CN101768128B - 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法 - Google Patents

一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101768128B
CN101768128B CN200910001859A CN200910001859A CN101768128B CN 101768128 B CN101768128 B CN 101768128B CN 200910001859 A CN200910001859 A CN 200910001859A CN 200910001859 A CN200910001859 A CN 200910001859A CN 101768128 B CN101768128 B CN 101768128B
Authority
CN
China
Prior art keywords
butanone
valsartan
isomer
refining
type isomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200910001859A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101768128A (zh
Inventor
黄想亮
陈伟
万晓明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN200910001859A priority Critical patent/CN101768128B/zh
Publication of CN101768128A publication Critical patent/CN101768128A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101768128B publication Critical patent/CN101768128B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明公开了一种含较高异构体杂质的缬沙坦(Valsartan)的精制方法，即将含N异构体在10％(HPLC检测峰面积法)以上的缬沙坦采用丁酮或丁酮与酯类、醚类的混合溶剂精制，N异构体可显著下降至约1.0％左右，收率可高达50％以上。

Description

一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
技术领域
本发明涉及一种含较高异构体(10％以上)的缬沙坦的精制方法，属医药化工领域。
背景技术
缬沙坦(valsartan)，化学名N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)之后又一新型抗高血压药，系一种血管紧张素II(angiotensin II)AT受体拮抗剂，避免了钙拮抗剂和ACEI的不良反应，具有疗效显著，耐受性好的优点。
缬沙坦(Valsartan)合成过程中，由于反应条件的影响，部分产物会消旋，从而由L型转变成D型异构体。如果D型异构体高于10％(HPLC检测峰面积法)，需采用乙酸乙酯多次精制，多次精制必然造成成本的提高，而现有文献没有报道更好的精制方法。
Figure G2009100018593D00011
发明内容
本发明提供了一种含10％(HPLC检测峰面积法)以上D型异构的缬沙坦丙烯腈制方法，即将含10％(HPLC检测峰面积法)以上D型异构体的缬沙坦采用丁酮或丁酮与乙酸乙酯，或丁酮与乙酸异丙酯，或丁酮与异丙醚，或丁酮与前述多种溶剂的组合精制。
本发明的方法如下：将含D型异构体高于10％的缬沙坦溶于丁酮中，然后冷却析晶，分离得到固体，然后干燥；或将缬沙坦溶于丁酮中，加入乙酸乙酯、乙酸异丙酯或异丙醚中的一种或几种，冷却析晶，然后分离产物干燥。
所述的采用丁酮精制，丁酮用量为1ml-8ml/g(缬沙坦)，优选为3ml/g(缬沙坦)。
所述的采用丁酮与上述酯类溶剂精制，其体积比为1∶0.5-5.0，优选为1∶4。
所述的采用丁酮与异丙醚精制，其体积比为1∶0.5-3.0，优选为1∶1。
本发明提供的精制方法具有显著降低D型异构体的优点，一次精制可将D型异构体有效精制至1.0％以下，且收率较高。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：
制备例
选取生产中含D型异构体较高的缬沙坦重结晶的乙酸乙酯母液浓缩至干，然后真空干燥，即得到10％以上的D型异构体的缬沙坦回收粗品。
实施例一
100ml三口瓶中加入20.0g含D型异构体10.2％(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦和60ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后冷却至-15℃搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，通风橱内自然干燥，然后30℃真空干燥，得到7.9g固体，收率39％，HPLC检测D型异构体为0.28％。
实施例二
250ml三口瓶中加入20.0g含D型异构体12.9％(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦和100ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后冷却至-15℃搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，通风橱内自然干燥，然后30℃真空干燥，得到3.2g固体，收率16％，HPLC检测D型异构体为1.42％。
实施例三
500ml三口瓶中加入25.0g含D型异构体12.9％(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦和125ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后加入140ml异丙醚，冷却至-15℃搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，35℃真空干燥，得到12.7g固体，收率50.8％，HPLC检测D型异构体为3.8％。
实施例四
1000ml三口瓶中加入30.0g含D型异构体12.9％(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦和150ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后加入300ml异丙醚，冷却至-15℃搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，35℃真空干燥，得到14.5g固体，收率49.3％，HPLC检测D型异构体为1.4％。
实施例五
100ml三口瓶中加入20.0g含D型异构体10.2％(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦和20ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后加入20ml乙酸乙酯，冷却至-15℃搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，35℃真空干燥，得到10.2g固体，收率51.1％，HPLC检测D型异构体为1.13％。
实施例六
1000ml三口瓶中加入20.0g含D型异构体12.0％(HPLC检测峰面积法)的缬沙坦和60ml丁酮，加热至40℃搅拌溶清，然后加入360ml异丙醚，冷却至-15℃搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时，抽滤，35℃真空干燥，得到13.2g固体，收率65.8％，HPLC检测D型异构体为0.95％。

Claims (7)

1.一种含D型异构体高于10％的缬沙坦的精制方法，其特征在于：将HPLC检测峰面积法测定的含D型异构体10％以上的缬沙坦溶于丁酮中，然后冷却析晶，分离得到固体，然后干燥；或将HPLC检测峰面积法测定的含D型异构体10％以上的缬沙坦溶于丁酮中，加入乙酸乙酯、乙酸异丙酯或异丙醚中的一种或几种，冷却析晶，然后分离产物干燥。
2.根据权利要求1所述的精制方法，采用丁酮精制，丁酮用量为1ml-8ml/g缬沙坦。
3.根据权利要求2所述的精制方法，所述丁酮用量为3ml/g缬沙坦。
4.根据权利要求1所述的精制方法，采用丁酮与乙酸乙酯或乙酸异丙酯精制，其体积比为1∶0.5-5.0。
5.根据权利要求4所述的精制方法，所述体积比为1∶4。
6.根据权利要求1所述的精制方法，采用丁酮与异丙醚精制，其体积比为1∶0.5-3.0。
7.根据权利要求6所述的精制方法，所述体积比为1∶1。
CN200910001859A 2009-01-05 2009-01-05 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法 Active CN101768128B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910001859A CN101768128B (zh) 2009-01-05 2009-01-05 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910001859A CN101768128B (zh) 2009-01-05 2009-01-05 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101768128A CN101768128A (zh) 2010-07-07
CN101768128B true CN101768128B (zh) 2012-10-10

Family

ID=42501251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910001859A Active CN101768128B (zh) 2009-01-05 2009-01-05 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101768128B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130137737A1 (en) * 2010-08-03 2013-05-30 Novartis Ag Highly crystalline valsartan
CN102329276B (zh) * 2011-09-30 2013-09-25 浙江新赛科药业有限公司 一种缬沙坦母液的回收方法
CN103435567B (zh) * 2013-09-09 2015-08-26 山东新华制药股份有限公司 缬沙坦的精制方法
CN103819421A (zh) * 2014-02-21 2014-05-28 浙江华海药业股份有限公司 一种含10%以上异构体缬沙坦的精制方法
CN104610185B (zh) * 2014-03-10 2017-06-27 杭州领业医药科技有限公司 缬沙坦母液的回收方法
CN104030996B (zh) * 2014-05-21 2016-06-01 丽珠医药集团股份有限公司 一种缬沙坦的合成方法
CN105859646A (zh) * 2016-06-06 2016-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦的精制方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965592A (en) * 1990-02-19 1999-10-12 Novartis Corporation Acyl compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965592A (en) * 1990-02-19 1999-10-12 Novartis Corporation Acyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN101768128A (zh) 2010-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101768128B (zh) 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
DK2418195T3 (en) Agomelatinhydrogenhalogenidkompleks and manufacturing method thereof
CN108503621B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
US8686153B2 (en) Lenalidomide salts
CN103613558A (zh) 一种缬沙坦的制备方法
WO2009062377A1 (fr) Résolution de 4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane
CN102746231A (zh) 塞来昔布制备工艺
CN107698574B (zh) 一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺
US9815801B2 (en) Method of refining valsartan comprising more than or equal to 10% D-isomers
CN108892670B (zh) 一种高纯度替格瑞洛的制备方法
TWI635076B (zh) 吡咯衍生物之製造方法及其中間體
CN103435567B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN104829590B (zh) 一种纯化曲格列汀的方法
CN103554049A (zh) 一种制备缬沙坦的方法
CN105949184B (zh) 一种盐酸阿罗洛尔的精制方法
CN102190600A (zh) 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法
CN102344392B (zh) 一种蛋白脱乙酰酶抑制剂伏立诺他的精制方法
CN110437083A (zh) 重酒石酸间羟胺对映异构体的合成方法
CN105330645A (zh) 达比加群酯中间体的制备方法
CN102250004B (zh) 3-[(1-(1s)-苯乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1h-(3s)-苯并氮杂卓的制备方法
CN106188036B (zh) 纯化化合物的方法
CN109422702B (zh) 赖诺普利中间体及其纯化方法
KR100633232B1 (ko) 신규한 6-[4-(1-시클로헥실-1ｈ-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로-2(1ｈ)-퀴놀리논 정제방법
JP2006282668A (ja) ロサルタンカリウム結晶形アルファ
CN104496921B (zh) 一种缬沙坦粗品母液回收方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY

Effective date: 20131125

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Shi Huilin

Inventor after: Huang Xiangliang

Inventor after: Chen Wei

Inventor after: Wan Xiaoming

Inventor after: Zhou Hu

Inventor after: Tu Guoliang

Inventor before: Huang Xiangliang

Inventor before: Chen Wei

Inventor before: Wan Xiaoming

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: HUANG XIANGLIANG CHEN WEI WAN XIAOMING TO: SHI HUILIN HUANG XIANGLIANG CHEN WEI WAN XIAOMING ZHOU HU TU GUOLIANG

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20131125

Address after: 317024 flood bridge, Linhai City, Zhejiang

Patentee after: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.

Patentee after: Shanghai Institute of pharmaceutical industry

Address before: 317024 Development Zone of Linhai bridge, Linhai City, Zhejiang

Patentee before: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.

ASS Succession or assignment of patent right

Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY

Effective date: 20150616

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Huang Xiangliang

Inventor after: Chen Wei

Inventor after: Wan Xiaoming

Inventor before: Shi Huilin

Inventor before: Huang Xiangliang

Inventor before: Chen Wei

Inventor before: Wan Xiaoming

Inventor before: Zhou Hu

Inventor before: Tu Guoliang

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: SHI HUILIN HUANG XIANGLIANG CHEN WEI WAN XIAOMING ZHOU HU TU GUOLIANG TO: HUANG XIANGLIANG CHEN WEI WAN XIAOMING

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150616

Address after: 317024 flood bridge, Linhai City, Zhejiang

Patentee after: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 317024 flood bridge, Linhai City, Zhejiang

Patentee before: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.

Patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry