CZ298685B6 - Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) - Google Patents

Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) Download PDF

Info

Publication number
CZ298685B6
CZ298685B6 CZ20031360A CZ20031360A CZ298685B6 CZ 298685 B6 CZ298685 B6 CZ 298685B6 CZ 20031360 A CZ20031360 A CZ 20031360A CZ 20031360 A CZ20031360 A CZ 20031360A CZ 298685 B6 CZ298685 B6 CZ 298685B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
biphenyl
methyl
tetrazol
benzyl ester
valine
Prior art date
Application number
CZ20031360A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031360A3 (cs
Inventor
Rádl@Stanislav
Stach@Jan
Dedinová@Eva
Original Assignee
Zentiva, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A.S. filed Critical Zentiva, A.S.
Priority to CZ20031360A priority Critical patent/CZ298685B6/cs
Priority to PCT/CZ2004/000029 priority patent/WO2004101534A1/en
Priority to PL04732927T priority patent/PL1622882T3/pl
Priority to PL04374086A priority patent/PL374086A1/xx
Priority to UAA200512025A priority patent/UA81039C2/uk
Priority to US10/556,685 priority patent/US20090192318A1/en
Priority to JP2006529564A priority patent/JP2007500733A/ja
Priority to DE602004001522T priority patent/DE602004001522D1/de
Priority to CA002525653A priority patent/CA2525653A1/en
Priority to EP04732927A priority patent/EP1622882B1/en
Priority to EA200401466A priority patent/EA007323B1/ru
Priority to SK5093-2005A priority patent/SK50932005A3/sk
Publication of CZ20031360A3 publication Critical patent/CZ20031360A3/cs
Priority to AT04732927T priority patent/ATE495657T1/de
Publication of CZ298685B6 publication Critical patent/CZ298685B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Z výchozího 4-brommethyl-2'-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu se reakcí s benzylesterem L-valinu získá N-[(2´-(1-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester vzorce 7, který se reakcí s valerylchloridem a odstranenímchránicích skupin prevede na valsartan vzorce I. Postup spocívá v tom, že se N-[(2´-(1-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinbenzylester vzorce 7, získaný v prvním stupni, prevede kyselinou chlorovodíkovou na N-[(2´-(1-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinbenzylester hydrochlorid vzorce III, který se poprípade prekrystaluje.

Description

Z výchozího 4-brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5yljbifenylu se reakcí s benzylesterem L-valinu získá N-[(2'-(ltrifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester vzorce 7, který se reakcí s valerylchloridem a odstraněním chránících skupin převede na valsartan vzorce I. Postup spočívá v tom, že se N-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinbenzylester vzorce 7, získaný v prvním stupni, převede kyselinou chlorovodíkovou na N-[(2'-(1 -trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl](L)-valin benzylester hydrochlorid vzorce III, který se popřípadě překrystaluje.
. HCI (I)
Způsob výroby 7V-(l-oxopentyI)-/V-[[2'-(lZf-tetrazol-5-yl)[l,l'-bifenyl]-4-yl]methyl]-Lvalinu (valsartanu)
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby A-(l-oxopentyl)-A-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[l,l'bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu, známého pod nechráněným názvem valsartan, vzorce I
Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté receptoru angiotenzinu II, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Valsartan vzorce I se vyrábí podle zveřejněného patentu (US patent 5 399 578) následujícími postupy:
Postup A
- 1 CZ 298685 B6
Syntéza vychází z bromderivátu L-valinu (2), přičemž klíčovým krokem je budování tetrazolového kruhu tributylstannylazidem. V citovaném US patentu je dále popsána varianta tohoto postupu s využitím benzylesteru L-valinu, kdy je benzylová skupina odstraněna katalytickou hydrogenací.
Nevýhodou výše uvedených postupů je použití toxického tributylstannylazidu při budování tetrazolového kruhu a značná náročnost při bezpečnosti provádění stupně z hlediska výbušnosti vznikajícího azidovodíku.
Postup B
\ COOBz
NH,
DMF /-COOBz
HCI, dioxan / ,N=N
-A
O /—COOBz
Postup B vychází z komerčně dostupného 4-brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu (6). Nevýhodou tohoto postupuje skutečnost, že všechny intermediáty kromě sloučeniny 9 jsou olejovité látky, které nelze krystalovat. Výsledný produkt je tak silně znečištěný a nutná opakovaná krystalizace vede k značné ztrátě výtěžku.
Přesná reprodukce postupů podle US 5 399 578 je problematická. Postup B, kde je využívána výše uvedená volná báze, dokumentovaný v příkladu 55, je ve dvou krocích zcela bez navážek a v případě uvedené volné báze (55a) je dokonce odkazováno na analogický příklad 57a, který se dané reakce vůbec netýká. Navíc v tomto příkladu není syntéza dotažena až k valsartanu, ale pouze jeho benzylesteru. Při použití analogického postupu jako v příkladu 55, jsme dosahovali čisto25 ty valsartanu pouhých 85 %, který se musel mnohokrát překrystalovat do požadované čistoty, což má za následek zvýšené množství použitých surovin a také práce, což přináší zvýšené náklady. Metoda je pro průmyslovou výrobu prakticky nepoužitelná.
-2CZ 298685 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[1,1'—bifenyl]—4—yl]methyl]-L-valinu vzorce I, známého pod nechráněným názvem valsartan.
Podstata spočívá v izolaci meziproduktu 7, používaného ve výše uvedeném postupu B, ve formě hydrochloridu ve velmi čisté formě.
Výchozí látka postupu B, bromderivát 6, poskytuje při následné reakci s benzylesterem L-valinu produkt o čistotě pouze okolo 80 %. Použití takového meziproduktu vede posléze k znečištěnému ío valsartanu, který se musí mnohokrát překrystalovat, což má za následek zvýšené ekonomické náklady. Hydrochlorid sloučeniny 7 není snadné syntetizovat, neboť tritylová chránící skupina je labilní v kyselém prostředí a tak jakýkoliv přebytek chlorovodíku - zvláště za zvýšené teploty vede postupně k detritylaci produktu. V našem postupuje hydrochlorid vzorce III
získán okyselením reakční směsi kyselinou chlorovodíkovou po reakci sloučeniny 6 s benzylesterem L-valinu v acetonitrilu a extrakcí hydrochloridu do vhodného rozpouštědla, s výhodou do ethylacetátu. Po promytí extraktu vodou, ve které je hydrochlorid III zcela nerozpustný, je krystalický produkt o čistotě přes 95 % získán postupnou dehydratací extraktu po přidání toluenu nebo přidáním nepolárního rozpouštědla, s výhodou hexanu. Hydrochlorid III lze také získat převedením volné báze do ethylacetátu nebo toluenu a přidáním ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku nebo přidáním chlorovodíku rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v methanolu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu a čistění produktu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V-[(2'-(l-Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (III)
4-Brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (5 g, 9 mmol), 4-toluensulfonát 40 benzylesteru L-valinu (3,4 g, 9 mmol) a ethyldiisopropylamin (3,8 ml) byl refluxován 2 h v acetonitrilu. Po ochlazení byla směs naředěna ethylacetátem (40 ml), demineralizovanou vodou (20 ml) a okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Po rozdělení vzniklých vrstev se organická fáze promyla vodou (4x5 ml) a po přidání 3 ml toluenu byla odpařena, rozmíchána v ethylacetátu (10 ml) při 40 °C a po přidání 2 ml hexanu vykrystaloval produkt; 4,62 g (72 %).
Teplota tání 107 °C až 111 °C. Byl získán produkt o čistotě nad 90 %.
-3CZ 298685 B6
Příklad 2
A-[(2'-{l-Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlo5 rid (III)
4-Brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (5 g, 9 mmol), 4-toluensulfonát benzylesteru L-valinu (3,4 g, 9 mmol) a ethyldiisopropylamin (3,8 ml) byl refluxován 2 h v acetonitrilu. Po ochlazení byl acetonitril odpařen na vakuové odparce, vzniklá směs byla naředěna ethylacetátem (20 ml), promyta vodou (2x5 ml) a zahuštěna na objem 10 ml. Po přidání ekvivalentu koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochlazení na -15 °C vykrystaloval produkt; 4,0 g (62 %). Teplota tání 107 °C až 111 °C. Byl získán produkt o čistotě nad 90 %.
Příklad 3
7V-[(2'-(l-Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (III)
4-Brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl (5,29 kg), 4-toluensulfonát benzylesteru L-valinu (3,6 g) a ethyldiisopropylamin (4 1) byl refluxován 2 h v acetonitrilu (24 1). Po odpaření acetonitrilu (HPLC volné báze 79,7 %) byla směs naředěna ethylacetátem (24 1), promyta demineralizovanou vodou (2 x 4 1) a po ochlazení na 5 °C byla přikapána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,83 kg). Po odsátí a vysušení produktu bylo získáno 5,7 kg (84 %) produktu. Teplota tání 107 °C až 111 °C. HPLC (92%).
Příklad 4
7V-[(2'-( 1 -TrifenyImethyl-tetrazol-5-yl)bifeny 1-4-yI)methylj-A-valeryl-(L)-valin benzylester jV-[(2'-( 1 -Trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid (III) (625 g) byl rozmíchán v toluenu (2800 ml) a byl přidán A/A-diisopropylethylamin (490 ml) při teplotě 25 °C. Po 30 min míchání ochlazeno na 4 °C a byl přidáván valerylchlorid (203 g) za chlazení v intervalu 4-10 °C během 1,5 h. Po kontrole TLC přidáno 50 ml vody a míchání ještě 30 min za odstaveného chlazení. Surová směs zfiltrována, sraženina na filtru promyta toluenem (300 ml) a vzniklý roztok promyt vodou (2 x 250 ml). Po sušení síranem hořečnatým (50 g) zfiltrováno a odpařeno za vzniku 800 g tmavě červené olej ovité látky.
Příklad 5
N-(l-Oxopentyl)-/V-[[2'-(l//-tetrazol-5-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valin (Valsartan)
TV—[(2Z—(1 -TrifenyImethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-/V-valeryl-(L)-valin benzylester (660 g) byl rozpuštěn za varu v methanolu (1400 ml) a směs byla refluxována ještě 8 h. Po provedené detritylaci byl přidán katalyzátor Pd/C (75 g, 3%, 50 % vody) a směs byla hydrogenována (1 atm) 16 h při teplotě 40 °C. Po kontrole na TLC směs zfiltrována a odpařena za vakua. Přidán isopropanol (200 ml), demineralizovaná voda (800 ml) a pH směsi upraveno na 8 přidá50 ním 10% K.OH (1350 ml). Extrahováno toluenem (2 x 750 ml) a po přidání ethylacetátu (1250 ml) vodná fáze okyselena 36% HC1 (200 ml) na pH = 1. Po oddělení organické vrstvy byla vodná fáze ještě jednou extrahována ethylacetátem (600 ml). Spojené organické podíly promyty demineralizovanou vodou (2 x 250 ml) a odpařeny při teplotě lázně 50 °C za azeotropického oddělování vody. Surový produkt rozpuštěn při teplotě 50 °C v ethylacetátu (1200 ml) a do
-4CZ 298685 B6 vzniklého roztoku přikapáván cyklohexan (2500 ml) během 2 h, přičemž látka krystaluje, po ochlazení na 10 °C odsáto a po vysušení při 50 °C za vakua získáno 250 g (67%) valsartanu, HPLC 98,3 %.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Způsob výroby N-(l-oxopentyl)-V-[[2'-( 177-tetrazol-5-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-A-yl]methyl]-Lvalinu, známého pod nechráněným názvem valsartan, vzorce I při němž se z výchozího 4-brommethyl-2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu reakcí s benzylesterem L-valinu získá 7V-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)valin benzylester, který se reakcí s valerylchloridem a odstraněním chránících skupin převede na valsartan, vyznačující se tím, že se A-[(2'-(l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinbenzylester vzorce 7 (7) získaný v prvním stupni, převede kyselinou chlorovodíkovou na A-[(2'-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid vzorce III (III) který se popřípadě překrystaluje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce III připraví okyselením roztoku V-[(2'-( l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin
35 benzylesteru báze v aprotickém rozpouštědle kyselinou chlorovodíkovou nebo chlorovodíkem, za současné extrakce vznikajícího hydrochloridu vzorce III.
-5CZ 298685 B6
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce III extrahuje do ethylacetátu a z něho se pak krystaluje.
5 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se volná báze 2V—[(2'—(1 -trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylesteru vzorce 7 převede do ethylacetátu nebo toluenu a následně se přidá ekvivalent kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku nebo chlorovodíku rozpuštěného v organickém rozpouštědle, s výhodou v methanolu, a z něho se krystaluje sloučenina vzorce III.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se krystalizace látky III provádí odstraněním vody z roztoku nebo přidáním nepolárního rozpouštědla nebo ochlazením roztoku, popřípadě kombinací uvedených metod.
15
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako nepolární rozpouštědlo se použije alifatický nebo alicyklický uhlovodík C5 až C8, popřípadě aromatický uhlovodík C6 až C9, popřípadě C4 až C8 ether.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako nepolární rozpouštědlo se
20 použije pentan, hexan, cyklohexan, toluen nebo diethylether.
8. Sloučenina A-[(2'“{l-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin benzylester hydrochlorid vzorce III
9. Sloučenina podle nároku 8, kde tato sloučenina je v krystalickém stavu.
Konec dokumentu
CZ20031360A 2003-05-15 2003-05-15 Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) CZ298685B6 (cs)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20031360A CZ298685B6 (cs) 2003-05-15 2003-05-15 Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)
DE602004001522T DE602004001522D1 (de) 2003-05-15 2004-05-14 VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-(1-OXOPENTYL)-N-ii2'-(1H-TETRAZOL-5-YL)i1,1'-BIPHENYLö-4-YLöMETHYLö-L-VALINE (VALSARTAN)
CA002525653A CA2525653A1 (en) 2003-05-15 2004-05-14 A method of preparation of n-(1-oxopentyl)-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-y1)[1, 1'-biphenyl]-4-y1]methyl]-l-valine (valsartan)
PL04374086A PL374086A1 (en) 2003-05-15 2004-05-14 A method of preparation of n-(1-oxopentyl)-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl]methyl]-l-valine (valsartan)
UAA200512025A UA81039C2 (en) 2003-05-15 2004-05-14 Method of preparation of n-(1-oxopentyl)- n-[[ 2-(1tetrazol-5-yl)[1,1 -biphenyl]-4-yl]methyl] -l-valine (valsartan)
US10/556,685 US20090192318A1 (en) 2003-05-15 2004-05-14 Method of preparation of N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-y1) [1,1'-biphenyl]-4-y1]methyl]-L-valine (valsartan)
JP2006529564A JP2007500733A (ja) 2003-05-15 2004-05-14 Ｎ−（１−オキシペンチル）−ｎ−［［２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル］−ｌ−バリン（バルサルタン）の調製の方法
PCT/CZ2004/000029 WO2004101534A1 (en) 2003-05-15 2004-05-14 A METHOD OF PREPARATION OF N-(1-OXOPENTYL)-N-[[2'-(1H-TETRAZOL-5-y1) [1,1'-BIPHENYL] -4-y1]METHYL]-L-VALINE (VALSARTAN)
PL04732927T PL1622882T3 (pl) 2003-05-15 2004-05-14 Sposób wytwarzania N-(1-oksopentylo)-N-[[2’-(IH-tetrazol-5-ilo)[I,I’-bifenyl]-4-ylo]metylo]-L-waliny (walsartan)
EP04732927A EP1622882B1 (en) 2003-05-15 2004-05-14 A METHOD OF PREPARATION OF N -(1-OXOPENTYL)- N-¬¬ 2-(1TETRAZOL-5-y1) ¬1,1 -BIPHENYL|-4-y1 METHYL| -L-VALINE (VALSARTAN)
EA200401466A EA007323B1 (ru) 2003-05-15 2004-05-14 Способ получения n-(1-оксопентил)-n-[[2'-(1h-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил] -4-ил] метил]-l-валина (валсартана)
SK5093-2005A SK50932005A3 (sk) 2003-05-15 2004-05-14 Spôsob prípravy N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'- bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valínu (valsartanu)
AT04732927T ATE495657T1 (de) 2003-05-15 2006-02-08 Verfahren zur herstellung von n-(1-oxopentyl)-n- ((2'-(1h-tetrazol-5-yl)(1,1'-biphenyl)-4-yl) methyl)-l-valine (valsartan)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20031360A CZ298685B6 (cs) 2003-05-15 2003-05-15 Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031360A3 CZ20031360A3 (cs) 2004-12-15
CZ298685B6 true CZ298685B6 (cs) 2007-12-19

Family

ID=33438213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031360A CZ298685B6 (cs) 2003-05-15 2003-05-15 Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20090192318A1 (cs)
EP (1) EP1622882B1 (cs)
JP (1) JP2007500733A (cs)
AT (1) ATE495657T1 (cs)
CA (1) CA2525653A1 (cs)
CZ (1) CZ298685B6 (cs)
DE (1) DE602004001522D1 (cs)
EA (1) EA007323B1 (cs)
PL (2) PL374086A1 (cs)
SK (1) SK50932005A3 (cs)
UA (1) UA81039C2 (cs)
WO (1) WO2004101534A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298471B6 (cs) * 2004-05-19 2007-10-10 Zentiva, A.S. Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu
EP1661891A1 (en) * 2004-11-30 2006-05-31 KRKA, D.D., Novo Mesto A process for the synthesis of valsartan
WO2008004110A2 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan
JP2010526126A (ja) * 2007-05-07 2010-07-29 シプラ・リミテッド バルサルタンの製造方法
KR20100021433A (ko) 2007-05-07 2010-02-24 시플라 리미티드 발사르탄의 제조방법
EP2502919A4 (en) * 2009-11-17 2013-06-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp METHOD FOR MANUFACTURING BIPHENYL DERIVATIVE
WO2012002189A1 (ja) * 2010-06-30 2012-01-05 株式会社トクヤマ バルサルタンの製造方法
WO2012016969A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Novartis Ag Highly crystalline valsartan
WO2013072924A1 (en) * 2011-09-27 2013-05-23 Alkem Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of angiotensin ii antagonists and intermediates thereof.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL97219A (en) * 1990-02-19 1995-12-08 Ciba Geigy Ag Biphenyl substituted aliphatic amino compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EA007323B1 (ru) 2006-08-25
PL374086A1 (en) 2005-09-19
PL1622882T3 (pl) 2006-12-29
CA2525653A1 (en) 2004-11-25
EP1622882B1 (en) 2006-07-12
CZ20031360A3 (cs) 2004-12-15
ATE495657T1 (de) 2006-07-15
DE602004001522D1 (de) 2006-08-24
WO2004101534A1 (en) 2004-11-25
UA81039C2 (en) 2007-11-26
JP2007500733A (ja) 2007-01-18
EA200401466A1 (ru) 2005-04-28
US20090192318A1 (en) 2009-07-30
EP1622882A1 (en) 2006-02-08
SK50932005A3 (sk) 2006-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1714963A1 (en) Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates
CZ298685B6 (cs) Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)
EP1853591B1 (en) Method for obtaining a pharmaceutically active compound (irbesartan) and its synthesis intermediate
US20060287537A1 (en) Method of removing the triphenylmethane protecting group
JP2007112800A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗化合物の製造方法
US7880015B2 (en) Process for the preparation of angiotensin II antagonist
US20090286990A1 (en) Process for preparing irbesartan
KR100809159B1 (ko) 로사탄의 개선된 제조방법
MX2012005025A (es) Proceso para la elaboracion de compuestos organicos.
EP2167477B1 (en) Process for preparing pure valsartan
AU2008247136B2 (en) Process for preparing valsartan
Van Chien et al. Synthesis of Valsartan as drug for the treatment of hypertension
EP1891053A1 (en) Method for obtaining benzimidazole derivatives and intermediates thereof
CZ298471B6 (cs) Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu
KR101163864B1 (ko) 발사르탄의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체
KR101009404B1 (ko) (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법
JP2009512661A (ja) 医薬活性化合物を得るのに有用なバリン誘導体を得る方法
KR100995755B1 (ko) 트리틸 칸데사르탄 실렉세틸의 개선된 제조방법
KR101266224B1 (ko) 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법
JP2010526126A (ja) バルサルタンの製造方法
KR20110083892A (ko) 탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030515