WO2011061996A1 - ビフェニル誘導体の製法 - Google Patents
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Definitions
- the present invention relates to a process for producing a biaryl tetrazole derivative or a salt thereof which is useful as an intermediate for angiotensin II receptor antagonist.
- Losartan potassium, valsartan, olmesartan medoxomil, candesartan cilexetil, telmisartan, irbesartan and the like are useful as angiotensin II receptor antagonists.
- As a method for producing these compounds for example, as a synthesis method of losartan, J. Org. Chem. 1994, 59, 6391-6394 (non-patent document 1), and also as a synthesis method of valsartan, Org. Process Res. Dev. 2007, 11, pp. 892-898 (non-patent document 2), further, as a method of synthesizing irbesartan, J. Am. Med. Chem.
- Non-patent Document 3 1993, 36, 3371-3380 (non-patent document 3) are known.
- a conventional method of biphenylation reaction for example, Chem. Lett. 2008, 37, No. 9, pp. 994 to 995 (Non-patent Document 4), Tetrahedron, 2008, 64, 6051 to 6059 (Non-patent Document 5), Angewandte Chemie International Edition, 2009 48, pp. 9792 to 9827 (Non-patent Document 6).
- the present invention makes it possible to use inexpensive metal compounds, and is capable of producing a biaryl tetrazole derivative useful as an intermediate for angiotensin II receptor antagonist under conditions suitable for economical and industrial production.
- the purpose is to provide
- R 1 represents a protecting group of tetrazolyl group.
- R 1 represents a protecting group of tetrazolyl group.
- aryl tetrazole derivative [II] represented by the general formula [III]
- R 2 represents a methyl group, a methyl group substituted by a protective group protected by a hydroxyl group, or a lower alkoxycarbonyl group
- X 1 represents a leaving group.
- a process for producing a biaryl tetrazole derivative (also referred to as a biaryl tetrazole derivative [I]) or a salt thereof (hereinafter also referred to as “production method 1”) (2) The method according to the above (1), characterized in that the aryl tetrazole derivative represented by the general formula [II] and the benzene derivative represented by the general formula [III] are reacted in the presence of a metal catalyst; (3) The aryltetrazole derivative represented by the general formula [II] and the benzene derivative represented by the general formula [III] are reacted in the presence of a base and a metal catalyst, as described in the above (1) Manufacturing method; (4) 1) The general formula [I] obtained by the method described in (1) above:
- X 2 represents a halogen atom
- R 1 represents a protecting group for a tetrazolyl group.
- a process for producing a compound represented by the formula i.e. losartan, hereinafter also referred to as compound [IX]) or a salt thereof (hereinafter also referred to as “production method 2”); (5) 1) The general formula [I] obtained by the method described in (1) above:
- X 2 represents a halogen atom
- R 1 represents a protecting group for a tetrazolyl group.
- R 3 represents a carboxy-protecting group.
- a process for producing a compound represented by the formula that is, valsartan, hereinafter also referred to as compound [XV]) or a salt thereof (hereinafter also referred to as “production method 3”); (6)
- X 2 represents a halogen atom
- R 1 represents a protecting group for a tetrazolyl group.
- X 2 represents a halogen atom
- R 1 represents a protecting group for a tetrazolyl group.
- X 4 represents a leaving group or a hydroxyl group.
- XXV a compound represented by the general formula [XXVI]:
- a process for producing a compound represented by the formula ie, candesartan cilexetil, hereinafter also referred to as compound [XXVII]) or a salt thereof (hereinafter, also referred to as “production method 5”); About.
- biaryl tetrazole derivatives useful as intermediates for angiotensin II receptor antagonists can be produced under conditions suitable for economical and industrial production. It becomes.
- the “tetrazolyl group-protecting group” is not particularly limited as long as it can stably protect the tetrazolyl group during the reaction, and specific examples thereof include Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Ed. , T. W. Greene, P .; G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. And those described in 1999.
- C 7-19 aralkyl group eg, benzyl, diphenylmethyl, trityl etc.
- a substituted C 7-19 aralkyl group such as substituted benzyl and substituted diphenylmethyl (preferably selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, nitro, C 1-6 alkylenedioxy and C 1-6 alkoxy C 7-19 aralkyl substituted with two or more substituents (when two or more substituents are present, they may be the same or different, and the substituents may be combined to form a ring ), Eg, p-methylbenzyl, p-nitrobenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4- (methylenedioxy) benzyl, p-methoxybenzyl, o-methoxybenzyl, 3) , 4,5-trimethoxybenzyl etc
- the "protecting group" of the "methyl group substituted with a hydroxyl group protected with a protecting group” is not particularly limited as long as it can stably protect the hydroxyl group during the reaction, and specifically, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Ed. , T. W. Greene, P .; G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. And those described in 1999.
- an acyl group preferably, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-8 cycloalkyl-carbonyl, C 6-10 aryl-carbonyl, such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, cyclohexylcarbonyl, benzoyl etc.
- C 7-19 aralkyl group eg, benzyl etc.
- Trialkylsilyl group preferably, tri (C 1-6 alkyl) silyl, eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl etc.
- alkoxycarbonyl group preferably, C 1-6 alkoxy- Carbonyl
- the “carboxy-protecting group” is not particularly limited as long as it can stably protect the carboxy group during the reaction, and specific examples thereof include Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Ed. , T. W. Greene, P .; G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. And those described in 1999.
- Alkyl group preferably, C 1-6 alkyl, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl
- C 3-8 cycloalkyl group eg, cyclohexyl
- C 7-19 aralkyl group eg, benzyl, diphenylmethyl, trityl
- C 2-6 alkenyl group eg, allyl
- amino-protecting group is not particularly limited as long as it can stably protect the amino group during the reaction, and more specifically, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Ed. , T. W. Greene, P .; G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. And those described in 1999.
- an acyl group preferably, C 1-6 alkyl - carbonyl, C 3-8 cycloalkyl - carbonyl, C 6-10 aryl - carbonyl, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl And pivaloyl, cyclohexylcarbonyl, benzoyl and the like
- lower alkoxycarbonyl group includes a linear or branched C 1-12 alkoxy-carbonyl group, preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl) and the like. It can be mentioned.
- C 1-6 alkyl groups eg, toluenesulfonyloxy etc.
- C 1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy etc.) Etc.
- Halogen atom A C 6-10 arylsulfonyloxy group which may be substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, toluenesulfonyloxy etc.), A C 1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, methanesulfonyloxy etc.), An alkanoyloxy group (preferably, a C 1-6 alkyl-carbonyloxy), Aroyloxy group (preferably, C 6-10 aryl-carbonyloxy), Dialkoxy phosphoryloxy group (preferably, di (C 1-6 alkoxy) phosphoryloxy), Diaryloxyphosphoryloxy group (preferably, di (C 6-10 aryloxy) phosphoryloxy) Etc.
- C 1-6 alkyl groups eg, toluenesulfonyloxy etc.
- a C 1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen
- halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine or iodine.
- the aryl tetrazole derivative [II] and the benzene derivative [III] may be commercially available products, and the aryl tetrazole derivative [II] may be produced by the method described in WO2009 / 49305, or a method analogous thereto.
- Step 1 Compound [IV] can be produced by reacting aryl tetrazole derivative [II] with benzene derivative [III] in the presence of a metal catalyst and a base. This reaction can also be carried out using a solvent.
- a metal catalyst such as a ruthenium catalyst, an iridium catalyst, a rhodium catalyst, a palladium catalyst, a nickel catalyst, a copper catalyst, an iron catalyst, a cobalt catalyst and the like can be used alone or in combination.
- the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.00001 to 10 equivalents, preferably 0.001 to 0.3 equivalents, relative to the aryl tetrazole derivative [II].
- a base potassium carbonate (K 2 CO 3 ), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ), potassium hydrogen carbonate (KHCO 3 ), potassium phosphate (K 3 PO 4 ), cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), rubidium carbonate (Rb 2 CO 3 ), and the like.
- the amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, more preferably 1 to 2 equivalents, relative to the aryl tetrazole derivative [II].
- a ligand may be further added.
- the ligand triphenylphosphine (sometimes referred to as triphenylphosphane), tri (t-butyl) phosphine, triethyl phosphite, tricyclohexyl phosphine, tri (o-tolyl) phosphine, tri (p-tolyl) Phosphane, tri (p-methoxyphenyl) phosphane, cyclohexyl diphenylphosphane, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, 1-adamantylcarbonic acid An acid etc.
- the amount of the ligand to be used is generally 0.00001 to 10 equivalents, preferably 0.001 to 1 equivalent, relative to the aryl tetrazole derivative [II].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but N-methyl-2-pyrrolidone (sometimes abbreviated as NMP), N, N-dimethylformamide (sometimes abbreviated as DMF), N, N -Polar solvents such as dimethylacetamide (sometimes abbreviated as DMA), dimethylsulfoxide (sometimes abbreviated as DMSO) or nonpolar solvents such as toluene and xylene, and mixtures of these polar solvents and nonpolar solvents Is preferred.
- NMP N-methyl-2-pyrrolidone
- DMF N-dimethylformamide
- DMA dimethylacetamide
- DMSO dimethylsulfoxide
- nonpolar solvents such as toluene and xylene, and mixtures of these polar solvents and
- the amount of the solvent to be used is generally 0 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of the aryl tetrazole derivative [II].
- the reaction temperature is generally 20 to 300 ° C., preferably 100 to 200 ° C.
- the reaction time is generally 0.01 to 200 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- Step 2a When R 2 of compound [IV] is a methyl group substituted with a hydroxyl group protected by a protecting group, compound [V] is produced by deprotecting compound [IV] in the presence of a base be able to.
- This reaction can also be carried out using a solvent.
- the base sodium methoxide, sodium ethoxide, dimethylamine, methylamine, ammonia, potassium carbonate, sodium carbonate and the like can be mentioned.
- the amount of the base to be used is generally 0.001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 1 equivalent, relative to compound [IV].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and methanol, ethanol, propanol and the like can be mentioned.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.01 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of compound [IV].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
- the reaction time is usually 0.001 to 10 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
- Step 2b When R 2 of compound [IV] is a lower alkoxycarbonyl group, compound [V] can be produced by reducing compound [IV] in the presence of a reducing agent. This reaction can also be carried out using a solvent.
- a reducing agent sodium borohydride (also referred to as sodium tetrahydroborate), lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like can be mentioned.
- the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [IV].
- the amount of the metal salt to be used is generally 0.1 to 2 equivalents, preferably 0.5 to 1 equivalents, relative to compound [IV], but when lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride is used as the reducing agent, The reaction proceeds in the absence of metal salts.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and ethanol, 2-propanol, methanol and the like can be mentioned.
- the amount of the solvent to be used is generally 1 to 50 mL, preferably 1 to 2 mL, per 1 mmol of compound [IV].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 120 ° C., preferably 0 to 80 ° C.
- the reaction time is generally 0.1-24 hours, preferably 3-10 hours.
- Step 3 When R 2 of the compound [IV] is a methyl group, the biaryl tetrazole derivative [I] or a salt thereof is obtained by reacting the compound [IV] with a halogenating reagent in the presence of azobisisobutyronitrile (AIBN) It can be manufactured.
- AIBN azobisisobutyronitrile
- R 2 of compound [IV] is a methyl group or lower alkoxycarbonyl group substituted with a hydroxyl group protected by a protecting group
- biaryl tetrazole derivative [I] or a salt thereof is compounded with compound [V] as a halogenating reagent It can be produced by reacting with These reactions can also be carried out using a solvent.
- the halogenating reagent is not particularly limited, and a halogenating reagent known per se can be applied.
- a halogenating reagent known per se can be applied.
- phosphorus tribromide, thionyl bromide, hydrobromic acid, hydrogen chloride, thionyl chloride, Carbon tetrachloride / triphenylphosphine, bromotrimethylsilane, N-bromosuccinimide (NBS) and the like can be mentioned.
- the amount of the halogenation reagent to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [V].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but tetrahydrofuran (sometimes abbreviated as THF), toluene, ethyl acetate, dioxane, methyl t-butyl ether (MTBE), chloroform, methylene chloride, diisopropyl ether, acetonitrile, etc. Can be mentioned.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.01 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of compound [V].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 150 ° C., preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
- the reaction time is generally 0.001 to 24 hours, preferably 0.1 to 10 hours.
- Step 1 Compound [VII] can be produced by reacting biaryl tetrazole derivative [I] obtained by the aforementioned production method 1 with compound [VI] in the presence of a base. This reaction can also be carried out using a solvent.
- the base is not particularly limited, and a base known per se can be applied. For example, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Undeca-7-ene (DBU) etc. are mentioned.
- the amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the biaryl tetrazole derivative [I].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and includes DMA, DMF, DMSO, NMP, acetonitrile, toluene, THF, dioxane and the like.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.001 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of the biaryl tetrazole derivative [I].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 150 ° C., preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
- Step 2-A (1) Compound [VIII] can be produced by reducing compound [VII] in the presence of a reducing agent.
- This reaction can also be carried out using a solvent.
- the reducing agent is not particularly limited, and a reducing agent known per se can be applied, and examples thereof include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, triacetoxyborohydride and the like.
- Be The amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [VII].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and methanol, water, ethanol, isopropyl alcohol, dimethoxyethane and the like can be mentioned.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.01 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of compound [VII].
- a base can also be used for this reaction as needed. Examples of the base include sodium hydroxide and the like.
- the amount of the base to be used is generally 0 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [VII].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
- the reaction time is generally 0.01 to 48 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
- Step 2-A (2) Compound [IX] can be produced by deprotection (removal of R 1 ) of compound [VIII] in the presence of an acid.
- the acid is not particularly limited, and an acid known per se can be applied, and examples thereof include trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and the like.
- the amount of the acid to be used is generally 0.1 to 1000 equivalents, preferably 1 to 500 equivalents, relative to compound [VIII].
- Deprotection by acid may suitably be carried out in the presence of a scavenger.
- the capture agent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but includes mercaptans such as anisole, mesitylene, 1-octanethiol and the like.
- the amount of the scavenger to be used is generally 0.001 to 10 mL, preferably 0.1 to 5 mL, per 1 mmol of compound [VIII].
- the above acids and scavengers may act as solvents in this step.
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 20 hours.
- a method of reduction eg, catalytic reduction, formic acid reduction, etc.
- This reaction can also be carried out using a solvent.
- the reduction can be carried out in the presence of a catalyst.
- the catalyst is not particularly limited as long as it can be used for catalytic reduction or formic acid reduction, and examples thereof include palladium carbon, palladium black, palladium oxide, palladium chloride, palladium acetate and the like.
- the amount of the catalyst to be used is generally 0.0001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents, relative to compound [VIII].
- the hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 10 atm.
- a salt of formic acid (such as ammonium formate) is added as an additive.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent of the above solvent and water.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.1 to 100 mL, preferably 0.5 to 10 mL, per 1 mmol of compound [VIII].
- the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- Step 2-B (1) Compound [VIII-2] is, the compound [VII], in an analogous manner to that described in (deprotection of the compound [VIII]) above production method 2 Step 2-A (2), deprotection (R 1 It can manufacture by removing.
- Step 2-B (2) Compound [IX] is produced by reducing compound [VIII-2] in the same manner as the method described in the step 2-A (1) (reduction of compound [VII]) of the above-mentioned production method 2 Can.
- Step 1 Compound [XI] is a compound of compound [X] or a salt thereof (eg, p-toluenesulfonic acid salt, hydrochloride etc.) in the presence of a base in the biaryl tetrazole derivative [I] obtained by the aforementioned production method 1 It can be produced by reacting with This reaction can also be carried out using a solvent.
- the base is not particularly limited, and a base known per se can be applied, and examples thereof include ethyldiisopropylamine, triethylamine, pyridine, sodium hydride, potassium t-butoxide and the like.
- the amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the biaryl tetrazole derivative [I].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and includes acetonitrile, toluene, THF, dioxane, chloroform, methylene chloride and the like.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.1 to 100 mL, preferably 0.5 to 5 mL, per 1 mmol of the biaryl tetrazole derivative [I].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 150 ° C., preferably 5 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
- Step 2-A (1) Compound [XII] can be produced by deprotecting (removing R 1 ) of compound [XI] in the presence of an acid.
- the acid is not particularly limited, and an acid known per se can be applied, and examples thereof include trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and the like.
- the amount of the acid to be used is generally 0.1 to 1000 equivalents, preferably 1 to 500 equivalents, relative to compound [XI]. Deprotection by acid may suitably be carried out in the presence of a scavenger.
- the capture agent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but includes mercaptans such as anisole, mesitylene, 1-octanethiol and the like.
- the amount of the scavenger to be used is generally 0.001 to 10 mL, preferably 0.1 to 5 mL, per 1 mmol of compound [XI].
- the above acids and scavengers may act as solvents in this step.
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
- a method of reduction eg, catalytic reduction, formic acid reduction, etc.
- This reaction can also be carried out using a solvent.
- the reduction can be carried out in the presence of a catalyst.
- the catalyst is not particularly limited as long as it can be used for catalytic reduction or formic acid reduction, and examples thereof include palladium carbon, palladium black, palladium oxide, palladium chloride, palladium acetate and the like.
- the amount of the catalyst to be used is generally 0.0001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents, relative to compound [XI].
- the hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 10 atm.
- a salt of formic acid (such as ammonium formate) is added as an additive.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent of the above solvent and water.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.1 to 100 mL, preferably 0.5 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XI].
- the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- Step 2-A (2) Compound [XIV] can be produced by reacting compound [XII] with compound [XIII] in the presence of a base. This reaction can also be carried out using a solvent.
- the base is not particularly limited and, for example, triethylamine, ethyldiisopropylamine, DBU, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium phosphate, 4- Dimethylaminopyridine (DMAP), lutidine, pyridine and the like can be mentioned.
- the amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [XII].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, NMP, DMF, DMSO, THF, dimethoxyethane, t-butyl methyl ether (hereinafter also referred to as t-BME) And 1,4-dioxane.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.001 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XII].
- the reaction temperature is generally ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
- Step 2-A (3) Compound [XV] can be produced by deprotection (removal of R 3 ) of compound [XIV] in the presence of an acid.
- the acid is not particularly limited, and an acid known per se can be applied, and examples thereof include trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and the like.
- the amount of the acid to be used is generally 0.1 to 1000 equivalents, preferably 1 to 500 equivalents, relative to compound [XIV].
- Deprotection by acid may suitably be carried out in the presence of a scavenger.
- the scavenger is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples include anisole, mesitylene, mercaptan and the like.
- the amount of the scavenger to be used is generally 0.001 to 10 mL, preferably 0.1 to 5 mL, per 1 mmol of compound [XIV].
- the above acids and scavengers may act as solvents in this step.
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
- compound [XV] can also be produced by deprotection (removal of R 3 ) of compound [XIV] in the presence of a base.
- This reaction can also be carried out using a solvent.
- the base sodium methoxide, sodium ethoxide, dimethylamine, methylamine, ammonia, potassium carbonate, sodium carbonate and the like can be mentioned.
- the amount of the base to be used is generally 0.001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 1 equivalent, relative to compound [XIV].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and methanol, ethanol, propanol and the like can be mentioned.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.01 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XIV].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 100 ° C., preferably 0 to 20 ° C.
- the reaction time is usually 0.001 to 10 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
- compound [XV] can also be produced by reduction (eg, catalytic reduction, formic acid reduction, etc.) of compound [XIV] for deprotection (removal of R 3 ).
- This reaction can also be carried out using a solvent.
- the reduction can be carried out in the presence of a catalyst.
- the catalyst is not particularly limited as long as it can be used for catalytic reduction or formic acid reduction, and examples thereof include palladium carbon, palladium black, palladium oxide, palladium chloride, palladium acetate and the like.
- the amount of the catalyst to be used is generally 0.0001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents, relative to compound [XIV].
- the hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 10 atm.
- formic acid a salt of formic acid (such as ammonium formate) is added as an additive.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and includes n-propyl alcohol, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent of the above solvent and water.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.1 to 100 mL, preferably 0.5 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XIV].
- the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- Step 2-B (1) Compound [XII-2] is a compound similar to Compound [XI] in the same manner as described in the step 2-A (2) (reaction of compound [XII] with compound [XIII]) of the above-mentioned production method 3 It can be produced by reacting with [XIII].
- Step 2-B (2) Compound [XV] is produced by subjecting compound [XII-2] to a method similar to that described in steps 2-A (1) and (3) of the above-mentioned production method 3 (deprotection of compounds [XI] and [XIV]). Can be prepared by deprotection (removal of R 1 and R 3 ).
- compound [XV] can also be produced by deprotecting (removing R 1 and R 3 ) by reducing (eg, catalytic reduction, formic acid reduction) of compound [XII-2].
- This reaction can also be carried out using a solvent.
- the reduction can be carried out in the presence of a catalyst.
- the catalyst is not particularly limited as long as it can be used for catalytic reduction or formic acid reduction, and examples thereof include palladium carbon, palladium black, palladium oxide, palladium chloride, palladium acetate and the like.
- the amount of the catalyst to be used is generally 0.0001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents, relative to compound [XII-2].
- the hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 10 atm.
- formic acid a salt of formic acid (such as ammonium formate) is added as an additive.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and includes n-propyl alcohol, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent of the above solvent and water.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.1 to 100 mL, preferably 0.5 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XII-2].
- the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- Step 1 Compound [XVII] is obtained by reacting biaryl tetrazole derivative [I] obtained by the aforementioned production method 1 with compound [XVI] or a salt thereof (eg, hydrochloride etc.) in the presence of a base or a base and an additive. It can be manufactured by This reaction can also be carried out using a solvent.
- the base is not particularly limited and, for example, triethylamine, ethyldiisopropylamine, DBU, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium phosphate, 4- Examples include dimethylaminopyridine (DMAP) and lutidine.
- DMAP dimethylaminopyridine
- the amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the biaryl tetrazole derivative [I] compound.
- the additive include tetraalkyl ammonium halide (eg, tetrabutyl ammonium bromide), tetraalkyl phosphonium halide and the like.
- the amount of the additive to be used is generally 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 1 equivalent, relative to the biaryl tetrazole derivative [I] compound.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, DMF, DMSO, THF, dimethoxyethane, t-BME, 1,4-dioxane or the like, or the above solvent and water And mixtures thereof.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.001 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of the biaryl tetrazole derivative [I].
- the reaction temperature is generally ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
- Step 2 Compound [XVIII] can be produced by deprotecting compound (XVII) (removing R 1 ).
- a method of reduction eg, catalytic reduction, formic acid reduction, etc.
- This reaction can also be carried out using a solvent.
- the reduction can be carried out in the presence of a catalyst.
- the catalyst is not particularly limited as long as it can be used for catalytic reduction or formic acid reduction, and examples thereof include palladium carbon, palladium black, palladium oxide, palladium chloride, palladium acetate and the like.
- the amount of the catalyst to be used is generally 0.0001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents, relative to compound [XVII].
- the hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 10 atm.
- formic acid a salt of formic acid (such as ammonium formate) is added as an additive.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent of the above solvent and water.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.1 to 100 mL, preferably 0.5 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XVII].
- the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- Step 1 Compound [XX] can be produced by reacting biaryl tetrazole derivative [I] obtained by the aforementioned production method 1 with compound [XIX] in the presence or absence of a base. This reaction can also be carried out using a solvent. The reaction is preferably carried out in the presence of a base.
- bases include metal hydrides such as sodium hydride, metal alkoxides such as t-butoxy sodium and t-butoxy potassium, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, Although carbonates, such as sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate, etc. are mentioned, carbonate, especially potassium carbonate is used preferably.
- the amount of the base to be used is generally 1 to 5 equivalents relative to the biaryl tetrazole derivative [I].
- aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and dimethylacetamide, ketones such as acetone and ethyl methyl ketone, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate, benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, acetonitrile and the like can be mentioned, among which acetonitrile is preferably used.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.1 to 10 mL relative to 1 mmol of the biaryl tetrazole derivative [I].
- the reaction temperature is usually 70 to 90 ° C., and the reaction time is 3 to 10 hours.
- Step 2 (1) Compound [XXI] can be produced by deprotection (removal of R 5 ) of compound [XX] in the presence of an acid.
- the acid is not particularly limited, and an acid known per se can be used, for example, a Bronsted acid (eg, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.) or Lewis acids (eg, aluminum chloride, tin chloride, borane trifluoride diethyl ether etc.) can be mentioned.
- the amount of the acid to be used is generally 0.1 to 1000 equivalents, preferably 1 to 500 equivalents, relative to compound [XX].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, methyl t-butyl ether and the like can be mentioned.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.01 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XX].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 20 hours.
- Step 2 (2) Compound [XXII] can be produced by reducing compound [XXI] in the presence of a reducing agent. This reaction can also be carried out using a solvent.
- the reducing agent is not particularly limited, and a reducing agent known per se can be used, for example, tin chloride, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, triacetoxyborohydride Etc.
- the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [XXI].
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dimethoxyethane, methyl t-butyl ether and the like can be mentioned.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.01 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XXI].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
- the reaction time is generally 0.01 to 48 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
- Step 3 (1) Compound [XXIII] can be produced by reacting compound [XXII] with tetraethoxymethane in the presence or absence of a solvent.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and ethanol, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate, acetic acid, dimethoxyethane, methyl t-butyl ether and the like can be mentioned.
- the reaction temperature is generally 0 to 120 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.01 to 48 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
- Step 3 (2) Compound [XXIV] can be produced by hydrolysis and deprotection (removal of R 4 ) in the presence of a base or an acid and an aqueous organic solvent.
- the base is not particularly limited, and a base known per se can be applied, and examples thereof include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydride.
- the acid is not particularly limited, and an acid known per se can be applied, and examples thereof include trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and the like. .
- the reaction temperature is generally 0 to 120 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
- Step 4 (1) Compound [XXVI] can be produced by reacting compound [XXIV] with compound [XXV] in the presence of a base. This reaction can also be carried out using a solvent.
- the base is not particularly limited, and a base known per se can be applied, and examples thereof include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, and the like. Examples include tributylamine, methylamine and dimethylamine.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dimethylformamide and the like can be mentioned.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.01 to 100 mL, preferably 0.1 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XXIV].
- the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 20 hours.
- Step 4 (2) Compound [XXVII] can be produced by deprotecting compound [XXVI] (removing R 1 ).
- a method of reduction eg, catalytic reduction, formic acid reduction, etc.
- This reaction can also be carried out using a solvent.
- the reduction can be carried out in the presence of a catalyst.
- the catalyst is not particularly limited as long as it can be used for catalytic reduction or formic acid reduction, and examples thereof include palladium carbon, palladium black, palladium oxide, palladium chloride, palladium acetate and the like.
- the amount of the catalyst to be used is generally 0.0001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents, relative to compound [XXVII].
- the hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 10 atm.
- formic acid a salt of formic acid (such as ammonium formate) is added as an additive.
- the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent of the above solvent and water.
- the amount of the solvent to be used is generally 0.1 to 100 mL, preferably 0.5 to 10 mL, per 1 mmol of compound [XXVI].
- the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
- the reaction time is generally 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- the reaction can be carried out under pH 7-14 basic conditions or pH 7.
- the salt of compound (I) is not particularly limited, and examples thereof include salts with hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.
- the compound (IX), the compound (XVIII) or the salt of the compound (XXVII) is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable.
- Salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromide, phosphoric acid etc .
- Salts with organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, fumaric acid
- Salts with alkali metals such as sodium and potassium
- Salts with alkaline earth metals such as magnesium
- salts with amines such as ammonia, ethanolamine, 2-amino-2-methyl-1-propanol and the like.
- the salt of compound (XV) is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, for example, Salts with alkali metals such as sodium and potassium; Salts with alkaline earth metals such as magnesium; And salts with amines such as ammonia, ethanolamine, 2-amino-2-methyl-1-propanol and the like.
- the compound (I), the compound (IX), the compound (XV), the compound (XVIII), the compound (XXVII) or a salt thereof includes a solvate.
- a solvate for example, hydrate, alcoholate (eg, methanolate, ethanolate) can be mentioned.
- room temperature refers to a temperature of 15 to 30 ° C.
- C M indicates a major conformer
- C m indicates a minor conformer.
- % in concentration and content indicates “% by weight” unless otherwise specified.
- Phosphorus pentachloride (67.9 g, 0.326 mol) was added in five portions to a mixture of N-benzyl benzamide (62.5 g, 0.296 mol) and dichloromethane (570 mL) at -15 to -8 ° C. The mixture was heated to 21 ° C. over 3 hours and then concentrated to 0.17 L under reduced pressure at 21 ° C. or less. Dichloromethane (450 mL) was added to this mixture, and azidotrimethylsilane (50.3 g, 0.436 mol) was dropped over 0.5 hours at ⁇ 8 ° C. or less, and washed with dichloromethane (5 mL). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours.
- N-benzylbenzamide was confirmed by TLC (developing solvent: toluene / ethyl acetate (4: 1)).
- saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2300 mL) at 17 ° C. or less to separate.
- the aqueous layer was extracted with dichloromethane (450 mL), and the combined organic layer was washed with 20% brine (300 mL), dried over magnesium sulfate (20 g), concentrated under reduced pressure at 40 ° C. or lower, crude product ( 69.8 g (99.8% of the theoretical yield) were obtained as a turbid yellow oil.
- the mixture is gradually cooled to 6 ° C., and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with cold ethyl acetate (10 mL), and dried at 40 ° C. or less under reduced pressure to obtain N-benzoyl-2-methoxybenzylamine (30.7 g). , 87.1%) as white crystals.
- Phosphorus pentachloride (15.2 g, 73.1 mmol) was added to a mixture of N-benzoyl-2-methoxybenzylamine (16.0 g, 66.3 mmol) and dichloromethane (128 mL) at -15 to -11 ° C. After addition over 11 minutes, the temperature was raised to 21 ° C. over 2 hours. During this time, the inner wall of the reaction vessel was washed with dichloromethane (11 mL).
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure at room temperature or less, dichloromethane (101 mL) was added, azidotrimethylsilane (11.2 g, 97.5 mmol) was added dropwise at -13 to -10 ° C, and washed with dichloromethane (10 mL) .
- the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours.
- the reaction was monitored by TLC (developing solvent: toluene / ethyl acetate (4: 1, 2: 1)).
- saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution 200 mL was added dropwise at 3 to 11 ° C.
- the solid is collected by filtration, washed with cold ethyl acetate (33 g), and dried at 50 ° C. or less under reduced pressure to give compound 1c (primary crystal; 14.6 g, 82.5%; HPLC 99.2 area%) Was obtained as white crystals.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure at 40 ° C. or less (5.6 g of contents), ethyl acetate (2.7 mL) was added, and heating was performed in a 70 ° C. bath to substantially dissolve the solid. The mixture was cooled to -3.degree. C. during which seeding was performed.
- the solid is collected by filtration, washed with cold ethyl acetate (2 mL), and dried under reduced pressure at 50 ° C.
- the reaction was monitored by TLC (developing solvent: hexane / ethyl acetate (1: 1)).
- water 48 mL
- ethyl acetate 144 mL
- the combined organic layer is washed successively with 10% hydrochloric acid (48 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (48 mL), water (48 mL) and saturated brine (48 mL), dried with magnesium sulfate (12 g), and then reduced in pressure.
- the solvent was distilled off at 40 ° C. or less.
- the seed crystals obtained by the above operation were inoculated to precipitate crystals. After cooling to 13 ° C., the solid was collected by filtration, washed with a dichloromethane / hexane mixture (7: 3; 48 mL) and then dried at 30 ° C. or less under reduced pressure. After observation of melting during drying, vacuum drying was performed without using a warm bath to obtain Compound 1d (28.1 g, 82.8%) as a slightly brown solid.
- the temperature of the reaction mixture was raised to room temperature over 3 hours and stirred for 6 hours.
- the reaction was monitored by TLC (developing solvent: toluene / ethyl acetate (7: 3)).
- the reaction mixture was cooled and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (250 mL) was added at 3 to 10 ° C.
- the layers were separated, and the aqueous layer was extracted by adding dichloromethane (90 mL).
- the combined organic layer was washed with 20% brine (50 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure at 40 ° C. or less.
- Dichloromethane (30 mL) was added to the concentrate and concentrated again.
- the organic layer was washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid (600 mL), water (600 mL) and 20% brine (600 mL), and dried over magnesium sulfate (60 g).
- Magnesium sulfate was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure with a bath at 50 ° C. or less (about 830 g), and the bath temperature was lowered to 18 ° C.
- the solid is collected by filtration, washed with cold dichloromethane (85 mL) and dried under reduced pressure at 50 ° C. or less to obtain N-benzoyl-2-methoxybenzylamine (primary crystals 481 g, 91.2%) as white crystals. Obtained.
- the area percentage was 99.3% and the content was 97.8%.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure at 30 ° C. or less (53.5 g), ethyl acetate (41.1 g) was added, and the solution was dissolved using a 60 ° C. bath. After cooling to 1 ° C. over 4 hours, the solid is collected by filtration, washed with cold ethyl acetate (20 mL), and dried under reduced pressure at 50 ° C. or less to give a secondary N-benzoyl-2-methoxybenzylamine. Crystal (29.9 g, 5.7%) was obtained. As a result of HPLC analysis, the area percentage was 98.7%, and the content was 97.0%.
- the concentrate is diluted with ethyl acetate (88 mL), washed sequentially with 1 mol / L hydrochloric acid (44 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (22 mL, 12 mL ⁇ 2) and 20% brine (33 mL), and magnesium sulfate (5 After drying with 0. 0g), it was concentrated at 35 ° C or less under reduced pressure. After adding chloroform (20 mL) to the concentrated solution and repeating the operation of concentration under reduced pressure at 45 ° C. or less four times, Compound 2c (14.0 g, 98.0%) was fined by drying under reduced pressure at 45 ° C. or lower. Obtained as a yellow oil. IR (neat): 1739, 1227 cm -1
- Triphenylphosphine (4.81 g, 18.3 mmol), 1-benzyl-5-phenyl-1H-tetrazole (compound 1b, 43.3 g, 183 mmol), potassium carbonate (50.7 g, 367 mmol), dichloro (1, 5) -Cyclooctadiene) ruthenium (II) polymer (2.57 g, 9.17 mmol as monomer), p-bromobenzyl acetate (compound 2a, 62.9 g, 274 mmol) and N-methyl-2-pyrrolidone (366 mL) The mixture was stirred at 140 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by HPLC.
- the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (5.0 mL). The combined organic layer was washed with saturated brine (5.0 mL), and then saturated brine (8.0 mL) was added to separate the layers. Since the main product was detected in the aqueous layer by TLC, the aqueous layer was combined and extracted with ethyl acetate (10 mL).
- the total amount (9.54 g) of the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate (100: 0 to 2: 1)). After distilling off the solvent and heating with ethyl acetate (2 mL) to dissolve most of the solid, diisopropyl ether (8 mL) was gradually added, and seed crystals were appropriately inoculated. The mixture is cooled to ⁇ 2 ° C., the solid is collected by filtration, washed with diisopropyl ether (8.5 mL), and dried at 40 ° C. or less to give compound 3d (466 mg, 76.0% of the theoretical yield) as a white Obtained as a crystal.
- the combined organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3.0 mL) and 20% brine (3.0 mL), dried over magnesium sulfate (0.5 g) and concentrated under reduced pressure at 30 ° C. or less .
- the obtained oil was triturated with diisopropyl ether (1.0 mL) to crystallize. Further, diisopropyl ether (2.0 mL) is added, and the mixture is stirred for 30 minutes, and the solid is collected by filtration, washed with diisopropyl ether (1.0 mL), and dried at 40 ° C. or less under reduced pressure to obtain compound 4c (62. 7 mg, 76.4%) were obtained.
- reaction was monitored by TLC (developing solvent: toluene / ethyl acetate (3: 2)).
- Cold water (0.33 mL), ethyl acetate (10 mL) and 20% brine (1.0 mL) were added to the reaction mixture to carry out liquid separation.
- the organic layer was washed with 20% brine (1.0 mL), dried over magnesium sulfate (1.2 g), and concentrated under reduced pressure at 40 ° C. or less.
- Chloroform (5 mL) was added to the concentrate and the operation of concentration under reduced pressure was repeated three times, and then dried under reduced pressure to obtain a crude product of compound 5c (63.1 mg, 114% of the theoretical yield).
- the aqueous layer was extracted by adding cold ethyl acetate (3.8 mL). The combined organic layer was washed with 10% brine (1.7 mL) and saturated brine (1.0 mL), then washed with brine (2.0 mL), and then with magnesium sulfate (1.2 g) After drying, it was concentrated under reduced pressure at 35 ° C. or less. The solvent was replaced with chloroform, and purification was performed by silica gel (Merck; silica gel 60N (trade name)) column chromatography (developing solvent: toluene / ethyl acetate (100: 0 to 50: 1)).
- reaction mixture was stirred at 5 ° C. for 25 minutes and then at room temperature for 3 hours.
- NaBH 4 (8.6 mg, 0.23 mmol) was added and stirred for 1 hour.
- the reaction was monitored by TLC (developing solvent: chloroform / methanol (10: 1)) and HPLC.
- To the reaction mixture was added water (0.5 mL) and washed with diisopropyl ether (0.5 mL). The aqueous layer was added 1% HCl to adjust pH to 2, and extracted three times with ethyl acetate (5 mL).
- reaction solution was diluted with ethyl acetate (20 mL) and washed with water (5 mL), and then the aqueous layer was reextracted with ethyl acetate (10 mL). The organic layers were combined and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give a yellow oil.
- a mixture of the crude product of compound 12-2a (153 mg), methanol (21 mL) and palladium carbon (200 mg, 4.12 mg in terms of Pd) is pressurized with hydrogen at about 0.46 MPa (4.5 atm) under hydrogen atmosphere, Stir at room temperature for 2 hours. The pressure was released, and the gas in the system was replaced with nitrogen, and then the same catalyst (206 mg, 4.24 mg in terms of Pd) was added. The reaction mixture was pressurized with hydrogen under a hydrogen atmosphere at 0.65 MPa and stirred at room temperature for 3 hours.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure, the concentrate was dissolved in 0.5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) and water (4.2 mL), and washed with MTBE (5.5 mL). The aqueous layer was washed with water (4.2 mL) and MTBE (10 mL). The aqueous layer is brought to pH 2 by adding 4 mol / L hydrochloric acid (0.17 mL) and 0.2 mol / L hydrochloric acid (0.10 mL) and 5% hydrochloric acid (0.13 mL), and the solution is adjusted to 2 with ethyl acetate (34 mL, 10 mL) Extracted times.
- the aqueous layer was further adjusted to pH 1 by adding 5% hydrochloric acid (70 ⁇ L) and extracted with ethyl acetate (30 mL). The combined organic layer was washed twice with 10% brine (20 mL), dried over magnesium sulfate (2.0 g), and concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C. The concentrate was dissolved in ethyl acetate (0.29 mL), cyclohexane (0.30 mL) was added and seeded. Further, cyclohexane (0.30 mL) was added to the mixture and cooled to 9 ° C.
- valsartan Compound 15, 25.9 mg, yield 25.1%
- the reaction mixture was cooled to room temperature, 1% hydrochloric acid (3 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added to separate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL).
- the combined organic layers were washed twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) and twice with 10% brine (5 mL) and then dried over magnesium sulfate, and the crude product (236 mg, 114% of the theoretical yield) was obtained Obtained.
- the crude product was purified by TLC (developing solvent: hexane / ethyl acetate (10: 9)) to give compound 12-2a (227 mg, 109% of the theoretical yield) as a pale yellow oil.
- the reaction mixture was allowed to stand for 5 days, water (10 mL) and tert-butyl methyl ether (30 mL) were added to separate, and the aqueous layer was extracted with tert-butyl methyl ether (20 mL).
- the combined organic layers were washed with 5% citric acid (5.0 mL) and then twice with 20% brine (5 mL).
- the washed organic layer was dried over magnesium sulfate (3.0 g), concentrated under reduced pressure at 40 ° C., and the crude product (0.99 g, 1.0 ⁇ 10 2 % of the theoretical yield) was white orange with foam. Obtained as a solid.
- the reaction mixture was added with 5% palladium carbon (136 mg, 3.0 mg in terms of Pd, 0.028 mmol), and heated at 80 ° C. for 4 hours.
- the reaction was monitored by HPLC and TLC (developing solvent: chloroform / methanol (20: 1)).
- the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered using isopropyl alcohol (about 20 mL).
- the filtrate is concentrated to 0.15 g and then 0.5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL), water (1.6 mL), tert-butyl methyl ether (3.0 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.2 mL) was added and separated.
- the aqueous layer was washed with tert-butyl methyl ether (3.0 mL), then 4 mol / L hydrochloric acid (0.17 mL), 0.2 mol / L hydrochloric acid (0.15 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (0.11 mL) were added.
- the pH was dropped to 6.0.
- the precipitated solid is collected by filtration, washed with water (5.0 mL) and dried under reduced pressure at 40-60 ° C. to give crude irbesartan (compound 18) (63.9 mg, 50. I got 5%).
- the reaction mixture is warmed in a bath at 40 ° C. for 2 hours, the bath is removed, pyridine (92.8 mg, 1.17 mmol) and pentanoyl chloride (141 mg, 1.17 mol) are added, and again in a bath at 40 ° C. for 3 hours Half warmed.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, and 1 mol / L hydrochloric acid (5 mL) and ethyl acetate (20 mL) were added to separate the layers.
- the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 mL), and the combined organic layer was washed twice with saturated sodium bicarbonate (10 mL), twice with 20% brine (10 mL), and dried over magnesium sulfate.
- Valerylated body isopropyl alcohol solution 24.4%, 800 mg, net 195 mg, 0.302 mmol
- palladium-carbon E 1003 NN / W 5% Pd, water 58.8%; 128 mg, 2.6 mg as Pd, 25 ⁇ mol
- ammonium formate 96.2 mg, 1.53 mmol
- purified water 0.51 mL
- the filtrate was concentrated under reduced pressure and then 0.5 mol / L sodium hydroxide (2.0 mL), water (7 mL) and t-butyl methyl ether (5 mL) were added to carry out liquid separation.
- the aqueous layer was washed with t-butyl methyl ether (5 mL), and 1 mol / L hydrochloric acid (1.7 mL) and ethyl acetate (40 mL) were added to separate the layers.
- the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (15 mL) and the combined organic layers were washed twice with 10% brine (10 mL) and dried over magnesium sulfate (2.0 g).
- the reaction mixture was cooled, filtered, and the cake was washed with acetonitrile (35 mL) and concentrated under reduced pressure at 35 ° C. to give a crude product.
- the crude product is purified by silica gel column chromatography (developing solvent: toluene / ethyl acetate (100: 0 to 4: 1)), concentrated, and chloroform (about 30 mL) is added and concentrated four times.
- biaryl tetrazole derivatives useful as intermediates for angiotensin II receptor antagonists can be produced under conditions suitable for economical and industrial production. It becomes.
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Abstract
Description
これら化合物の製造方法としては、例えば、ロサルタンの合成法としてJ.Org.Chem.、1994年、59巻、6391~6394頁(非特許文献1)に記載の製法が、また、バルサルタンの合成法としてOrg.Process Res.Dev.、2007年、11巻、892~898頁(非特許文献2)に記載の製法が、さらにイルベサルタンの合成法としてJ.Med.Chem.、1993年、36巻、3371~3380頁(非特許文献3)に記載の製法がそれぞれ知られている。
また、ビフェニル化反応の従来法としては、例えば、Chem.Lett.、2008年、37巻、9号、994~995頁(非特許文献4)に記載の方法、Tetrahedron、2008年、64巻、6051~6059頁(非特許文献5)、Angewandte Chemie International Edition、2009年、48巻、9792~9827頁(非特許文献6)に記載の方法が知られている。
本発明は、安価な金属化合物を用いることを可能とし、経済的かつ工業的製造に適した条件で、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の中間体として有用なビアリールテトラゾール誘導体を製造することができる、新規な製法を提供することを目的とする。
即ち、本発明は;
(1)1)一般式[II]:
で示されるアリールテトラゾール誘導体(アリールテトラゾール誘導体[II]ともいう)と、一般式[III]:
で示されるベンゼン誘導体(ベンゼン誘導体[III]ともいう)を反応させ;
2)得られる一般式[IV]:
で示される化合物(化合物[IV]ともいう)において
(a)R2が保護基で保護された水酸基で置換されたメチル基である場合は、脱保護して、
(b)R2が低級アルコキシカルボニル基である場合は、還元して、
一般式[V]:
で示される化合物(化合物[V]ともいう)を得;
3)一般式[IV]で示される化合物のR2がメチル基である場合は、一般式[IV]で示される化合物を、
一般式[IV]で示される化合物のR2が保護基で保護された水酸基で置換されたメチル基又は低級アルコキシカルボニル基である場合は、一般式[V]で示される化合物を、
さらにハロゲン化することを特徴とする、一般式[I]:
で示されるビアリールテトラゾール誘導体(ビアリールテトラゾール誘導体[I]ともいう)又はその塩の製法(以下、「製造方法1」ともいう);
(2)一般式[II]で示されるアリールテトラゾール誘導体と、一般式[III]で示されるベンゼン誘導体を、金属触媒存在下で反応させることを特徴とする、上記(1)に記載の製法;
(3)一般式[II]で示されるアリールテトラゾール誘導体と、一般式[III]で示されるベンゼン誘導体を、塩基及び金属触媒存在下で反応させることを特徴とする、上記(1)に記載の製法;
(4)1)上記(1)記載の製法で得られた一般式[I]:
で示されるビアリールテトラゾール誘導体又はその塩と、式[VI]:
2-A)得られる一般式[VII]:
で示される化合物(化合物[VII]ともいう)を還元して、一般式[VIII]:
で示される化合物(化合物[VIII]ともいう)を得、さらにR1を除去するか;又は2-B)一般式[VII]で示される化合物のR1を除去して、式[VIII-2]:
式[IX]:
(5)1)上記(1)記載の製法で得られた一般式[I]:
で示されるビアリールテトラゾール誘導体又はその塩と、一般式[X]:
で示される化合物(化合物[X]ともいう)又はその塩を反応させ;
2-A)得られる一般式[XI]:
で示される化合物(化合物[XI]ともいう)のR1を除去し、得られる一般式[XII]:
で示される化合物(化合物[XII]ともいう)と、一般式[XIII]:
CH3CH2CH2CH2CO-X3
[式中、X3は脱離基を表す。]
で示される化合物(化合物[XIII]ともいう)を反応させ、得られる一般式[XIV]:
で示される化合物(化合物[XIV]ともいう)のR3を除去するか;又は
2-B)一般式[XI]で示される化合物と、一般式[XIII]で示される化合物を反応させ、得られる一般式[XII-2]:
で示される化合物(化合物[XII-2]ともいう)のR1及びR3を除去することを特徴とする、
式[XV]:
(6)上記(1)記載の製法で得られた一般式[I]:
で示されるビアリールテトラゾール誘導体又はその塩と、式[XVI]:
で示される化合物(化合物[XVII]ともいう)を得、さらにR1を除去することを特徴とする、
式[XVIII]:
(7)1)上記(1)記載の製法で得られた一般式[I]:
で示されるビアリールテトラゾール誘導体又はその塩と、一般式[XIX]:
で示される化合物(化合物[XIX]ともいう)を反応させ、
2)得られる一般式[XX]:
で示される化合物(化合物[XX]ともいう)のR5を除去して、一般式[XXI]:
で示される化合物(化合物[XXI]ともいう)を得、さらに還元して、
3)得られる一般式[XXII]:
で示される化合物(化合物[XXII]ともいう)とテトラエトキシメタンを反応させて一般式[XXIII]:
で示される化合物(化合物[XXIII]ともいう)を得、さらにR4を除去して、
4)得られる一般式[XXIV]:
で示される化合物(化合物[XXIV]ともいう)と一般式[XXV]:
で示される化合物(化合物[XXV]ともいう)とを反応させて一般式[XXVI]:
で示される化合物(化合物[XXVI]ともいう)を得、さらにR1を除去することを特徴とする、一般式[XXVII]:
で示される化合物(即ちカンデサルタン シレキセチル、以下化合物[XXVII]ともいう)又はその塩の製法(以下、「製造方法5」ともいう);
に関する。
テトラゾリル基の保護基としては、例えば、
C7-19アラルキル基(例、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル等);
置換ベンジル、置換ジフェニルメチル等の置換C7-19アラルキル基(好ましくは、C1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキレンジオキシ及びC1-6アルコキシからなる群から選択される1~3個の置換基で置換された、C7-19アラルキル(該置換基が2個以上存在する場合は、同一又は異なっていてもよく、該置換基同士が結合して環を形成してもよい)、例、p-メチルベンジル、p-ニトロベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、3,4-(メチレンジオキシ)ベンジル、p-メトキシベンジル、o-メトキシベンジル、3,4,5-トリメトキシベンジル等);
置換C1-6アルキル基(好ましくは、ヒドロキシ、アルコキシ(例、C1-6アルコキシ)、アリールオキシ(例、C6-10アリールオキシ)及びジアルキルアミノ(例、ジ(C1-6アルキル)アミノ)からなる群から選択される1~3個の置換基で置換された、C1-6アルキル、例、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールオキシメチル、ジアルキルアミノメチル等);
トリアルキルシリル基(好ましくは、トリ(C1-6アルキル)シリル);
C1-6アルキル基(例、t-ブチル等)
等が挙げられる。
該保護基としては、例えば、
アシル基(好ましくは、C1-6アルキル-カルボニル、C3-8シクロアルキル-カルボニル、C6-10アリール-カルボニル、例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル等)、
C7-19アラルキル基(例、ベンジル等)、
トリアルキルシリル基(好ましくは、トリ(C1-6アルキル)シリル、例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル等)、アルコキシカルボニル基(好ましくは、C1-6アルコキシ-カルボニル)
等が挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、
アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル、例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル)、
C3-8シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
C7-19アラルキル基(例、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル)、
C2-6アルケニル基(例、アリル)
等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、アシル基(好ましくは、C1-6アルキル-カルボニル、C3-8シクロアルキル-カルボニル、C6-10アリール-カルボニル、例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル等)および低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状又は分岐鎖状のC1-12アルコキシ-カルボニル基が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル(例、tert-ブトキシカルボニル)等が挙げられる。
ハロゲン原子、
1~3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ基(例、トルエンスルホニルオキシ等)、
1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)
等が挙げられる。
X3及びX4の「脱離基」としては、
ハロゲン原子、
1~3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ基(例、トルエンスルホニルオキシ等)、
1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ等)、
アルカノイルオキシ基(好ましくは、C1-6アルキル-カルボニルオキシ)、
アロイルオキシ基(好ましくは、C6-10アリール-カルボニルオキシ)、
ジアルコキシホスホリルオキシ基(好ましくは、ジ(C1-6アルコキシ)ホスホリルオキシ)、
ジアリールオキシホスホリルオキシ基(好ましくは、ジ(C6-10アリールオキシ)ホスホリルオキシ)
等が挙げられる。
アリールテトラゾール誘導体[II]及びベンゼン誘導体[III]は、市販品を用いてもよく、アリールテトラゾール誘導体[II]はWO2009/49305に記載の方法、又はそれに準じる方法で製造してもよい。
化合物[IV]は、アリールテトラゾール誘導体[II]を、金属触媒及び塩基の存在下で、ベンゼン誘導体[III]と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
金属触媒としては、ルテニウム触媒、イリジウム触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒、ニッケル触媒、銅触媒、鉄触媒、コバルト触媒等の触媒を単独または混合したものを用いることができ、ルテニウム触媒としては、例えば、ジクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)(RuCl2(PPh3)3)、ジクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ルテニウム(II)ポリマー([RuCl2(η4-COD)]nまたはポリ[(η2,η2-シクロオクタ-1,5-ジエン)ルテニウム-ジ-μ-クロロ]と表記することもある)、[RuCl2(η6-C6H6)]2、ジクロロ(p-シメン)ルテニウム(II)([Ru(p-cymene)Cl2]2)、ジクロロ(メシチレン)ルテニウム(II)([Ru(mesitylene)Cl2]2)、塩化ルテニウム(III)(RuCl3)、塩化ルテニウム(III)水和物(RuCl3・xH2O)、ルテニウム炭素が挙げられる。金属触媒の使用量は、アリールテトラゾール誘導体[II]に対して、通常0.00001~10当量、好ましくは0.001~0.3当量である。
塩基としては、炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)、炭酸水素カリウム(KHCO3)、リン酸カリウム(K3PO4)、炭酸セシウム(Cs2CO3)、炭酸ルビジウム(Rb2CO3)等が挙げられる。塩基の使用量は、アリールテトラゾール誘導体[II]に対して、通常0.1~10当量、好ましくは1~3当量、より好ましくは1~2当量である。
好適に反応を進行させるために、配位子を更に添加してもよい。配位子としては、トリフェニルホスフィン(トリフェニルホスファンということもある)、トリ(t-ブチル)ホスフィン、トリエチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、トリ(p-トリル)ホスファン、トリ(p-メトキシフェニル)ホスファン、シクロヘキシルジフェニルホスファン、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2,4,6-トリメチル安息香酸、1-アダマンチルカルボン酸等が挙げられる。配位子の使用量は、アリールテトラゾール誘導体[II]に対して、通常0.00001~10当量、好ましくは0.001~1当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、N-メチル-2-ピロリドン(NMPと略記することもある)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMFと略記することもある)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAと略記することもある)、ジメチルスルホキシド(DMSOと略記することもある)等の極性溶媒、またはトルエン、キシレン等の非極性溶媒、さらにはこれら極性溶媒と非極性溶媒の混合物が好ましい。溶媒の使用量は、アリールテトラゾール誘導体[II]1mmolに対して、通常0~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常20~300℃、好ましくは100~200℃である。
反応時間は、通常0.01~200時間、好ましくは0.5~24時間である。
化合物[IV]のR2が保護基で保護された水酸基で置換されたメチル基である場合、化合物[V]は、化合物[IV]を、塩基の存在下で、脱保護することにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ジメチルアミン、メチルアミン、アンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物[IV]に対して、通常0.001~10当量、好ましくは0.01~1当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[IV]1mmolに対して、通常0.01~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常-50~100℃、好ましくは0~40℃である。
反応時間は、通常0.001~10時間、好ましくは0.1~5時間である。
化合物[IV]のR2が低級アルコキシカルボニル基である場合、化合物[V]は、化合物[IV]を、還元剤の存在下で、還元することにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム(テトラヒドロホウ酸ナトリウムともいう)、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物[IV]に対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。
好適に反応を進行させるために、金属塩を添加してもよい。金属塩としては、塩化カルシウム、塩化亜鉛等が挙げられる。金属塩の使用量は、化合物[IV]に対して、通常0.1~2当量、好ましくは0.5~1当量であるが、還元剤として水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いる場合、金属塩の非存在下で反応は進行する。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、エタノール、2-プロパノール、メタノール等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[IV]1mmolに対して、通常1~50mL、好ましくは1~2mLである。
反応温度は、通常-50~120℃、好ましくは0~80℃である。
反応時間は、通常0.1~24時間、好ましくは3~10時間である。
化合物[IV]のR2がメチル基である場合、ビアリールテトラゾール誘導体[I]又はその塩は、化合物[IV]を、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)存在下ハロゲン化試薬と反応させることにより製造することができる。
化合物[IV]のR2が保護基で保護された水酸基で置換されたメチル基又は低級アルコキシカルボニル基である場合、ビアリールテトラゾール誘導体[I]又はその塩は、化合物[V]を、ハロゲン化試薬と反応させることにより製造することができる。
これらの反応は溶媒を用いて行うこともできる。
ハロゲン化試薬としては、特に限定されるものではなく、自体公知のハロゲン化試薬を適用することができるが、例えば、三臭化リン、臭化チオニル、臭化水素酸、塩化水素、塩化チオニル、四塩化炭素/トリフェニルホスフィン、ブロモトリメチルシラン、N-ブロモスクシンイミド(NBS)等が挙げられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物[V]に対して、通常1~10当量、好ましくは1~3当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン(THFと略記することもある)、トルエン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、クロロホルム、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[V]1mmolに対して、通常0.01~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常-50~150℃、好ましくは-20~50℃である。
反応時間は、通常0.001~24時間、好ましくは0.1~10時間である。
化合物[VII]は、前記の製造方法1で得られたビアリールテトラゾール誘導体[I]を、塩基の存在下で、化合物[VI]と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)等が挙げられる。塩基の使用量は、ビアリールテトラゾール誘導体[I]に対して、通常1~10当量、好ましくは1~3当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、DMA、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、トルエン、THF、ジオキサン等が挙げられる。溶媒の使用量は、ビアリールテトラゾール誘導体[I]1mmolに対して、通常0.001~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常-50~150℃、好ましくは-20~50℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~5時間である。
化合物[VIII]は、化合物[VII]を、還元剤の存在下で還元することにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
還元剤としては、特に限定されるものではなく、自体公知の還元剤を適用することができるが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物[VII]に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、水、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメトキシエタン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[VII]1mmolに対して、通常0.01~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
本反応には、必要に応じて塩基を用いることもできる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物[VII]に対して、通常0~10当量、好ましくは1~2当量である。
反応温度は、通常-50~100℃、好ましくは-20~50℃である。
反応時間は、通常0.01~48時間、好ましくは0.1~5時間である。
化合物[IX]は、化合物[VIII]を、酸の存在下で脱保護(R1の除去)することにより製造することができる。
酸としては、特に限定されるものではなく、自体公知の酸を適用することができるが、例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物[VIII]に対して、通常0.1~1000当量、好ましくは1~500当量である。
酸による脱保護は、好適には捕捉剤の存在下で行うことができる。捕捉剤としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アニソール、メシチレン、1-オクタンチオール等のメルカプタン類等が挙げられる。捕捉剤の使用量は、化合物[VIII]1mmolに対して、通常0.001~10mL、好ましくは0.1~5mLである。
上記の酸及び捕捉剤が、本工程において溶媒として作用してもよい。
反応温度は、通常-50~150℃、好ましくは10~100℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~20時間である。
還元は、触媒の存在下で行うことができる。触媒としては、接触還元またはギ酸還元に用いることができれば特に限定されるものではなく、例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物[VIII]に対して、通常0.0001~10当量、好ましくは0.01~0.1当量である。
接触還元の場合、水素圧としては、1~100気圧、好ましくは1~10気圧である。
ギ酸還元の場合、添加剤として、ギ酸、ギ酸の塩(ギ酸アンモニウム等)を添加する。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等、あるいは上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[VIII]1mmolに対して、通常0.1~100mL、好ましくは0.5~10mLである。
反応温度は、通常0~150℃、好ましくは10~80℃である。
反応時間は、通常0.1~72時間、好ましくは0.5~24時間である。
化合物[VIII-2]は、化合物[VII]を、上記製造方法2の工程2-A(2)(化合物[VIII]の脱保護)に記載の方法と同様にして、脱保護(R1の除去)することにより製造することができる。
化合物[IX]は、化合物[VIII-2]を、上記製造方法2の工程2-A(1)(化合物[VII]の還元)に記載の方法と同様にして、還元することにより製造することができる。
化合物[XI]は、前記の製造方法1で得られたビアリールテトラゾール誘導体[I]を、塩基の存在下で、化合物[X]又はその塩(例えば、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩等)と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキサイド等が挙げられる。塩基の使用量は、ビアリールテトラゾール誘導体[I]に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、トルエン、THF、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。溶媒の使用量は、ビアリールテトラゾール誘導体[I]1mmolに対して、通常0.1~100mL、好ましくは0.5~5mLである。
反応温度は、通常-50~150℃、好ましくは5~100℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~5時間である。
化合物[XII]は、化合物[XI]を、酸の存在下で脱保護(R1の除去)することにより製造することができる。
酸としては、特に限定されるものではなく、自体公知の酸を適用することができるが、例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物[XI]に対して、通常0.1~1000当量、好ましくは1~500当量である。
酸による脱保護は、好適には捕捉剤の存在下で行うことができる。捕捉剤としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アニソール、メシチレン、1-オクタンチオール等のメルカプタン類等が挙げられる。捕捉剤の使用量は、化合物[XI]1mmolに対して、通常0.001~10mL、好ましくは0.1~5mLである。
上記の酸及び捕捉剤が、本工程において溶媒として作用してもよい。
反応温度は、通常-50~150℃、好ましくは10~100℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~5時間である。
還元は、触媒の存在下で行うことができる。触媒としては、接触還元またはギ酸還元に用いることができれば特に限定されるものではなく、例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物[XI]に対して、通常0.0001~10当量、好ましくは0.01~0.1当量である。
接触還元の場合、水素圧としては、1~100気圧、好ましくは1~10気圧である。
ギ酸還元の場合、添加剤として、ギ酸、ギ酸の塩(ギ酸アンモニウム等)を添加する。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等、あるいは上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XI]1mmolに対して、通常0.1~100mL、好ましくは0.5~10mLである。
反応温度は、通常0~150℃、好ましくは10~80℃である。
反応時間は、通常0.1~72時間、好ましくは0.5~24時間である。
化合物[XIV]は、化合物[XII]を、塩基存在下で、化合物[XIII]と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、DBU、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、ルチジン、ピリジン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物[XII]に対して、通常1~10当量、好ましくは1~3当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、NMP、DMF、DMSO、THF、ジメトキシエタン、t-ブチルメチルエーテル(以下、t-BMEともいう)、1,4-ジオキサン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XII]1mmolに対して、通常0.001~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常-20~150℃、好ましくは0~100℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~5時間である。
化合物[XV]は、化合物[XIV]を、酸の存在下、脱保護(R3の除去)することにより製造することができる。
酸としては、特に限定されるものではなく、自体公知の酸を適用することができるが、例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物[XIV]に対して、通常0.1~1000当量、好ましくは1~500当量である。
酸による脱保護は、好適には捕捉剤の存在下で行うことができる。捕捉剤としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アニソール、メシチレン、メルカプタン等が挙げられる。捕捉剤の使用量は、化合物[XIV]1mmolに対して、通常0.001~10mL、好ましくは0.1~5mLである。
上記の酸及び捕捉剤が、本工程において溶媒として作用してもよい。
反応温度は、通常-50~150℃、好ましくは10~100℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~5時間である。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ジメチルアミン、メチルアミン、アンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物[XIV]に対して、通常0.001~10当量、好ましくは0.01~1当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XIV]1mmolに対して、通常0.01~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常-50~100℃、好ましくは0~20℃である。
反応時間は、通常0.001~10時間、好ましくは0.1~5時間である。
還元は、触媒の存在下で行うことができる。触媒としては、接触還元またはギ酸還元に用いることができれば特に限定されるものではなく、例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物[XIV]に対して、通常0.0001~10当量、好ましくは0.01~0.1当量である。
接触還元の場合、水素圧としては、1~100気圧、好ましくは1~10気圧である。
ギ酸還元の場合、添加剤として、ギ酸、ギ酸の塩(ギ酸アンモニウム等)を添加する。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、n-プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等、あるいは上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XIV]1mmolに対して、通常0.1~100mL、好ましくは0.5~10mLである。
反応温度は、通常0~150℃、好ましくは10~80℃である。
反応時間は、通常0.1~72時間、好ましくは0.5~24時間である。
化合物[XII-2]は、化合物[XI]を、上記製造方法3の工程2-A(2)(化合物[XII]と化合物[XIII]との反応)に記載の方法と同様にして、化合物[XIII]と反応させることにより製造することができる。
化合物[XV]は、化合物[XII-2]を、上記製造方法3の工程2-A(1)及び(3)(化合物[XI]及び[XIV]の脱保護)に記載の方法と同様にして、脱保護(R1及びR3の除去)することにより製造することができる。
還元は、触媒の存在下で行うことができる。触媒としては、接触還元もしくはギ酸還元に用いることができれば特に限定されるものではなく、例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物[XII-2]に対して、通常0.0001~10当量、好ましくは0.01~0.1当量である。
接触還元の場合、水素圧としては、1~100気圧、好ましくは1~10気圧である。
ギ酸還元の場合、添加剤として、ギ酸、ギ酸の塩(ギ酸アンモニウム等)を添加する。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、n-プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等、あるいは上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XII-2]1mmolに対して、通常0.1~100mL、好ましくは0.5~10mLである。
反応温度は、通常0~150℃、好ましくは10~80℃である。
反応時間は、通常0.1~72時間、好ましくは0.5~24時間である。
化合物[XVII]は、前記の製造方法1で得られたビアリールテトラゾール誘導体[I]を、塩基または塩基および添加物の存在下で、化合物[XVI]又はその塩(例えば、塩酸塩等)と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、DBU、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、ルチジンが挙げられる。塩基の使用量は、ビアリールテトラゾール誘導体[I]化合物に対して、通常1~10当量、好ましくは1~3当量である。
添加物としては、テトラアルキルアンモニウムハライド(例、テトラブチルアンモニウムブロミド)、テトラアルキルホスホニウムハライド等が挙げられる。添加物の使用量は、ビアリールテトラゾール誘導体[I]化合物に対して、通常0.01~10当量、好ましくは0.05~1当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、DMF、DMSO、THF、ジメトキシエタン、t-BME、1,4-ジオキサン等、あるいは上記溶媒と水との混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、ビアリールテトラゾール誘導体[I]1mmolに対して、通常0.001~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常-20~150℃、好ましくは0~100℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~10時間である。
化合物[XVIII]は、化合物[XVII]を、脱保護(R1の除去)することにより製造することができる。脱保護には、例えば、還元(例、接触還元、ギ酸還元等)する方法を用いることができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
還元は、触媒の存在下で行うことができる。触媒としては、接触還元またはギ酸還元に用いることができれば特に限定されるものではなく、例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物[XVII]に対して、通常0.0001~10当量、好ましくは0.01~0.1当量である。
接触還元の場合、水素圧としては、1~100気圧、好ましくは1~10気圧である。
ギ酸還元の場合、添加剤として、ギ酸、ギ酸の塩(ギ酸アンモニウム等)を添加する。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等、あるいは上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XVII]1mmolに対して、通常0.1~100mL、好ましくは0.5~10mLである。
反応温度は、通常0~150℃、好ましくは10~80℃である。
反応時間は、通常0.1~72時間、好ましくは0.5~24時間である。
化合物[XX]は、前記の製造方法1で得られたビアリールテトラゾール誘導体[I]を、塩基の存在下又は非存在下で、化合物[XIX]と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
本反応は、塩基の存在下に行うことが好ましく、かかる塩基としては、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩等が挙げられるが、なかでも炭酸塩、とりわけ炭酸カリウムが好ましく用いられる。塩基の使用量は、ビアリールテトラゾール誘導体[I]に対して、通常1~5当量である。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性極性溶媒類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどが挙げられるが、なかでもアセトニトリルが好ましく用いられる。溶媒の使用量は、ビアリールテトラゾール誘導体[I]1mmolに対して、通常0.1~10mLである。反応温度は、通常70~90℃で、反応時間は、3~10時間である。
化合物[XXI]は、化合物[XX]を、酸の存在下で脱保護(R5の除去)することにより製造することができる。
酸としては、特に限定されるものではなく、自体公知の酸を適用することができるが、例えば、ブレンステッド酸(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸等)あるいはルイス酸(例えば、塩化アルミ、塩化スズ、ボラントリフルオライドジエチルエーテル等)が挙げられる。酸の使用量は、化合物[XX]に対して、通常0.1~1000当量、好ましくは1~500当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルt-ブチルエーテル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XX]1mmolに対して、通常0.01~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常-50~150℃、好ましくは10~100℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~20時間である。
化合物[XXII]は、化合物[XXI]を、還元剤の存在下で還元することにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
還元剤としては、特に限定されるものではなく、自体公知の還元剤を適用することができるが、例えば、塩化スズ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物[XXI]に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメトキシエタン、メチルt-ブチルエーテル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XXI]1mmolに対して、通常0.01~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常-50~100℃、好ましくは-20~50℃である。
反応時間は、通常0.01~48時間、好ましくは0.1~5時間である。
化合物[XXIII]は、化合物[XXII]とテトラエトキシメタンとを、溶媒の存在下又は非存在下で反応することにより製造することができる。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、酢酸、ジメトキシエタン、メチルt-ブチルエーテル等が挙げられる。
反応温度は、通常0~120℃、好ましくは50~100℃である。
反応時間は、通常0.01~48時間、好ましくは0.1~5時間である。
化合物[XXIV]は、化合物[XXIII]を、塩基又は酸、及び水性有機溶媒の存在下、加水分解して脱保護(R4の除去)することにより製造することができる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムが挙げられる。また酸としては、特に限定されるものではなく、自体公知の酸を適用することができるが、例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。
水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン等が挙げられる。
反応温度は、通常0~120℃、好ましくは50~100℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~5時間である。
化合物[XXVI]は、化合物[XXIV]と化合物[XXV]とを、塩基の存在下反応させて製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミンが挙げられる。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XXIV]1mmolに対して、通常0.01~100mL、好ましくは0.1~10mLである。
反応温度は、通常-50~150℃、好ましくは10~100℃である。
反応時間は、通常0.1~48時間、好ましくは0.5~20時間である。
化合物[XXVII]は、化合物[XXVI]を、脱保護(R1の除去)することにより製造することができる。脱保護には、例えば、還元(例、接触還元、ギ酸還元等)する方法を用いることができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
還元は、触媒の存在下で行うことができる。触媒としては、接触還元またはギ酸還元に用いることができれば特に限定されるものではなく、例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物[XXVII]に対して、通常0.0001~10当量、好ましくは0.01~0.1当量である。
接触還元の場合、水素圧としては、1~100気圧、好ましくは1~10気圧である。
ギ酸還元の場合、添加剤として、ギ酸、ギ酸の塩(ギ酸アンモニウム等)を添加する。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等、あるいは上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物[XXVI]1mmolに対して、通常0.1~100mL、好ましくは0.5~10mLである。
反応温度は、通常0~150℃、好ましくは10~80℃である。
反応時間は、通常0.1~72時間、好ましくは0.5~24時間である。
本反応は、pH7~14塩基性条件下、もしくはpH7で実施することができる。
化合物(IX)、化合物(XVIII)又は化合物(XXVII)の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、
塩酸、硫酸、臭化水素酸塩、リン酸等の鉱酸との塩;
メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩;
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩;
マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩;
アンモニア、エタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。
また、化合物(XV)の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩;
マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩;
アンモニア、エタノールアミン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。
以下の参考例、実施例において、「室温」とは、15~30℃の温度をいう。
以下の参考例、実施例において、「CM」は主コンホマーを示し、「Cm」は副コンホマーを示す。
以下の参考例、実施例において、濃度および含量における「%」は、特段の記載が無い限り、「重量%」を示す。
(工程1)
融点:98-99℃
IR (KBr): 3245 (NH), 1632 (C=O)cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Bz), 7.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H, Bz), 7.42 (t, , J = 8.2, 2H, Bz), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H, Ph), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ph), 6.36 (br s, 1H, NH), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H, CH2N), 3.80 (s, 3H, MeO).
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.60-7.52 (m, 5H, Ph), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ph), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ph), 5.55 (s, 2H, CH2), 3.79 (s, 2H, CH3O).
MS: calcd for C15H15N4O [M + H]+ 267, found 267
1H-NMRから、粗生成物の組成比(モル比)は、1-メトキシベンジル体(化合物1a):2-メトキシベンジル体(化合物1a’):p-メトキシベンジルアルコール=43:16:41と決定した。
先に得られた粗生成物(27.81g,p-メトキシベンジルアルコール含量:7.5g,54mmol)にTHF(100mL)、無水酢酸(6.02g,59mmol)、トリエチルアミン(1.82g,18mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAPと略記することもある)(0.66g,5.4mmol)を加え、1時間撹拌した。メタノール(20mL)を加えた後、溶媒を留去し、酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(20mL×2)で洗浄した。有機層を濃縮して真空乾燥したところ、淡白色溶液(22.02g)を得た。
上記アセチル化処理した液体(20.02g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3~1/2)により精製したところ、化合物1a(9.62g,収率37%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=3.79(3H, s), 5.55(2H, s), 6.84-6.88(2H, m), 7.08-7.13(2H, m), 7.48-7.62(5H, m).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=123.77, 125.72, 154.28, 159.61(4s), 114.37, 128.63, 128.78, 129.01, 131.12(5d), 51.03(1t), 55.37(1q).
IR(KBr)ν(cm-1):1611
EIMS(m/z):266 (M+)
融点:37.7-38.3℃
(工程1)
融点:104-105℃
IR (KBr): 3244 (NH), 1633 (C=O)cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Bz), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Bz),.43 (t, J = 8.0, 2H, Bz), 7.37-7.35 (m, 4H, Ph), 7.32 (m, 1H, Ph), 6.41 (br s, 1H, NH), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H, CH2).
得られた粗生成物(69.0g)にイソプロピルアルコール(75.9mL)を加えて加熱溶解し、熱時ろ過し、イソプロピルアルコール(4.7mL)で洗い込んだ。ろ液を7時間かけて-1℃まで冷却した。この間38℃のときに種晶の接種を行った。析出した結晶をろ取し、冷イソプロピルアルコール(20mL)で洗浄し、減圧下乾燥することにより、化合物1b(65.4g,収率94.7%)を得た。
融点:66.0-67.5℃
IR (KBr):1606 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H, 5-Ph), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 5-Ph), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H, 5-Ph), 7.37-7.34 (m, 3H, Ph), 7.17-7.15 (m, 2H, Ph), 5.62 (s, CH2).
MS:237 (MH+)
(工程1)
融点:102~104℃
IR (KBr): 3308, 1647, 1636 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.86 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 2H), 7.24 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
MS: m/z = 242 (MH+)
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=70/30)、5分(A液/B液=100/0)、35分(A液/B液=100/0)、38分(A液/B液=70/30)
検出器 UV225nm
温度 40℃
融点:100~102℃
IR (KBr):1603 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.76 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.32 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ = 157, 154, 131, 130, 130, 129, 129, 124, 122, 120, 111, 55, 46.
MS: m/z = 267 (MH+)
(工程1)
融点: 101~102℃
IR (KBr): 3334, 1637 cm-1
得られた混合物の一部を採取し、溶媒をクロロホルムに置換して留去し、ジクロロメタンを加えた後、ヘキサンを加えて濁らせ、トリチュレーションを行った結果、結晶が析出した。これを種晶とした。
残りの混合物について、溶媒をクロロホルムに置換して、留去した後、ジクロロメタン(35mL)を加え、ヘキサン(12mL)を滴下した。上記操作で得られた種晶を接種して結晶を析出させた。13℃まで冷却し、固体を濾取し、ジクロロメタン/ヘキサン混液(7:3;48mL)で洗浄した後、減圧下30℃以下で乾燥した。乾燥途中に融解を観察後、温浴を使用せずに真空乾燥を行い、化合物1d(28.1g,82.8%)を微褐色の固体として得た。
融点: 59~61℃
IR (KBr): 1607 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.76 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.65-7.59 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ = 153, 149, 149, 131, 129, 129, 127, 124, 120, 112, 111, 55, 55, 51.
MS: m/z = 297 (MH+)
(工程1)
融点: 113~115℃
IR (KBr): 3374, 1654 cm-1
融点:105~113℃
IR (KBr): 1595 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.61-7.52 (m, 5H), 6.34 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): δ = 155, 154, 138, 131, 129, 129, 124, 105, 61, 56, 52.
MS: 327 (MH+).
融点: 115~116℃
IR (KBr): 3308, 1629 cm-1
濾液を減圧下30℃以下で濃縮した後(53.5g)、酢酸エチル(41.1g)を加え、60℃の浴を用いて溶解した。4時間かけて1℃まで冷却した後、固体を濾取し、冷酢酸エチル(20mL)で洗浄し、50℃以下で減圧下乾燥することにより、N-ベンゾイル-2-メトキシベンジルアミンの2次晶(29.9g,5.7%)を得た。HPLC分析の結果、面積百分率は98.7%、含量は97.0%であった。
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=70/30)、5分(A液/B液=100/0)、35分(A液/B液=100/0)、38分(A液/B液=70/30)
検出器 UV225nm
温度 40℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=2.09(3H, s), 5.04(2H, s), 7.22(2H, d, J=8.0), 7.47(2H, d, J=8.4).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=122.00, 134.69, 170.32(3s), 129.65, 131.41(2d), 65.35(1t), 20.97(1q).
IR(KBr)ν(cm-1):1738
EIMS(m/z):228 (M+-1)
IR (neat): 1739, 1227 cm-1
(工程1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=2.13(3H, s), 3.73(3H, s), 4.75(2H, s), 5.08(2H, s), 6.64-6.72(4H, m),7.10-7.15(2H, m), 7.24-7.29(2H, m), 7.35(1H, dd, J=7.6, 1.2), 7.43-7.48(1H, m), 7.57(1H, dd, J=8.0, 0.8), 7.62-7.68(1H, m).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=122.45, 124.75,135.57, 138.35, 140.85, 153.92, 159.29, 170.31(8s), 113.78, 127.65, 128.18, 128.52, 129.07, 130.00, 130.90, 131.27(8d), 50.37, 65.40(2t), 20.94, 55.10(2q).
IR(KBr)ν(cm-1):1612, 1740
EIMS(m/z):414 (M+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=3.72(3H, s), 4.68(2H, s), 4.74(2H, s), 6.63-6.72(4H, m), 7.08-7.12(2H, m), 7.24-7.29(2H, m), 7.33(1H, dd, J=7.6,1.2), 7.41-7.46(1H, m), 7.57(1H, dd, J=8.0, 1.2), 7.61-7.67(1H, m).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=122.48, 124.92, 137.68, 140.79, 141.21, 154.16, 159.36(7s), 113.88, 127.13, 127.61, 128.51, 129.19, 130.09, 131.01, 131.37(8d), 50.17, 64.44(2t), 55.24(1q).
IR(KBr)ν(cm-1):1612
EIMS(m/z):372 (M+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=3.73(3H, s), 4.46(2H, s), 4.75(2H, s), 6.64-6.73(4H, m), 7.07-7.13(2H, m), 7.28-7.33(2H, m), 7.34-7.38(1H, m), 7.44-7.49(1H, m), 7.55-7.59(1H, m), 7.62-7.68(1H, m).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=122.69, 124.87, 137.54, 138.72, 140.83, 154.02, 159.50(7s), 113.99, 127.92, 128.92, 129.26, 129.41, 130.11, 131.14, 131.45(8d), 32.72, 50.57(2t), 55.31(1q).
IR(KBr)ν(cm-1):1611
EIMS(m/z):434 (M+)
(工程1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=3.73(3H, s), 4.46(2H, s), 4.75(2H, s), 6.64-6.73(4H, m), 7.07-7.13(2H, m), 7.28-7.33(2H, m), 7.34-7.38(1H, m), 7.44-7.49(1H, m), 7.55-7.59(1H, m), 7.62-7.68(1H, m).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=122.69, 124.87, 137.54, 138.72, 140.83, 154.02, 159.50(7s), 113.99, 127.92, 128.92, 129.26, 129.41, 130.11, 131.14, 131.45(8d), 32.72, 50.57(2t), 55.31(1q).
IR(KBr)ν(cm-1):1611
EIMS(m/z):434 (M+)
(工程1)
IR (neat): 1741 (C=O), 1603 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.63 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.44 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H, o-Ph of Bn), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H, p-Ph of Bn), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H, m-Ph of Bn), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H, biphenyl), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H, biphenyl), 5.09 (s, 2H, CH2O), 4.82 (s, 2H, CH2N), 2.11 (s, 3H, Me).
13C-NMR (CDCl3): δ = 171 (C=O), 155 (tetrazole), 141, 139, 136, 133 (quaternary Ar), 132, 131, 130, 129, 129, 128, 128 (CH), 122 (quaternary Ar), 66 (CH2O), 51 (CH2 of Bn), 21 (CH3).
MS:385 (MH+)
IR (neat): 3397 (OH), 1603 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.64 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H, biphenyl), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H, biphenyl), 7.43 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H, biphenyl), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H, biphenyl), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ph of Bn), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H, Ph of Bn), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H, Ph of Bn), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H, biphenyl), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H, biphenyl), 4.82 (s, 2H, CH2N), 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H, CH2O), 1.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H, OH).
13C-NMR (CDCl3): δ = 155 (tetrazole), 141, 141, 138, 133 (quaternary Ar), 132, 131, 130, 129, 129, 128, 127 (CH), 122 (quaternary Ar), 64 (CH2O), 51 (CH2 of Bn).
MS:343 (MH+)
(A):0.17g,理論収量の0.3%;化合物5bの他に低極性のスポットをごく少量含む
(B):16.6g,理論収量の26.5%;ほぼ化合物5bのみ
(C):9.99g,理論収量の9.6%;化合物5bの他に高極性の2スポットを少量含む
上記(B)の油状物(化合物5b)をNMR測定に供した。
IR (neat): 1603 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.65 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.45 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H, o-Ph), 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H, p-Ph), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 2H, m-Ph), 7.10 (2H, J = 8.2 Hz, 2H, biphenyl), 6.77 (2H, J = 8.2 Hz, 2H, biphenyl), 4.82 (s, 2H, CH2N), 4.46 (s, 2H, CH2Br).
13C-NMR (CDCl3): δ = 154 (tetrazole), 141 (quaternary Ar), 139 (quaternary Ar), 138 (quaternary Ar), 133 (quaternary Ar), 132 (CH of Ar), 131 (CH of Ar), 130 (CH of Ar), 129 (CH of Ar), 129 (CH of Ar), 129 (CH of Ar), 128 (CH of Ar), 128 (CH of Ar), 122 (quaternary Ar), 51 (CH2N), 32 (CH2Br).
MS:405 (MH+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=2.34(3H, s), 3.72(3H, s), 4.70(2H, s), 6.61-6.73(4H, m), 7.00-7.12(4H, m), 7.30-7.45(2H, m), 7.53-7.65(2H, m).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=122.61, 125.08, 135.76, 137.82, 141.42, 154.31, 159.40(7s), 113.87, 127.40, 128.32, 129.25, 129.52, 129.99, 131.11, 131.30(8d), 50.44(1t), 21.23, 55.25(3q).
IR(KBr)ν(cm-1):1612
EIMS(m/z):356
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=80/20)、5分(A液/B液=100/0)、40分(A液/B液=100/0)、43分(A液/B液=80/20)
検出器 UV225nm
温度 40℃
融点: 117~118℃
IR (KBr): 1735, 1603 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.74 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ = 170, 156, 154, 141, 138, 136, 131, 131, 130, 130, 128, 128, 128, 122, 121, 120, 111, 65, 55, 46, 21.
MS: m/z = 415 (MH+)
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=80/20)、5分(A液/B液=100/0)、40分(A液/B液=100/0)、43分(A液/B液=80/20)
検出器 UV225nm
温度 40℃
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=80/20)、5分(A液/B液=100/0)、40分(A液/B液=100/0)、43分(A液/B液=80/20)
検出器 UV225nm
温度 40℃
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=80/20)、5分(A液/B液=100/0)、40分(A液/B液=100/0)、43分(A液/B液=80/20)
検出器 UV225nm
温度 40℃
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=80/20)、5分(A液/B液=100/0)、40分(A液/B液=100/0)、43分(A液/B液=80/20)
検出器 UV225nm
温度 40℃
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=80/20)、5分(A液/B液=100/0)、40分(A液/B液=100/0)、43分(A液/B液=80/20)
検出器 UV225nm
温度 40℃
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=70/30)、5分(A液/B液=100/0)、35分(A液/B液=100/0)、38分(A液/B液=70/30)
検出器 UV225nm
温度 40℃
融点: 72~75℃
IR(KBr): 1735, 1719, 1610 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77(m, 1H), 7.67-7.65(m, 3H), 7.27(td, J = 8.4, 1.4Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81(t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.50(s, 3H).
MS: m/z = 401(MH+)
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=70/30)、5分(A液/B液=100/0)、35分(A液/B液=100/0)、38分(A液/B液=70/30)
検出器 UV225nm
温度 40℃
HPLC測定条件:
カラム Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
移動相A MeCN/30mM KH2PO4(11:9)
移動相B 0.1w/v%リン酸
総流量 0.5mL/min
グラジエントサイクル:0分(A液/B液=70/30)、5分(A液/B液=100/0)、35分(A液/B液=100/0)、38分(A液/B液=70/30)
検出器 UV225nm
温度 40℃
2’-[1-(o-メトキシベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-カルボン酸メチル(化合物3d,含量90.3%;97.7mg,正味量88.3mg,0.220mmol)、上記の塩化カルシウムエタノール溶液(10.4%;0.166mL,141mg,塩化カルシウム量14.6mg,0.132mmol)およびエタノール(99.5;0.29mL)の混合物を5℃の浴で冷却後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(10.0mg,0.264mmol)を加え、窒素雰囲気下室温にて1時間攪拌した。反応はTLC(展開溶媒:トルエン/酢酸エチル(2:1))でモニターした。反応混合物を攪拌しながら60℃の浴で2時間半加熱後、室温に冷却した。反応混合物に塩化カルシウムエタノール溶液(10.4%;50μL,42mg,塩化カルシウム量4.4mg,40μmol)を加え、8℃の浴で冷却した後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(3.1mg,82μmol)を加え、冷浴を除いた。反応混合物を60℃の浴で2時間加熱した。反応混合物を8℃の浴で冷却し、10%塩酸(0.15mL,159mg)を加え、室温に昇温した後、水(1.0mL)を加え、酢酸エチル(5.0mL)で3回抽出を行った。あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3.0mL)および20%食塩水(3.0mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム(0.5g)で乾燥した後、減圧下30℃以下で濃縮した。得られた油状物にジイソプロピルエーテル(1.0mL)を加えてトリチュレーションを行い、結晶化させた。さらにジイソプロピルエーテル(2.0mL)を加えて30分攪拌し、固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル(1.0mL)で洗浄した後、減圧下40℃以下で乾燥することにより、化合物4c(62.7mg,76.4%)を得た。
融点: 139~141℃
IR(KBr): 3398, 1605 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.73(td, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.55(m, 2H), 7.26(td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.89(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81(t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.22(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 4.49(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50(s, 3H).
13C-NMR(DMSO-d6): δ = 157, 154, 142, 141, 137, 131, 131, 130, 128, 128, 127, 122, 121, 120, 111, 62, 55, 46.
MS: m/z = 373(MH+)
HPLC測定条件:
カラム Cadenza CD-C18,3μm,4.6×150mm
移動相 MeCN/30mM KH2PO4(3:2)
流量 1.0mL/min
検出器 UV225nm
温度 40℃
1H-NMR(CDCl3): δ = 7.64(td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.48(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21(ddd, J = 8.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81(dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.78(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.51(s, 3H).
MS: m/z = 435(MH+)
(工程1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=0.90(3H, t, J=7.2), 1.30-1.42(2H, m), 1.61-1.73(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.6), 3.72(3H, s), 4.74(2H, s), 5.52(2H, s), 6.66-6.73(4H, m), 6.97(2H, d, J=8.0), 7.09(2H, d, J=8.0), 7.34(1H, d, J=7.6), 7.46(1H, t, J=7.2), 7.53(1H, d, J=7.6), 7.65(1H, t, J=7.6), 9.75(1H, s).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=122.64, 124.11, 124.87, 135.35, 138.45, 140.74, 143.03, 153.92, 154.30, 159.52(10s), 113.98, 126.73, 127.90, 129.07, 129.26, 130.10, 131.07, 131.43, 177.64(9d), 22.49, 26.60, 29.32, 47.88, 50.54(5t), 13.83, 55.30(2q).
IR(KBr)ν(cm-1):1664
EIMS(m/z):540(M+-1)
融点:47.1-48.6℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=0.88(3H, t, J=7.6), 1.28-1.41(2H, m), 1.60-1.70(2H, m), 2.54(2H, dd, J=7.6), 3.73(3H, s), 4.49(2H, d, J=6.4), 4.78(2H, s), 5.18(2H, s), 6.64-6.75(4H, m), 6.91(2H, d, J=8.0), 7.07(2H, d, J=8.4), 7.30-7.35(1H, m), 7.42-7.50(1H, m), 7.51-7.55(1H, m), 7.62-7.68(1H, m).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=122.63, 124.55, 124.88, 127.46, 135.90, 138.37, 140.88, 148.37, 153.92, 159.54(10s), 114.00, 126.25, 127.90, 129.13, 129.26, 130.12, 130.99, 131.44(8d), 22.53, 26.88, 29.80, 47.16, 50.57, 53.24(6t), 13.90, 55.33(2q).
IR(KBr)ν(cm-1):1612, 1583
EIMS(m/z):542(M+-1)
融点:119.5-120.8℃
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ=0.79(3H, t, J-=7.2), 1.18-1.30(2H, m), 1.37-1.48(2H, m), 2.47(2H, t, J=8.0), 4.32(2H, s), 5.24(2H, s), 6.98-7.08(4H, m), 7.48-7.72(4H, m).
IR(KBr)ν(cm-1):1741
EIMS(m/z):422(M+)
(工程1)
粗生成物の一部を分取TLC(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール(20:1))で粗精製した後、さらに分取TLC(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール(10:1),3度展開)で精製することにより、化合物8-2a(32.9mg,仕込み原料に対し45.5%)を白褐色固体として得た。
上記精製に使用せずに残した粗生成物を減圧乾燥(40℃)すると、化合物8-2a(9.1mg,仕込み原料から算出される理論収量の13%)が得られた。
したがって、化合物8-2aの通算補正収率は50.6%と推定される。
IR(KBr):1667(C=O), 1604 cm-1.
1H-NMR(CDCl3): δ = 9.69(s, 1H, CHO), 8.04(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.60(td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.54(td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.42(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.18(d, J = 8.2Hz, 2H, biphenyl), 7.04(d, J = 8.2Hz, 2H, biphenyl), 5.54(s, 2H, CH2), 2.64(t, J = 7.7 Hz, 2H, 1-CH2 in Bu), 1.68(quint, J = 7.7 Hz, 2H, 2-CH2 of Bu), 1.36(sext, J = 7.7 Hz, 2H, CH2Me), 0.89(t, J = 7.7 Hz, 3H, CH3 of Bu).
MS:421(MH+)
融点:161-164℃
IR(KBr): 3374(OH), 1604, 1579, 1469 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.68(t, J = 7.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.66(d, J = 7.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.58(t, J = 7.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.55(d, J = 7.4 Hz, 1H, biphenyl), 7.08(d, J = 8.2Hz, 2H, biphenyl), 7.02(d, J = 8.2Hz, 2H, biphenyl), 5.23(s, 1H, CH2N), 4.32(s, 1H, CH2O), 2.45(t, J = 7.5 Hz, 2H, 1-CH2 of Bu), 1.44 (quint, J = 7.5 Hz, 2H, 2-CH2 of Bu), 1.23(sext, J = 7.5 Hz, 2H, CH2Me), 0.80 (t, J = 7.7 Hz, 3H, CH3of Bu).
MS:m/z = 423(MH+)
(工程1)
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/トルエン=1/9)により精製し、減圧乾燥したところ、白色油状物のベンジル N-({2’-[1-(p-メトキシベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル}メチル)-L-バリナート(化合物11a,1.99g,収率79%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=0.94(6H, q, J=3.6), 1.78(1H, s), 1.90-2.10(1H, m), 3.03(1H, d, J=6.4), 3.55(1H, d, J=13.2), 3.72(3H, s), 3.80(1H, d, J-13.2), 4.69(2H, s), 5.15-5.21(m, 2H), 5.55(s, 1H), 6.68(4H, q, J=8.8), 6.85(1H, d, J=8.8), 7.09(2H, t, J=10.4), 7.19-7.29(2H, m), 7.31-7.40(5H, m), 7.49-7.66(3H, m).
13C-NMR(400MHz, CDCl3)δ=122.61, 125.03, 135.61, 137.31, 139.96, 141.28, 154.21, 159.41, 174.72(9s), 31.78, 66.68, 113.89, 127.54, 128.27, 128.37, 128.54, 128.74, 128.99, 129.26, 130.05, 131.12, 131.33(13d), 50.46, 51.01, 66.36(3t), 18.67, 19.53, 55.25(3q).
IR(KBr)ν(cm-1):1729, 1611
EIMS(m/z):561(M+)
反応終了後、反応液を濃縮し、5%重曹水(50mL)に溶解させた後、ヘキサン(20mL×2)で洗浄した。水層を1N塩酸でpH4.3に調整し、析出した白色の粘性固体を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、10%食塩水(20mL)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、化合物12a(261mg,収率84%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ=0.90(3H, d, J=6.4), 0.95(3H, d, J=6.8), 2.13-2.28(1H, m), 3.49(1H, d, J=4.4), 3.77-3.90(2H, m), 5.19(2H, dd, J=12.0, 29.2), 6.75-7.10(4H, m), 7.27-7.56(9H, m).
IR(KBr)ν(cm-1):1742, 1668, 1604
EIMS(m/z):441(M+)
融点:53.5-57.2℃
(工程1)
融点:約70-95℃
IR(KBr):1732(CO2H), 1607(CON)cm-1
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 16.3(br s, 1H, CO2H), 12.6(br s, 1H, CO2H or CO2H), 7.70-7.63(m, 2H, biphenyl;CM, Cm), 7.58-7.53(m, 2H, biphenyl, ;CM, Cm), 7.20(d, J = 8.2 Hz, 1H, biphenyl; CM), 7.08(d, J = 8.2 Hz, 1H, biphenyl; Cm), 7.07(d, J = 8.2 Hz, 1H, biphenyl; CM), 6.97(d, J = 8.2 Hz, 1H, biphenyl; Cm), 4.67(s, 2H, CH2-Val; CM), 4.48(d, J = 15.2 Hz, 1H, CH2-Val; Cm), 4.36(d, J = 10.3 Hz, 1H, CHPri; CM), 4.08(d, J = 10.5 Hz, 1H, CHPri; Cm), 2.22-2.12(m, 1H, CHMe2; CM, Cm), 2.21(dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H, 1-CH2 of Bu; CM), 2.03(dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H, 1-CH2 of Bu; CM), 1.54(quint, J = 6.9 Hz, 2H, 2-CH2of Bu; Cm), 1.41(dquint, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H, 2-CH2 of Bu; CM), 1.37(dquint, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H, 2-CH2 of Bu; CM), 1.31(sext, J = 6.9 Hz, 2H, CH2Me; Cm), 1.15(sext, J = 7.9 Hz, 2H, CH2Me; CM), 0.93(d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3 of i-Pr; Cm), 0.93(d, J = 7.9 Hz, 3H, CH3 of i-Pr; CM), 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz, 4-CH3 of Bu; Cm), 0.76(t, 3H, J = 7.9 Hz, 4-CH3of Bu; CM), 0.75(d, 3H, J = 7.9 Hz, CH3 of i-Pr; CM), 0.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3 of i-Pr; Cm).
IR(neat):1735(COO), 1654(CON), 1613 cm-1.
1H-NMR(CDCl3): δ = 7.65(t, J = 6.8 Hz, 1H, biphenyl; CM), 7.65(t, J = 6.8 Hz, 1H, biphenyl; Cm), 7.53(d, J = 6.8 Hz, 1H, biphenyl; CM), 7.50(d, J = 6.8 Hz, 1H, biphenyl; Cm), 7.45(t, J = 6.8 Hz, 1H, biphenyl; CM), 7.42(t, J = 6.8 Hz, 1H, biphenyl; Cm), 7.36-7.23(m, 6H, biphenyl, Ph of Bn; CM, Cm), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H, biphenyl; Cm), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 1H, biphenyl; CM), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1H, biphenyl; Cm), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 1H, biphenyl; CM), 6.72(d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar of PMB; CM), 6.69(d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar of PMB; Cm), 6.68(d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar of PMB; CM), 6.67(d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar of PMB; Cm), 4.94(d, J = 12.6 Hz, 1H, CH2 of Bn; CM), 4.89(d, J = 12.6 Hz, 1H, CH2 of Bn; Cm), 4.86(d, J = 12.6 Hz, 1H, CH2 of Bn; CM), 4.79(d, J = 15.9 Hz, 1H, CH2-Val; CM), 4.79(d, J = 10.6 Hz, 1H, CHPri; CM), 4.78(d, J = 12.6 Hz, 1H, CH2 of Bn; Cm), 4.68(d, J = 18.0 Hz, 1H, CH2-Val; CM), 4.67(s, 2H, CH2-Val; CM or Cm), 4.67(d, J = 14.8 Hz, 1H, CH2-Val; Cm or CM), 4.66(d, J = 15.9 Hz, 1H, PMB; Cm), 4.63(d, J = 14.8 Hz, 1H, CH2-Val; Cm or CM), 4.53(d, J = 18.0 Hz, 1H, CH2-Val; CM), 4.42(d, J = 15.9 Hz, 1H, PMB; Cm), 4.07(d, J = 10.6 Hz, 1H, CHPri; CM, Cm), 3.72(s, 3H, CH3O; CM), 3.72(s, 3H, CH3O; Cm), 2.56(dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H, 1-CH2 of Bu; Cm), 2.42(dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H, 1-CH2 of Bu; Cm), 2.35-2.30(m, 1H, CHMe2; CM, Cm)2.25(dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H, 1-CH2of Bu; CM), 2.16(dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H, 1-CH2of Bu; CM), 1.70-1.25(m, 4H; CM, Cm), 1.37(dquint, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H, 2-CH2of Bu; CM), 1.38(dquint, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H, 2-CH2 of Bu; CM), 1.26(quint, J = 6.7 Hz, 2H, CH2Me; Cm), 0.97 or 0.96(J = 6.7 Hz, 2H, CH3 of i-Pr; Cm), d, 0.96(t, J = 6.7 Hz, 3H, CH3 of Bu; Cm), 0.92(d, J = Hz, J = 6.7 Hz, 3H, CH3 of i-Pr; CM), 0.88(d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3of i-Pr; CM), 0.84(t, J = 6.7 Hz, 1H, CH3of Bu; CM), 0.81(d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3of i-Pr; Cm).
13C-NMR(CDCl3): δ = 178(C=O), 174(C=O), 170(C=O), 170(C=O), 160(tetrazole), 154(tetrazole), 141(quaternary Ar), 141(quaternary Ar), 138(quaternary Ar), 138(quaternary Ar), 137(quaternary Ar), 137(quaternary Ar), 135(quaternary Ar), 135(quaternary Ar), 132(CH of Ar), 132(CH of Ar), 131(CH of Ar), 130(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 127(CH of Ar), 125(quaternary Ar), 125(quaternary Ar), 123(quaternary Ar), 114(Ar CH of PMB), 114(Ar CH of PMB), 67(CH2 of Bn), 67(CH2of Bn), 66(CHPri), 63 (CHPri), 55(MeO), 50(CH2), 49(CH2N), 46 CH2N), 33(1-CH2of Bu), 33(1-CH2of Bu), 28(CH of i-Pr), 28(CH of i-Pr), 27(2-CH2of Bu), 27(2-CH2of Bu), 22(3-CH2of Bu), 22(3-CH2of Bu), 20(Me of i-Pr), 20(Me of i-Pr), 19(Me of i-Pr), 19(Me of i-Pr), 14(Me of Bu), 14(Me of Bu).
MS: m/z = 646(MH+)
(工程1)
濃縮液の一部を減圧下濃縮乾燥(45℃)し、粗生成物(0.42g,仕込み原料に対して44%)を得た。この粗生成物をTLC(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン(2:1);2度展開)で精製することによって化合物17a(287mg,精製収率68%)を得た。
IR(KBr):1723(COO), 1632(CON), 1604 cm-1.
1H-NMR(CDCl3): δ = 7.64(td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.54(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.44(td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.38(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, biphenyl), 7.22(t, J = 7.7 Hz, 1H, p-Ph), 7.16(t, J = 7.7 Hz, 1H, m-Ph), 7.10(d, J = 7.7 Hz, 1H, o-Ph), 7.08(d, J = 7.7 Hz, 2H, biphenyl), 7.07(d, J = 7.7 Hz, 1H, o-Ph), 6.77(d, J = 7.7 Hz, 2H, biphenyl), 4.81(s, 2H, CH2N), 4.65(s, 2H, CH2N), 2.28(t, J = 7.7 Hz, 2H, 1-CH2 of Bu), 2.03-1.94(m, 6H, cyclopentanediyl), 1.83-1.81(m, 2H, cyclopentanediyl), 1.58(quint, J = 7.7 Hz, 2H, 2-CH2of Bu), 1.33(sext, J = 7.7 Hz, 2H, CH2Me), 1.87(t, J = 7.7 Hz, 2H, CH3).
13C-NMR(CDCl3): δ = 187(CO), 161(CBu), 154(tetrazole), 141(quaternary Ar), 141(quaternary Ar), 138(quaternary Ar), 137(quaternary Ar), 133(quaternary Ar), 132(CH of Ar), 131(CH of Ar), 131(CH of Ar), 130(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 127(CH of Ar), 127(CH of Ar), 123(quaternary Ar), 51(CH2of Bn), 43(CH2-biphenyl), 37(CH2of 2-CH2 of cyclopentanediyl), 29(1-CH2of Bu), 28(2-CH2of Bu), 26(3-CH2 of cyclopentanediyl), 22(CH2Me), 14(CH3).
MS: m/z = 519(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.68(t, J = 7.8 Hz, 1H, biphenyl), 7.64(d, J = 7.8 Hz, 1H, biphenyl), 7.57(t, J = 7.8 Hz, 1H, biphenyl), 7.04(d, J = 7.8 Hz, 1H, biphenyl), 7.08(s, 4H, biphenyl), 4.68(s, 2H, CH2N), 2.29(t, J = 7.5 Hz, 2H, 1-CH2 of Bu), 1.86-1.60(m, 8H, cyclopentanediyl), 1.47(quint, J = 7.5 Hz, 2H, 2-CH2of Bu), 1.26(sext, J = 7.5 Hz, 2H, CH2Me), 0.80(t, J = 7.5 Hz, 2H, CH3).
IR(KBr): 1725(C=O), 1630(C=N)cm-1
MS: m/z = 429(MH+)
該反応混合物に室温で、エチルジイソプロピルアミン(240μL,182mg,1.41mmol)、(S)-1-ベンジルオキシカルボニル-2-メチルプロピルアンモニウム p-トルエンスルホナート(化合物10a,171mg,0.452mmol)およびアセトニトリル(0.30mL)を加え、50℃の浴で加熱しながら3時間攪拌し、反応をHPLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(3.3mL)で希釈し、水(1.7mL)で洗浄した。水層に酢酸エチル(3.3mL)を加えて抽出を行い、あわせた有機層を飽和食塩水(2.5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(1.3g)で乾燥処理後、減圧濃縮した。この溶液(7.43g)中の生成物(化合物11b)を定量した結果、正味量は156mg(92.0%)であった。
HPLC測定条件:
カラム Cadenza CD-C18,3μm,4.6×150mm
移動相 MeCN/30mM KH2PO4(3:2)
流量 1.0mL/min
検出器 UV225nm
温度 40℃
IR (KBr): 1730, 1619 cm-1
IR (neat): 1664, 1604 cm-1
(工程1)
IR (KBr): 2277, 1605, 842 cm-1.
(工程1)
融点:92~94℃
IR (KBr): 3368, 1735, 1608, 1540, 1508 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ= 9.61 (br s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
MS: m/z = 314 (MNH4 +)
IR (KBr): 1735, 1604, 1513 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.06 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.72-6.74 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 2H), 4.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
13C-NMR (CDCl3): δ= 165, 159, 154, 154, 149, 141, 138, 136, 135, 135, 132, 131, 131, 130, 130, 129, 129, 128, 128, 125, 123, 114, 81, 55, 53, 53, 51, 28
MS: m/z = 651 (MH+)
IR: 1701, 1610, 1508, 1345 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.85 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)
13C-NMR (CDCl3): δ= 168, 160, 154, 145, 141, 138, 138, 137, 132, 131, 130, 130, 129, 128, 128, 125, 123, 117, 115, 114, 56, 52, 50, 50
MS: m/z = 551 (MH+)
IR: 1693, 1514, 1468, 1251 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.57-7.65 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.24-7.26 (m,3H), 7.06-7.08 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.58-6.72 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
MS: m/z = 521 (MH+)
IR: 1716, 1549 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.73-7.74 (m, 1H), 7.15-7.56 (m,6H), 6.99 (d, J = 8Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8Hz, 2H), 6.60-6.66 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 4.68 (q, J = 4Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.49 (t, J = 4Hz, 3H).
MS: m/z = 575 (MH+)
融点:196-198℃
IR: 1690, 1551, 1465 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 7.65-7.72 (m, 2H), 7.49-7.60 (m, 5H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 4H), 6.71-6.75 (m, $H), 5.59 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.58 (q, J = 8Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.37 (t, J = 8Hz, 3H).
MS: m/z = 561 (MH+)
元素分析: Calcd for C31H26N6O3・0.1iPr2O: C: 68.38; H: 5.21; N: 14.68%. Found: C: 68.10; H: 5.15; N: 14.68%.
IR: 1751, 1550, 1462 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.74-7.76 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8Hz, 2H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 4H), 5.56-5.68 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.15-1.63 (m, 13H).
MS: m/z = 731 (MH+)
(工程1)
IR: 1710 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.05-8.11, 7.88-7.90 (m, 2H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.50-7.52 (m。1H), 7.05-7.26 (m, 10H), 6.78-6.80 (m, 2H), 4.85-4.94, 4.72-4.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
MS: m/z = 621 (MH+)
融点:115-117℃.
IR: 1696, 1530, 1451, 1256 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): δ= 8.59-8.62 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.94-7.96 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.17-7.26 (m, 4H), 6.94-6.96 (m, 2H), 6.80-6.83 (m, 3H).
MS: m/z = 521 (MH+)
元素分析: Calcd for C29H24N6O4: C: 6691; H: 9.65; N: 16.14%. Found: C: 66.75; H: 4.66; N: 16.19%.
IR: 1692, 1468 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.56-7.64 (m, 2H), 7.05-7.43 (m, 10H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.74-6.76 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
MS: m/z = 491 (MH+)
IR: 1715, 1548 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.72-7.74 (m, 1H), 7.10-7.62 (m, 9H), 6.99 (d, J = 8Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8HZ, 2H), 6.70-6.72 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.70 (q, J = 4Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.50 (t, J = 4Hz, 3H).
MS: m/z = 545 (MH+)
融点:171-173℃
IR: 1696, 1530, 1451, 1256 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 7.65-7.72 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.15-7.23 (m, 4H), 6.86-6.90 (m, 4H), 6.75-6.77 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (q, J = 8Hz, 2H), 1.37 (t, J = 8Hz, 3H).
MS: m/z = 531 (MH+)
元素分析: Calcd for C31H26N6O3・0.1H2O: C: 69.94; H: 4.96; N: 15.79%. Found: C: 69.83; H: 4.96; N: 15.73%.
IR: 1751, 1549, 1458 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ= 7.74-7.76 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 6.87-7.02 (m, 5H), 6.70-6.72 (m, 2H), 5.56-5.67 (m, 2H), 4.61-4.71 (m, 6H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.20-1.62 (m, 13H).
MS: m/z = 701 (MH+)
Claims (7)
- 1)一般式[II]:
[式中、R1はテトラゾリル基の保護基を表す。]
で示されるアリールテトラゾール誘導体と、一般式[III]:
[式中、R2はメチル基、保護基で保護された水酸基で置換されたメチル基又は低級アルコキシカルボニル基、X1は脱離基を表す。]
で示されるベンゼン誘導体を反応させ;
2)得られる一般式[IV]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物において
(a)R2が保護基で保護された水酸基で置換されたメチル基である場合は、脱保護して、
(b)R2が低級アルコキシカルボニル基である場合は、還元して、
一般式[V]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物を得;
3)一般式[IV]で示される化合物のR2がメチル基である場合は、一般式[IV]で示される化合物を、
一般式[IV]で示される化合物のR2が保護基で保護された水酸基で置換されたメチル基又は低級アルコキシカルボニル基である場合は、一般式[V]で示される化合物を、
さらにハロゲン化することを特徴とする、一般式[I]:
[式中、X2はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を表す。]
で示されるビアリールテトラゾール誘導体又はその塩の製法。 - 一般式[II]で示されるアリールテトラゾール誘導体と、一般式[III]で示されるベンゼン誘導体を、金属触媒存在下で反応させることを特徴とする、請求項1に記載の製法。
- 一般式[II]で示されるアリールテトラゾール誘導体と、一般式[III]で示されるベンゼン誘導体を、塩基及び金属触媒存在下で反応させることを特徴とする、請求項1に記載の製法。
- 1)請求項1記載の製法で得られた一般式[I]:
[式中、X2はハロゲン原子を表し、R1はテトラゾリル基の保護基を表す。]
で示されるビアリールテトラゾール誘導体又はその塩と、式[VI]:
で示される化合物を反応させ;
2-A)得られる一般式[VII]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物を還元して、一般式[VIII]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物を得、さらにR1を除去するか;又は
2-B)一般式[VII]で示される化合物のR1を除去して、式[VIII-2]:
で示される化合物を得、さらに還元することを特徴とする、
式[IX]:
で示される化合物又はその塩の製法。 - 1)請求項1記載の製法で得られた一般式[I]:
[式中、X2はハロゲン原子を表し、R1はテトラゾリル基の保護基を表す。]
で示されるビアリールテトラゾール誘導体又はその塩と、一般式[X]:
[式中、R3はカルボキシ基の保護基を表す。]
で示される化合物又はその塩を反応させ;
2-A)得られる一般式[XI]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物のR1を除去し、得られる一般式[XII]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物と、一般式[XIII]:
CH3CH2CH2CH2CO-X3
[式中、X3は脱離基を表す。]
で示される化合物を反応させ、得られる一般式[XIV]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物のR3を除去するか;又は
2-B)一般式[XI]で示される化合物と、一般式[XIII]で示される化合物を反応させ、得られる一般式[XII-2]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物のR1及びR3を除去することを特徴とする、
式[XV]:
で示される化合物又はその塩の製法。 - 1)請求項1記載の製法で得られた一般式[I]:
[式中、X2はハロゲン原子を表し、R1はテトラゾリル基の保護基を表す。]
で示されるビアリールテトラゾール誘導体又はその塩と、一般式[XIX]:
[式中、R4はカルボキシ基の保護基を表し、R5はアミノ基の保護基を表す。]
で示される化合物を反応させ、
2)得られる一般式[XX]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物のR5を除去して、一般式[XXI]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物を得、さらに還元して、
3)得られる一般式[XXII]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物とテトラエトキシメタンを反応させて一般式[XXIII]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物を得、さらにR4を除去して、
4)得られる一般式[XXIV]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物と一般式[XXV]:
[式中、X4は脱離基または水酸基を表す。]
で示される化合物とを反応させて一般式[XXVI]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物を得、さらにR1を除去することを特徴とする、一般式[XXVII]:
[式中、記号は前記と同一意味を表す。]
で示される化合物又はその塩の製法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013171643A1 (en) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for preparation of irbesartan |
WO2014034868A1 (ja) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ビアリール化合物の製造方法 |
WO2014051008A1 (ja) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | テトラゾール化合物の脱保護方法 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015054120A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Chicago Discovery Solutions, Llc | Ruthenium-catalyzed synthesis of biaryl compounds in water |
WO2015090635A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Farma Grs, D.O.O. | A new process for the preparation of candesartan cilexetil |
CN112920193B (zh) * | 2021-02-07 | 2021-11-16 | 南通大学 | 一种灰黄霉素四唑衍生物及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05286972A (ja) * | 1992-01-28 | 1993-11-02 | Zeneca Ltd | 化学的方法 |
JP2009513555A (ja) * | 2003-07-15 | 2009-04-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機ホウ素および有機アルミニウムアジドからのテトラゾール誘導体の調製のための方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0753489A (ja) * | 1993-06-11 | 1995-02-28 | Sankyo Co Ltd | ビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法 |
ATE203526T1 (de) * | 1994-10-27 | 2001-08-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Verfahren zur herstellung tetrazole |
JPH10195063A (ja) * | 1996-10-21 | 1998-07-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | エチニルチアゾール誘導体 |
CZ298685B6 (cs) * | 2003-05-15 | 2007-12-19 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
CN1272325C (zh) * | 2003-05-16 | 2006-08-30 | 天津药物研究院 | 坎地沙坦酯中间体1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制备方法 |
WO2006038223A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Matrix Laboratories Ltd | A process for preparation of 2-n-butyl -4-chloro - 1 - {[2`- (2-triphenylmethyl - 2h - tetrazole - 5- yl) - 1, 1’ - biphenyl-4-yl] methyl}-lh- imidazoie-5-methanol (intermediate of losartan) |
CN101323610B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-10-30 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备方法 |
-
2010
- 2010-09-24 CN CN201080061483.6A patent/CN102712606A/zh active Pending
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05286972A (ja) * | 1992-01-28 | 1993-11-02 | Zeneca Ltd | 化学的方法 |
JP2009513555A (ja) * | 2003-07-15 | 2009-04-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機ホウ素および有機アルミニウムアジドからのテトラゾール誘導体の調製のための方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
COUSAERT, N. ET AL.: "Efficient, protection-free Suzuki-Miyaura synthesis of ortho-biphenyltetrazoles", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 46, no. 38, 2005, pages 6529 - 6532, XP008157573 * |
COUSAERT, N. ET AL.: "Original loading and Suzuki conditions for the solid-phase synthesis of biphenyltetrazoles. Application to the first solid-phase synthesis of irbesartan", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 49, no. 17, 2008, pages 2743 - 2747, XP008157575 * |
OI, S. ET AL.: "Nitrogen-directed ortho-arylation and - heteroarylation of aromatic rings catalyzed by ruthenium complexes", TETRAHEDRON, vol. 64, no. 26, 2008, pages 6051 - 6059, XP008157587 * |
OI, S. ET AL.: "Ortho-selective Arylation of Arylazoles with Aryl Bromides Catalyzed by Ruthenium Complexes", CHEMISTRY LETTERS, vol. 37, no. 9, 2008, pages 994 - 995, XP008157584 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013171643A1 (en) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for preparation of irbesartan |
WO2014034868A1 (ja) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ビアリール化合物の製造方法 |
CN104583185A (zh) * | 2012-08-31 | 2015-04-29 | 株式会社Api | 联芳基化合物的制造方法 |
JP5925899B2 (ja) * | 2012-08-31 | 2016-05-25 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ビアリール化合物の製造方法 |
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