明具有以下優勢：提供與已知形式之綠沙坦相比具 有同樣高或甚至更高之穩純之高度結晶形式之绳沙坦。 本發明具有以下優勢：提供與已知形式之纈沙坦相比具 有同樣高或甚至更高之純度之高度結晶形式之纈沙坦。 【實施方式】 圖式之詳細闞述 圖i至5藉由掃描電子顯微術（随)綠示本發明高度结晶 绳沙坦之形態。在高度結晶绳沙坦中，分子堆積成緻密的 三維固態，此73因存在極少或不存在與高度結晶結構相關 之可檢測通道或水分子。高度結晶之類沙坦亦描述為直徑 高達約200叫之充分個別化、準花樣晶團。球狀體晶團由 具有不規則四面體形狀因子及長度輪廓介於約12與9〇叫 之間之融合的細長柱狀晶體組成。晶體展示充分界定的銳 邊、襯砌表面（可能為孿晶平面）、某一發生率之破裂平面 及偶爾特別地在晶體末端上之麻點表面。據信球狀體晶團 之大量形成部分地說明瞭高度結晶之纈沙坦的高流動性的 原因。 157499.doc 201206428 線沙坦具有以下所顯示之分子結構：

Η

顯沙坦可呈外消旋形式或如以下所顯示兩個異構體中之

HN ^ N \ / N = N 較佳係 157499.doc 201206428

根據本發明所使用之纈沙坦稱為（(S)-N-戊醯基-Ν-{[2·- (1Η-四唑_5-基）-聯苯-4-基]-甲基卜纈胺酸）且亦稱為n q· 側氧基戊基）-Ν-[[2·-(1Η-四唑_5·基）[u，_聯苯]_4_基]甲基] -L-纈胺酸，其可自商業來源購得或可根據已知方法製 得。舉例而言，纈沙坦之製法闡述於美國專利第5,399,578 號及EP 〇 443 983中，其揭示内容以引用的方式併入本文 中。纈沙坦可呈其游離酸形式以及任何適宜鹽形式用於本 發明之目的。 術語「實質上缺少」係指在所量測光譜中實質上不存在 任何主峰或次峰。 本發明係關於製備高度結晶形式之纈沙扫 — <万法，其包 括： (a) 使固體纈沙坦與酯溶劑組合； (b) 將該組合加熱至低於使固體纈沙 — 一疋全溶解之溫 度； (c) 將該混合物攪拌一段可以有效形成懸浮液之時間， 該等溶劑中形成母液； 在 (d) 自母液分離存於懸浮液中之固體；及 157499.doc 201206428 ⑷乾燥該等固體以獲得高度結晶形式之缔沙挺。 在步驟⑷中’使網沙坦與諸如乙酸甲酯、乙酸乙妒 m乙酸異丁醋或其混合物之第一溶劑或有機 ： σ。在#施例中’使纈沙坦與乙酸乙酯組合。在另―一 施例中，使綠沙坦與乙酸乙醋及乙酸異丁醋組合。 況’纈沙坦與有機醋之組合亦可與第二溶劑混合： 酮、醇、脂肪族、芳香族溶劑或其混合物。適宜嗣 含甲基異丁基酮。適宜醇溶劑包含“至㈡。醇，例如匕 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、心甲 及癸醇。適宜脂肪族溶劑包含c_5至c_lo烧烴， 炫、正己燒、環己院、正庚貌、及環庚烧。適宜芳六 劑包含苯及以。在—實施例中，使綠沙坦與乙酸乙^ 甲苯之混合物組合。在另一實施例中，使領沙坦與乙^乙 醋及環己烧組合。第―溶劑與第二溶劑之重量比可在自 剛至i，較佳約2〇至3():1(第一溶劑：第二溶劑）之範圍 内。 在步驟（b)中，可將綠沙坦與有機溶劑（群）之組合加熱至 低於使固體绳沙坦完全溶解之溫度。％，可以避免或儘量 降低綠沙坦固體完全溶解之溫度。該溫度可在約30至60攝 氏度（C)，或更佳在約“至“艺之範圍内。 在步驟（c)中，在與步驟（b)中所闡述者相同之溫度下， 將經加熱之組合㈣或㈣—段可以有效形成懸浮液之時 間，在該等溶劑（例如第一溶劑及視情況選用之第二溶劑） 中形成母液。可藉由任何已知方法（包括授掉器、音波處 157499.doc 201206428 理、及翻轉混合諸如此類）來進行該攪拌或攪動。 在步驟（d)中，藉由任何已知方法（例如過濾、傾析、離 及諸如此類）自母液分離存於懸浮液中之固體。在自母 液刀離期間，較佳地將固體維持在與上文步驟（b)中所闡述 溫度接近或相同之溫度下。 在步驟（e)中’可藉由任何已知方法，例如藉由加熱、真 二乾燥、空氣乾燥、乾燥劑及諸如此類來乾燥固體，以獲 得高度結晶形式之纈沙坦。該（等）溫度可在自約5〇(>c至低 於纈沙坦熔點之範圍内。 所製備高度結晶形式之顯沙坦具有至少98%之結晶度。 可製備甚至更高結晶度之形式，例如至少99%或甚至約 100/。 °亥等尚度結晶形式之纈沙坦實質上沒有溶劑或其 他封阻材料。 該高度結晶形式之纈沙坦具有140 8。。士3。。之熔點溫度 峄值。篁測該溫度峰值之方法可使用10。(〕/分鐘之加熱速 率且利用適宜坩堝或用於量測之小皿，例如八^ CRUCIBLE 40 mi ; ΜΕ-26763。 咼度結晶形式之纈沙坦可在諸如酮、酯及C1-C6醇等其 他有機溶劑中進一步結晶。 在另f施例中’本發明係關於醫藥組合物，其包括醫 樂上有效量之高度結晶形式之_沙坦與醫藥上可接受載劑 之組合。該等載劑在上文中加以闌述。 在另f施例中，I發明係、關於治療患者之高jk壓之方 法，其包括給有需要之患者投與醫藥組合物，該醫藥組合 157499.doc 201206428 物包括醫藥上有效量之高度結晶形式之纈沙坦與醫藥上可 接受載劑之組合。 提供以下實例以闡釋，但並非限制本發明之範圍。 實例1 a.高度結晶之纈沙坦之製備 在室溫下將96 g纈沙坦、486 g乙酸乙酯及1 8 g甲笨添加 至裝備有反應器水夾套及4漿錨式攪拌器之玻璃圓底燒瓶 (0.9公升’ SV01反應器）。將反應器夾套溫度加熱或升高 至48至50攝氏度（。〇，將攪拌器設定為1〇〇轉/分鐘（rpin)且 將燒瓶中之成份搜拌至少2 4小時’形成懸浮液。使經加熱 懸浮液穿過加熱至5〇°C之溫度之玻璃真空過濾器，此使固 體自母液分離。在50°C下在真空烘箱中乾燥固體以獲得高 度結晶形式之绳沙坦。 實例lb.高度結晶之纈沙坦之χ_射線粉末繞射分析 藉由X射線粉末繞射（XRPD)對實例1之高度結晶之纈沙 坦的分析揭示以下結晶學數據。主峰以粗體代表。 網沙坦高度結晶形式XRPD嶂· 峰位置[。] 精確度[+/-。] 峰類型 9.308 0.2 主峰 10.74 0.2 次峰 11.643 0.2 主峰 13.854 0.2 主峰 15.136 0.2 次峰 16.056 0.2 主峰 峰編號： 1 2 3 4 5 6 157499.doc 201206428 7 16.686 0.2 次峰 8 17.643 0.2 主峰 9 18.561 0.2 主峰 10 19.186 0.2 主峰 11 20.024 0.2 主峰 12 20.567 0.2 主峰 13 21.335 0.2 主峰 14 21.595 0.2 次峰 15 21.858 0.2 次峰 16 22.879 0.2 次峰 17 24.597 0.2 主峰 18 25.051 0.2 主峰 19 26.292 0.2 主峰 20 31.032 0.2 主峰 實例lc.高度結晶之纈沙坦之三維結晶學 關於實例1中高度結晶之纈沙坦之額外結晶學資訊係自 單晶量測獲得且界定較大結晶形式之結晶結構。 對稱晶胞設定 斜方晶系 對稱空間群名稱H-M Ρ212121 晶胞長度a 7.3728 (6) 晶胞長度b 16.3876(13) 晶胞長度C 18.8376(14) 晶胞角度α 90.00 晶胞角度β 90.00 晶胞角度γ 90.00 晶胞體積 2276.0(3) 晶胞式單元Ζ 4 實驗性晶體密度差 1.271 157499.doc 201206428 實例Id.高度結晶形式之形態 使用掃描電子顯微術（SEM)以顯示如在圖1至5中所顯示 高度結晶形式之纈沙坦之形狀或形態。 【圖式簡單說明】 圖1係藉由掃描電子顯微術（SEM)以1毫米（mm)或1000微 米（micron或micrometer) (μιη)之解析度繪示本發明高度結 晶纈沙坦之形態的照片。 圖2係藉由SEM以200微米（μιη)之解析度繪示本發明高度 結晶纈沙坦之形態的照片。 圖3係藉由SEM以50 μπι之解析度繪示本發明高度結晶纈 沙坦之形態的照片。 圖4係藉由SEM以20 μιη之解析度繪示本發明高度結晶纈 沙坦之形態的照片。 圖5係藉由SEM以20 μπι之解析度繪示本發明高度結晶纈 沙坦之形態的照片。 157499.doc 12

Claims (1)

1. 201206428 七、申請專利範圍： 1. 一種高度結晶形式之绳沙坦（valsartan)，其特徵在於 XRPD圖案在約31_0±0.2度2Θ處具有峰且在0與8±0.2度2Θ 之間實質上缺少X-射線繞射峰。 • 2. —種高度結晶形式之纈沙坦，其具有140.8°C ±3°C之熔點 , 溫度峰值。 3. 一種高度結晶形式之纈沙坦，其具有由以下峰位置所界 定之單一結晶結構： 峰位置[°] 9.308 11.643 13.854 16.056 17.643 18.561 19.186 20.024 20.567 21.335 24.597 ' 25.051 26.292 * 31.032 〇 4. 一種製備高度結晶形式之纈沙坦之方法，其包括： (a) 使固體纈沙坦與酯溶劑組合， (b) 將該組合加熱至低於使該固體纈沙坦完全溶解之溫 157499.doc 201206428 度； (C)將該混合物攪拌一段可以有效形成懸浮液之時間， 在該等溶劑中形成母液； (d) 自該母液分離存於該懸浮液中之該等固體；及 (e) 乾燥該等固體以獲得高度結晶形式之纈沙坦。 5. 一種醫藥組合物，其包括醫藥上有效量之如請求項1至3 中任一項之南度結晶形式的绳沙坦與醫藥上可接受載劑 之組合。 6· 一種如請求項1至3中任一項之高度結晶形式之纈沙坦與 醫藥上可接受載劑之組合之用途，其用以製造用於治療 兩血壓（hypertension或 elevated blood pressure)之醫藥。 157499.doc 2·