JP2009513555A

JP2009513555A - 有機ホウ素および有機アルミニウムアジドからのテトラゾール誘導体の調製のための方法

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Publication number: JP2009513555A
Application number: JP2006519892A
Authority: JP
Inventors: ゴットフリート・ゼデルマイヤー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2003-07-15
Filing date: 2004-07-15
Publication date: 2009-04-02
Anticipated expiration: 2024-07-15
Also published as: SI1646636T1; PE20050710A1; KR20130127011A; KR101336435B1; MA27906A1; ATE450541T1; CA2532175A1; TW200510347A; CN100475823C; AU2004263265C1; US20110184187A1; RU2012149012A; RU2006104322A; HK1093509A1; CY1109809T1; EP1646636B1; EP1646636A1; AR045995A1; TNSN06008A1; KR20060038994A

Abstract

本発明は置換テトラゾールの調製のための方法、この方法に従って得られた化合物、新しい反応物質および新しいテトラゾール誘導体に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は置換テトラゾールを調製するための方法、この方法に従って得られた化合物、新しい反応物質および新しいテトラゾール誘導体に関する。

テトラゾールは例えば医薬用または農業用組成物、起泡剤、自動車用インフレーター等の構造エレメントである。特に、今日例えば高血圧およびうっ血性心不全の処置のために用いることができるアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）とも称されるいわゆるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストのクラスに言及される。たいていの該ＡＲＢは構造エレメントとして５−テトラゾール基を含む。

種々のニトリルを有機アジドと反応させることにより比較的良好な収率でテトラゾール誘導体を調製することができることは当技術分野で公知である。代表的な対応するアジドは例えばいくらかの毒性プロファイルを有する有機スズアジドである。これらは生成過程において特別な注意を伴って取り扱いされるべきであり、環境問題を引き起こし、そして廃水からそれらをリサイクルするために相当量のさらなる処理作業を必要とし、それにより生成コストがさらに増加する。トリアルキルアンモニウムアジドまたはテトラアルキルアンモニウムアジドを用いるテトラゾール形成方法は、爆発の危険性を有し、そしてしたがって大規模な生成で取り扱うのが容易でない高温で、反応装置内で揮発性昇華物を形成し得る。

前記した不利を避ける変法、新しい試薬および中間物質を開発するための強い必要性がある。特に対応する有機スズアジドを、十分に高い収率でテトラゾールを生成するのに現実的な代替である代用薬と置き換えるために多くの努力が為されている。

驚くべきことに有機ホウ素アジドおよび有機アルミニウムアジドを対応する有機スズ化合物の代替として用いることができることが見出されている。該ホウ素およびアルミニウム化合物、特に重合体工業のために生成される対応するアルミニウム化合物（例えばZiegler-Natta触媒）はかなり大規模に利用可能であり、そして比較的安価である。驚くべきことに、本発明に従って用いられるこれらの有機アジドを用いる場合、テトラゾールの高収率を達成することができるということが解っている。さらに対応するホウ素およびアルミニウムアジドは毒性でないことが知られているので、廃水をリサイクルする場合にその使用は特別な注意を必要とせず、そしてさらにジアルキル金属アジドを低コストおよび穏やかな条件で大規模に生成することができる。対応するジアルキルホウ素およびジアルキルアルミニウムアジドはこれらの利点を有するが、テトラゾールを形成するためにニトリルと共に［２＋３］付加環化に用いられることは文献には記載されていない。文献から公知であることは、例えばジオルガニルアルミニウムアジドを用いてエポキシドを開環し、そしてエステルからアシルアジドを形成することもできるということである。しかしながらニトリルでテトラゾールを形成するためのジオルガニルホウ素またはジオルガニルアルミニウムアジドの各々の使用は、十分に驚くべきことである。

本発明は、特にテトラゾール誘導体の製造のために以下に定義するような有機ホウ素および有機アルミニウムアジドの使用に関する。

本発明は、
（ｉ）式Ｒ−ＣＮ（ＩＩａ）の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（ここでＲは前記で定義した意味を有し；Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式または複素環式芳香族残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基のような有機残基を表し、各々の残基は互いに別個に非置換または置換されており；そしてＭはホウ素またはアルミニウムである）のアジドと反応させること；および
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を単離すること；
を含む
式：

（Ｉ）
のテトラゾールまたはその互変異性体もしくは塩（式中、Ｒは有機残基を表す）の製造のための方法に関する。

式（Ｉ）の化合物の互変異性体は式

（Ｉ’）
の化合物である。

式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の塩は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が例えば少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩にすることができる。これは例えば強い無機酸と、強いカルボン酸と、または有機スルホン酸とで形成される。所望により、任意の別に存在する塩基性中心で対応する酸付加塩を形成することもできる。式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が少なくとも１つの酸基（例えばＣＯＯＨまたは５−テトラゾリル）を有する場合、塩基との塩を形成することができる。塩基との適当な塩は、例えば金属塩、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩である。さらに対応する分子内塩を形成し得る。

前記および後記で用いる対応する残基の一般的な定義は、後記で特記しない場合、以下の意味を有する：
有機残基、例えば；脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式または複素環式芳香族残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基であり、各々の残基は互いに別個に非置換であるか、または置換されている。

脂肪族残基は、例えばアルキル、アルケニルまたは二次的なアルキニルであり、その各々はＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳにより中断され得て；そしてその各々は非置換であるか、または置換、例えば一、二または三置換され得る。

アルキルは、例えばＣ_１−Ｃ_２０−アルキル、特にＣ_１−Ｃ_１０−アルキルである。Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルは好ましくは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

アルケニルは、例えばＣ_３−Ｃ_２０−アルケニル、特にＣ_３−Ｃ_１０−アルケニルである。好ましくはＣ_３−Ｃ_５−アルケニル；例えば２−プロペニルまたは２−もしくは３−ブテニルである。アルケニルは同様にＣ_２−Ｃ_２０−アルケニル、特にＣ_２−Ｃ_１０−アルケニルである。好ましくはＣ_２−Ｃ_５−アルケニルである。

アルキニルは、例えばＣ_３−Ｃ_２０アルキニル、特にＣ_３−Ｃ_１０アルキニルである。好ましくはプロパルギルのようなＣ_３−Ｃ_５アルキニルである。アルキニルは同様にＣ_２−Ｃ_２０アルキニル、特にＣ_２−Ｃ_１０アルキニルである。好ましくはＣ_２−Ｃ_５アルキニルである。

ＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳにより中断され得るアルキル、アルケニルまたはアルキニルは特にＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル、−Ｃ_３−Ｃ_２０−アルケニルもしくは−Ｃ_３−Ｃ_２０−アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_２０−アルケニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル、−Ｃ_３−Ｃ_２０−アルケニルもしくは−Ｃ_３−Ｃ_２０−アルキニル、例えばＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１０−アルケニルもしくは−Ｃ_３−Ｃ_１０−アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_１０−アルケニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１０−アルケニルもしくは−Ｃ_３−Ｃ_１０−アルキニルである。好ましくはＣ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、−Ｃ_３−Ｃ_７−アルケニルもしくは−Ｃ_３−Ｃ_７−アルキニル、またはＣ_３−Ｃ_７−アルケニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、−Ｃ_３−Ｃ_７−アルケニルもしくは−Ｃ_３−Ｃ_７−アルキニルである。

置換ＮＨは、例えばメチル、エチルもしくはプロピルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル、ベンジルもしくは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルにより、またはＣ_２−Ｃ_８−アルキル−アルカノイル、フェニル−Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルカンスルホニルもしくはベンゼンスルホニルのようなアシルにより置換されたＮＨである。

脂環式残基は、例えば単、二または多環式である。好ましくはシクロアルキルおよび２次的なシクロアルケニルであり、その各々はまた置換され得る。
シクロアルキルは、特にＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルである。好ましくはシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

シクロアルケニルは特にＣ_３−Ｃ_７シクロアルケニルであり、そして好ましくはシクロペント−２−および−３−エニル、またはシクロヘキセ−２−および−３−エン−イルである。
ヘテロ脂環式残基は、例えば少なくとも１つの炭素原子がテロ原子、例えばＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳにより置換されている脂環式残基であり、その各々もまた置換され得る。

脂環式脂肪族残基は、例えばシクロアルキルにより、またはシクロアルケニルにより置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。好ましくはＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであり、その各々はＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルにより、またはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルケニルにより、特にシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、またはシクロヘキセニル−メチルにより置換されている。

複素環式脂肪族残基は、例えばＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであり、その各々はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルにより、またはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルケニルにより置換されており、ここでＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルケニルの炭素原子は各々ＮＨ、置換ＮＨ、Ｏ、またはＳ、特にピペリジノ−メチルまたは−エチルにより置換されている。

炭素環式芳香族残基は、例えば単環式もしくは（二環式のような）多環式、またはフェニル、ナフチル、またビフェニルのようなベンゾアネル化（benzoanellated）化炭素環式残基であり、その各々はまた置換され得る。

複素環式芳香族残基は、例えば４個までの同一のまたは異なる窒素、酸素または硫黄原子のようなヘテロ原子、好ましくは１、２、３または４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する５−または６員および単環式ラジカルであり、その各々はまた置換され得る。適切な５−員ヘテロアリールラジカルは、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルのようなモノアザ、ジアザ、トリアザ、テトラアザ、モノオキサまたはモノチア環状アリールラジカルであるが、適当な適切な６員ラジカルは特にピリジルである。

芳香脂肪族残基は、例えばＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであり、その各々はフェニルにより、またはナフチルにより、特にベンジル、２−フェネチルまたは２−フェニル−エテニルにより置換される。

ヘテロ芳香脂肪族残基は、例えばＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_８−アルキニルであり、その各々はピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニルまたはピリジル、特にピリジルメチルにより置換される。

アルキル、アルケニル、またはアルキニルはまた、例えば脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；炭素環式および複素環式芳香族残基；からなる群から選択される置換基により置換され得て、各々の残基は互いに別個に非置換であるかまたは例えばハロゲン、アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシからなる群から選択される１つまたはそれより多い、例えば２または３個の置換基により置換される。

脂環式またはヘテロ脂環式残基はまた、例えば、例えば脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；炭素環式および複素環式芳香族残基からなる群から選択される１つまたはそれより多い、例えば２または３個の置換基により置換され得て；各々の残基は互いに別個に非置換であるか、または例えばハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシからなる群から選択される１つまたはそれより多い、例えば２または３個の置換基により置換される。

脂環式−脂肪族残基、ヘテロ脂環式−脂肪族残基、芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基、各々の残基は（例えば脂環式および脂肪族の双方の部分で）互いに別個に非置換であるか、または双方の構造エレメントにおいて、例えば脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式芳香族残基、複素環式芳香族残基；芳香脂肪族残基；ヘテロ芳香脂肪族残基、ハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシからなる群から選択される１つまたはそれより多い、例えば２または３個の置換基により置換される。

炭素環式または複素環式芳香族残基はまた例えば、例えば脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；炭素環式および複素環式芳香族残基からなる群から選択される１つまたはそれより多い、例えば２または３個の置換基により置換され得て；各々の残基は互いに別個に、非置換であるか、またはハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシからなる群から選択される１つまたはそれより多い、例えば２または３個の置換基により置換される。

脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式または複素環式芳香族残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基の置換基は同様にアセタール化ホルミルでよい。
ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のような原子番号が５３を超えないハロゲンである。

置換メルカプトは、例えば脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式または複素環式芳香族残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基により置換され、各々の残基は互いに別個に非置換であるか、またはハロゲン；アミノ、置換アミノ、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、カルボキシ、およびアミド化カルボキシからなる群から選択される１つまたはそれより多い、例えば２または３個の置換基により置換される。

エーテル化ヒドロキシは、例えば脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、芳香脂肪族、ヘテロアリール−脂肪族、炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族アルコールによりエーテル化されたヒドロキシであり、その各々はまた置換され得る。

エステル化カルボキシは、例えばアルキル、フェニル−アルキル、アルケニルおよび２次的なアルキニルのような脂肪族または芳香脂肪族炭化水素ラジカルから誘導されたアルコールによりエステル化されたカルボキシであり、そしてこれはアルコキシ−アルキル、−アルケニルおよび−アルキニルのような−Ｏ−により中断され得る。言及され得る実例はＣ_１−Ｃ_７アルコキシ−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルオキシ−およびＣ_１−Ｃ_７アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−カルボニルである。

アミド化カルボキシルは、例えばアミノ基が非置換もしくは一置換されているか、または互いに別個に脂肪族もしくは芳香脂肪族炭化水素ラジカルにより二置換されているか、またはＯにより中断され得るかもしくは２個の隣接する炭素原子でベンゼン環、特にアルキレンもしくは低級アルキレンオキシ−アルキレンと縮合され得る２価の脂肪族炭化水素ラジカルにより二置換されているカルバモイルである。言及され得る適切に置換されたアミノ基の実例は、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−、フェニル−Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル−、フェニル−Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル-、ジ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−Ｎ−フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−およびジフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノならびにまたキノール−１−イル、イソキノール−２−イル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−およびＣ_１−Ｃ_７アルキレンオキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキレン−アミノである。

アルキレンは、例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキレン、特にＣ_１−Ｃ_７アルキレン、例えばメチレン、エチレン、または１,５−ペンチレンである。対応するアルキレンはまた分岐していてもよい。
置換アミノは置換カルバモイルに関連して示された意味を有し、そしてさらにＣ_２−Ｃ_８−アルカノイル−、フェニル−Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイル−、ベンゾイル−、Ｃ_１−Ｃ_８−アルカンスルホニル−またはベンゼンスルホニルアミノのようなアシルアミノである。

アセタール化ホルミルは、例えばジ−アルコキシメチルまたはオキシ−アルキレンオキシメチレンである。最も好ましくは、オキシ−２,３−ブチレン−オキシ−メチレンまたはオキシ−２,３−ジ−メチル−２,３−ブチレン−オキシ−メチレンのような、アルキレン基が分岐している、分岐したオキシ−アルキレン−オキシ−メチレンである。
アルカノイルは、例えばＣ_２−Ｃ_１０アルカノイルであり、そして特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルのようなＣ_２−Ｃ_７アルカノイルである。Ｃ_２−Ｃ_５アルカノイルが好ましい。

ハロアルキルスルファモイルは特にハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０アルカンスルファモイルであり、そして特にＣ_２−Ｃ_７アルカンスルファモイル、例えばトリフルオロメタン−、ジフルオロメタン−、１,１,２−トリフルオロエタン−またはヘプタフルオロプロパンスルファモイルである。ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルファモイルが好ましい。

ピロリルは、例えば２−または３−ピロリルである。ピラゾリルは３−または４−ピラゾリルである。イミダゾリルは２−または４−イミダゾリルである。トリアゾリルは、例えば１,３,５−１Ｈ−トリアゾール−２−イルまたは１,３,４−トリアゾール−２−イルである。テトラゾリルは、例えば１,２,３,４−テトラゾール−５−イルであり、フリルは２−または３−フリルであり、そしてチエニルは２−または３−チエニルであるが、適当なピリジルは２−、３−もしくは４−ピリジルまたは対応するＮ−オキシド−ピリジルである。

アルコキシは、例えばＣ_１−Ｃ_２０アルコキシ、特にＣ_１−Ｃ_１０アルコキシである。好ましくはＣ_１−Ｃ_７アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシである。
前記および後記するような残基の置換基は、好ましくは反応物質と干渉するこれらの置換基を含むべきではない。

好ましいＲはその各々が非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ＣＦ_３のようなハロ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ホルミル、ジ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−メチル、およびＣ_２−Ｃ_７アルキレン−メチルからなる群から選択される置換基により置換されたフェニルまたはピリジル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルケニル；非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ＣＦ_３のようなハロ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、ホルミル、ジ−Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ−メチル、およびＣ_２−Ｃ_７アルキレン−メチルからなる群から選択される置換基により置換されたビフェニリル、例えば４'−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ビフェニル−２−イル、４’−ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ビフェニル−２−イル、４’−ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ビフェニル−２−イル、４’−ホルミル−ビフェニル−２イル、４−ジ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−メチル、またはＣ_２−Ｃ_５アルキレン−メチル；非置換であるか、またはハロゲン、フェニルからなる群から選択される置換基により置換されたＣ_１−Ｃ_７アルキル；フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびフェニルメルカプト（フェニルは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、およびＣＦ_３のようなハロ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルからなる群から選択される置換基により置換さている）；カルボキシ、およびＮ−フェニル−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル−アミノ（フェニルは各々の場合で非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、およびＣＦ_３のようなハロ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルからなる群から選択される置換基により置換されている）；ならびに非置換であるか、またはハロゲン、フェニルからなる群から選択される置換基により置換されたＣ_２−Ｃ_７アルケニル；カルボキシ、およびＮ−フェニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−アミノ（フェニルはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、およびＣＦ_３のようなハロ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルからなる群から選択される置換基により置換される）からなる群から選択される。

特に好ましいＲは２−、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニルのようなハロフェニル；２−ヒドロキシフェニルのようなヒドロキシフェニル；２−ＣＦ_３−フェニルのようなＣＦ_３−フェニル；２−クロロ−５−ピリジルのようなハロ−ピリジル；２−ヒドロキシ−５−ピリジルのようなヒドロキシピリジル；Ｃ_１−Ｃ_４-アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、またはホルミルにより置換されたビフェニル；フェニル−Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル；４’−メチル−ビフェニル−２−イル、４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−イル、４’−ホルミル−ビフェニル−２−イル、または４−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−イルのような１−カルボキシ−２−フェニル−Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル；カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、例えばカルボキシ−メチル；フェニルスルホニル−メチルのようなフェニルスルホニル−Ｃ_１−Ｃ−アルキル；フェニルメルカプトメチルのようなフェニルメルカプト−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；シクロプロピルまたはシクロブチルのようなＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル；１−シクロヘキセニルのようなＣ_３−Ｃ_６−シクロアルケニル；および２−（Ｎ−フェニル−Ｎ’−メチル−アミノ）−メチルのようなＮ−フェニル−Ｎ'−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択される。

前記および後記で記載する変法における反応は、例えば適当な溶媒もしくは希釈剤またはその混合物の不在下で、または通例存在下で実施し、反応は必要に応じて冷却して、室温で、または加温して、例えば約−８０℃から反応溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくは約−１０℃から約＋２００℃までで、そして必要により密閉容器内で、加圧下で、不活性ガス雰囲気下で、および／または無水条件下で実施する。

好ましくは式（ＩＩａ）の化合物を用い、ここで可変基Ｒは反応の間、式（ＩＩｂ）の化合物と干渉しない。
式（ＩＩａ）の化合物は、好ましくはＲが前記で定義される対応する化合物である。

式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）の好ましいアジドは、Ｍがアルミニウムまたはホウ素であり、Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個にメチル、エチル、プロピル、ジイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｎ−オクチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；アリルまたはクロチルのようなＣ_３−Ｃ_７アルケニル、シクロヘキシルのようなＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル；ベンジルまたは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；シンナミルのようなフェニル−Ｃ_３−Ｃ_５アルケニル、またはシクロプロピルメチルもしくはシクロヘキシルメチルのようなＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルである対応する化合物である。同様にＲ_１およびＲ_２は互いに別個にフェニル−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニルである。

特に好ましいアジドは実施例に記載されるようなものである。
式（ＩＩｂ）のアジドおよび式（ＩＩａ）のニトリルのモル比は５から１、好ましくは３から１、最も好ましくは１.８から１または１.２から１の範囲である。

出発材料または中間物質と反応できないことを意味する不活性溶媒、希釈剤またはその混合物を選択すべきである。適当な溶媒は、例えばＣ_５−Ｃ_１０−アルカン、例えばヘプタン、シクロヘキサンのようなシクロアルカンのような脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素；およびメチル−シクロヘキサンまたは１,３−ジメチル−シクロヘキサンのようなアルキル化Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルカン、エチルベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、またはメシチレンのようなアルキル化ベンゼン；クロロベンゼン、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロトルエン、ジクロロベンゼン、および例えばＣ_１−Ｃ_７アルキルまたはＣ_１−Ｃ_７アルコキシによりさらに置換され得るトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化芳香族溶媒；ならびにハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族化合物からなる群から選択される。さらなる溶媒はテトラヒドロフランのようなエーテルでよい。さらに、適当な溶媒、希釈剤またはその混合物は反応条件下で用いるのに十分に高い沸点を有しているべきである。

好ましい溶媒または希釈剤は脂肪族炭化水素、例えばヘプタンもしくｎ−オクタンのようなＣ_６−Ｃ_９アルカン；芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくキシレンのようなＣ_１−Ｃ_４アルキルにより置換されたフェニルまたはその混合物である。

反応温度は室温から溶媒、希釈剤またはその混合物の沸点までの範囲の温度であるのが好ましく、例えば反応温度範囲は反応物質の反応性および組合せに依存して、約２０℃から約１７０℃、好ましくは約６０℃から約１３０℃または約１４０℃までである。当業者が対応する適当な溶媒および希釈剤系、ならびに溶媒系および反応物質の選択に適合した反応条件を選択することは十分に可能である。
最も好ましくは反応を無水条件下で実施する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明を８０℃から１２０℃、好ましくは９０℃と１１０℃との間で実施する。

所望によりまたは必要により後処理した後、特に抽出による後、得られた化合物を反応混合物から結晶化することにより、または反応混合物のクロマトグラフィーによるような、得られた式（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩ'）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を反応混合物から各々結晶化することにより、または反応混合物のクロマトグラフィーによるような従来の単離方法に従って単離工程を実施する。この局面ではまた実施例をも参照する。

式（ＩＩａ）の化合物は公知であるか、または当分野において公知の方法を用いて調製することができる。
Ｒが炭素環式または複素環式残基を表す式（ＩＩａ）の化合物が好ましい。

本発明は同様に式（ＩＩｂ）の化合物に関する。式（ＩＩｂ）の好ましい化合物は、Ｒ_１およびＲ_２が互いに別個にＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、アルキル化Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたはアラ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、特にメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、オクチル、アリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、またはベンジルであるものである。

例えば式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｘ（ＩＩｃ）（ここでＭはアルミニウムまたはホウ素であり、Ｒ_１およびＲ_２は前記で定義した意味を有し、そしてＸは離脱基、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、もしくはヨウ化物のようなハロゲン；またはスルホン酸アルカン、例えばメタンスルホン酸のようなスルホナート；ハロゲン化スルホン酸アルカン、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、芳香族スルホナート、例えばトシラートである）の化合物をアジド、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムアジドのようなアルカリ金属アジドと反応させることにより式（ＩＩｂ）のアジドを調製することができる。
特に不活性溶媒もしくは希釈剤またはその混合物の存在下、０℃から１２０℃の温度範囲で式（ＩＩｂ）のアジドの形成を実施する。最も好ましくは反応を無水条件下で実施する。

好ましいアジドは式（ＩＩｂ）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個にエチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはｎ−オクチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルまたはベンジルもしくは２フェネチルのようなアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルを表し；そしてＭはホウ素またはアルミニウムである）の化合物を含む。対応する典型例はジメチルアルミニウムアジド、ジエチルアルミニウムアジド、ジイソプロピルアルミニウムアジド、ジプロピルアルミニウムアジド、ジイソブチルアルミニウムアジド、ジブチルアルミニウムアジド、ジシクロヘキシルアルミニウムアジド、ジエチルホウ素アジド、ジイソプロピルホウ素アジド、ジプロピルホウ素アジド、ジイソブチルホウ素アジド、ジブチルホウ素アジドまたはジシクロヘキシルホウ素アジド、さらにジフェニルホウ素アジドのようなジアリールホウ素アジドである。

置換基の種類に依存して、反応性置換基はまたアジドとも反応し得る可能性がある。例えば芳香族ヒドロキシ基またはベンジル型ヒドロキシル基は式（ＩＩｂ）のアジドと反応し得るが、金属により、または有機金属基によりマスクされた得られたヒドロキシ官能基は例えば酸で分裂して、式（Ｉ）の化合物を得ることができ；したがって、この状況では高量の式（ＩＩａ）の化合物を用いる必要がある。エステル基は式（ＩＩｂ）の化合物とアシル−アジドを形成し得るが、エポキシ環構造は式（ＩＩｂ）の化合物で開環し得る。しかしながら特定の反応性置換基がシアノ官能基の代わりにアジドと反応し得るので、当業者はこれらの置換基を有する出発化合物を用いることができないことを直接予測することができるか、または当業者は、対応する副反応が認識される場合、対応する反応基を保護し、そして後で従来のそれ自体公知の方法を用いて対応する保護基を切り離す。

本発明の方法は同様に式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物の反応性置換基を保護し、そしてテトラゾール環を形成した後、従来のそれ自体公知の方法を用いることにより、例えば官能基を保護および脱保護することに詳しい関連する分野の技術者により、対応する（複数の）保護基を切り離すことを含む。

本発明の好ましい実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物と式（ＩＩｂ）の化合物との反応の前に、式（ＩＩａ）（ここでＲは式（ＩＩｂ）の試薬に対して保護することができる反応基を含む）の化合物を保護することができる。次いで得られた保護された化合物を本明細書で記載するように式（ＩＩｂ）の化合物と反応させ、そして得られた化合物から保護基を切り離し、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体が得られる。この原理を同様に式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物の製造に各々適用することができる。

この変法の好ましい実施形態では、芳香族例えばフェノール型またはベンジル型ＯＨ基のようなＯＨ基を各々マスクするか、または保護するかのいずれかを行うことができる。対応するＯＨ基を例えば式（ＩＩｄ）Ｍ’（Ｒ_３）_ｎ（式中、Ｍ’は'元素周期表の１ａ族、２ａ族、３ａ族および４族の適当な元素、特にＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂ、ＡｌおよびＳｉからなる群から選択される元素を表し；Ｒ_３は互いに別個に水素、ハロゲン、例えば塩素または臭素のような離脱基、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルのようなアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルのような炭素環式アリール、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、例えばベンジルまたは１−もしくは２−フェネチルのような炭素環式アリール−アルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−オクチルオキシのようなＣ_１−Ｃ_８−アルコキシであり、そして指数「ｎ」は元素Ｍ’の価数に相当する）の化合物との処理によりマスクすることができる。Ｒ_３はハロゲンのような１つの離脱基のみを表し得る。

好ましい式（ＩＩｄ）の化合物はＮａＨ、ＫＨ、ＮａＮＨ_２、ＫＮＨ_２；ＣａＨ_２およびＭｇＨ_２のような対応するアルカリ金属水素化物またはアミド、対応するアルカリ金属オルガニル、例えばイソブチル−Ｌｉ、ブチル−Ｌｉ、イソブチル−Ｌｉ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌｉ、ｎ−ヘキシル−Ｌｉ、ｎ−ヘキシル−ＬｉのようなＭ’−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルを含む。

好ましい式（ＩＩｄ）の化合物はナトリウムまたはカリウムＣ_１−Ｃ_５−アルカノラートのような対応するアルカリ金属アルコラートを含む。

好ましい式（ＩＩｄ）の化合物は対応するＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、フェニルもしくはトリメチル−Ａｌ、トリエチル−ＡｌのようなＢもしくはＡｌで形成された置換フェニルオルガニル、またはトリメトキシ−Ｂ、トリエトキシ−Ｂ、トリイソプロピルオキシ−Ｂ、トリ−ブチルオキシ−Ｂおよびトリ−ｎ−ブチルオキシ−ＢのようなＢもしくはＡｌで形成された対応するＣ_１−Ｃ_８−アルコキシオルガニルを含む。

好ましい式（ＩＩｄ）の化合物はトリメチル−Ｓｉ−クロリド、トリエチル−Ｓｉ−クロリド、トリベンジル−Ｓｉ−クロリド、ｔｅｒｔ−ブチ−ジフェニル−Ｂ−クロリド、およびトリフェニル−Ｓｉ−クロリドのようなＳｉで形成されたＣ_１−Ｃ_８−アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルオルガニルの対応するハロゲン化物を含む。
ＬｉＨが最も好ましいが、トリメチル−Ａｌおよびトリエチル−Ａｌもまた好ましい。

式（ＩＩａ）の化合物の反応基、例えば対応するＯＨ基を例えば適当なＯＨ保護基で保護することもできる。
たいていのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは２つの必須構造エレメント、いわゆる「コアエレメント」および「薬理作用団エレメント」を有する。

対応するアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストに関する実例を以下の表から選ぶことができる：

アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストのコア部分は、例えば、前記の表、例えば以下の構造エレメントから誘導されたコアエレメントを含む：

および

アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストのさらに好ましいコア部分は以下の構造を有している：

対応するアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの薬理作用団エレメントは式

（ＩＩＩａ）
により表されるか、またはその互変異性体である。

式（ＩＩＩａ）の側鎖の互変異性体は式（ＩＩＩｂ）

（ＩＩＩｂ）
により表される。

同様に本発明は構造特性として式

（ＩＩＩａ）
により表される式（ＩＩＩａ）の側鎖を有する該アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその互変異性体、特に前記の表で示されるようなアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの製造のための方法に関する。

同様に本発明は構造特性として例えば式（ＩＶ）

（ＩＶ）
のテトラゾール環またはその互変異性体（式中、Ｒｘは前記の表から誘導される関連する「コアエレメント」に相当する構造エレメント、特に

（ロサルタンから誘導、欧州特許第２５３３１０号参照）；

（イルベサルタンから誘導、欧州特許第４５４５１１号参照）；

（ＵＲ−７２４７から誘導）；

（カンデサルタン−シレキセチルから誘導、欧州特許第４５９１３６号）；

（カンデサルタンから誘導）；および

（バルサルタンから誘導、欧州特許第４４３９８３号参照）；

（オルメサルタンから誘導、欧州特許第５０３７８５号参照）
からなる群から選択される構造エレメント、または各々の場合のその塩を表す）
を有する該アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの製造のための方法に関する。

この方法は式（ＩＶａ）

（ＩＶａ）
（式中Ｒｘは前記で示した意味を有する）の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ'）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表す）の化合物と反応させ、そして得られた式（ＩＶ）の化合物を単離することを特徴とする。

好ましいアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは式

（ＩＶｂ）
の化合物またはその互変異性体である。

式（ＩＶｂ）の化合物の製造のための本発明による好ましい変法は、式（ＩＶｃ）

（ＩＶｃ）
の化合物またはそのエステルを式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に前記で定義したような意味を有する）のアジドと反応させ、そして式（ＩＶｂ）の化合物を単離することを特徴とする。

式（ＩＶｃ）の化合物のエステルは、例えば脂肪族、芳香脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族または芳香族アルコールから誘導されるエステルである。好ましくはＣ_１−Ｃ_７−アルキルエステルまたはアリール−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルエステル、最も好ましくはそのベンジルエステルである。

本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＶａ）

（Ｖａ）
の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（式中Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表す）の化合物と反応させること；および得られた式（Ｖ）の化合物を単離することを含む、式

（Ｖ）
の化合物またはその互変異性体（式中、ＲｙはメチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｘ’により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表し、そしてＸ’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、またはホルミルのアセタールであり；そしてＸ_１はベンジル位置にある）の製造のための方法である。

ホルミル基のアセタールは、例えばジメトキシ−もしくはジエトキシ−メチルのような対応するジ−Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシメチル、またはメチレンオキシ−エチレンオキシのようなメチレン−オキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン−オキシである。

同様に本発明は前記の反応に関する。さらに本発明はスズを全く含有しない式（Ｖ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。本発明はまた、前記の反応に従って得られれば、いかなるときも式（Ｖ）の化合物に関する。

式（Ｖ）の化合物の製造のための変法は：
（ａ）式（ＶＩａ）

（ＶＩａ）
（式中、Ｘは離脱基を表す）を最初に求核剤と、そして次に「加溶媒分解性」塩基と処理して式（ＶＩｂ）

（ＶＩｂ）
の化合物を得ること；
（ｂ）式（Ｖｂ）の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）のアジド（式中可変基Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に前記で定義したような意味を有する）と反応させて、式（ＶＩｃ）

（ＶＩｃ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること；
（ｃ）式（ＶＩｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩を酸化して、式（ＶＩ）

（ＶＩ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること；および
（ｄ）式（ＶＩ）またはその互変異性体もしくは塩を単離すること；
を含む式（ＶＩ）

（ＶＩ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩の製造のための方法である。

本発明は反応工程（ａ）から（ｃ）の各々、および完全な反応順序に従うが、反応工程（ａ）から（ｃ）の各々にも従って得られた生成物に関する。

前記および後記で記載する変法における反応をそれ自体公知の様式で、例えば適当な溶媒もしくは希釈剤またはその混合物の不在下で、または通例存在下で実施し、反応は必要に応じて冷却して、室温で、または加温して、例えば約−８０℃から反応溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくは約−１０℃から約＋２００℃までで、そして必要により密閉容器内で、加圧下で、不活性ガス雰囲気下で、および／または無水条件下で実施する。

工程（ａ）を例えば塩基、例えば、最初に求核剤の存在下、続いてけん化塩基での処理により実施する。
適当な求核剤は、例えばＣ_２−Ｃ_１０−アルカンカルボン酸、特にＣ_２−Ｃ_５−アルカンカルボン酸、芳香脂肪族カルボン酸もしくは芳香族カルボン酸のアルカリ金属塩、または酢酸脂肪族アンモニウム、特に酢酸テトラ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−アンモニウムである。実例には例えば酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、および酢酸テトラエチルアンモニウムが挙げられる。

適当なけん化塩基は、例えば水酸化アルカリ金属、水素化物、アミド、アルカノラート、カルボナート、または低級アルキルシリルアミド、ナフタレンアミン、低級アルキルアミン、塩基性複素環、水酸化アンモニウム、および炭素環式アミンである。言及され得る実例は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１,８−ジアザ−ビシクロ［５.４.０］アンデコ−７−エン（ＤＢＵ）（最後の２つの塩基は水の存在下であるのが好ましい）である。

適当なけん化塩基は水の存在下で用いるのが好ましい。水の最小化学量、特に水の１モル濃度増が好ましい。
同様に特に好ましい実施形態では、相間移動触媒、例えば公知のものの存在下で工程（ａ）を実施する。適当な相間移動触媒は対応する塩化物または臭化物のようなトリ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル-アラ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル−アンモニウムハロゲン化物、対応する塩化物または臭化物のようなテトラ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−アンモニウムハロゲン化物、対応する塩化物または臭化物のようなジ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ジアラ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル−アンモニウムハロゲン化物を含む。実例は臭化テトラブチルアンモニウムまたは塩化トリエチルベンジルアンモニウムである。

通常１モル当量以上、好ましくは１.１から１.５当量の塩基を用いる。
不活性溶媒または溶媒の混合物を用いる。適当な溶媒には例えばヘプタン、オクタン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、フルオロベンゼンまたはトリフルオロベンゼンのようなハロゲン炭化水素を含む。

反応温度は、例えば０℃から溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１３０℃まで、さらに好ましくは４０℃から８０℃までである。
本発明は反応工程（ａ）に関する。この反応工程は２つの別個の工程を含み、そして驚くべきことに、収率はほとんど定量的である（理論値の＞９９重量％）。本発明はまた方法工程（ａ）に従って得られるときの、式（ＶＩｂ）の化合物に関する。

工程（ｂ）：式（ＩＩｂ）のアジドおよび式（ＶＩｂ）のニトリルのモル比は５から１まで、好ましくは３から１まで、最も好ましくは１.８から１または１.２から１までの範囲である。
出発材料または中間物質と反応できないことを意味する不活性溶媒、希釈剤、またはその混合物を選択すべきである。適当な溶媒は、例えばＣ_５−Ｃ_１０−アルカン、例えばヘプタン、シクロヘキサンのようなシクロアルカンのような脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素；メチル−シクロヘキサンまたは１,３−ジメチル−シクロヘキサンのようなアルキル化Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルカン、エチルベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、またはメシチレンのようなアルキル化ベンゼン；クロロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化芳香族溶媒；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼンのようなハロゲン化芳香族化合物である。さらに、適当な溶媒、希釈剤またはその混合物は反応条件下で用いるのに十分に高い沸点を有しているべきである。

好ましい溶媒または希釈剤は脂肪族炭化水素、例えばヘプタンのようなＣ_６−Ｃ_９アルカン；芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくキシレンのようなＣ_１−Ｃ_４アルキルにより置換されたフェニルまたはその混合物である。

反応温度は室温から溶媒、希釈剤またはその混合物の沸点までの範囲の温度であるのが好ましく、反応温度範囲は反応物質の反応性および組合せに依存して、約２０℃から約１７０℃、好ましくは約６０℃から約１３０℃までである。当業者が対応する適当な溶媒および希釈剤系、ならびに溶媒系および反応物質の選択に適合した反応条件を選択することは十分に可能である。

最も好ましくは反応を無水条件下で実施する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明を８０℃から１２０℃、好ましくは９０℃と１１０℃との間で実施する。

本発明は同様に反応工程（ｂ）に関する。さらに本発明はスズを全く含有しない式（ＶＩｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。本発明はまた、方法工程（ｂ）に従って得られれば、いかなるときも式（ＶＩｃ）の化合物に関する。

工程（ｃ）：適当な酸化剤の存在下で酸化を実施する。適当な酸化剤は、例えば次亜塩素酸リチウムもしくはナトリウムもしくはカリウムのような次亜塩素酸アルカリ金属、次亜塩素酸カルシウム、「Tempo」もしくはその類似体（Fluka参照）またはＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３もしくは対応するその無水物、およびペルオキソ二硫酸からなる群から選択される酸化剤である。

酸化剤として例えば次亜塩素酸アルカリ金属を用いる場合、例えば不活性溶媒、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、複素環式芳香族、例えばピリジン、ハロゲン化炭化水素、アルカンニトリル、例えばアセトニトリルもしくは水、またはその混合物のような、例えば酸化に対して不活性である溶媒中、必要により冷却または加温して、例えば約０℃から約５０℃、例えば室温で酸化を行う。好ましい変法では、水性溶媒中、および塩基の存在下で反応を実施する。適当な塩基はとりわけ炭酸カリウムのような炭酸アルカリである。

ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３もしくは対応するその無水物、またはペルオキソ二硫酸、特に硝酸のような酸化剤を用いる場合、好ましい変法ではトルエンまたはキシレンのようなアルキル化芳香族炭化水素を溶媒として用いることができる。ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３もしくは対応するその無水物、またはペルオキソ二硫酸を用いる酸化の好ましい変法では、反応を約０℃から室温まで、または６０℃までの温度範囲で実施するのが好ましい。驚くべきことに、溶媒の酸化は観察されず；すなわちトルエンまたはキシレンのメチル基は酸化に抵抗する。したがって、同様にＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３もしくは対応するその無水物、またはペルオキソ二硫酸のような酸化剤の使用は、特にトルエンまたはキシレンのようなアルキル化芳香族炭化水素溶媒中でＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３もしくは対応するその無水物、またはペルオキソ二硫酸のような酸化剤として用いる場合、反応工程ｃ）であるような本発明の対象である。別の好ましい変法では、ＨＮＯ_３を無水形態で、または水溶液中で約４０％から約９５％、好ましくは４０から６５％で用いる。

ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３もしくは対応するその無水物、またはペルオキソ二硫酸、特に硝酸のような酸化剤の使用により驚くべき結果が提供される。例えば対応するアルデヒドへの酸化は、アルデヒド官能基をカルボキシ基にさらに酸化することなく行われる。したがって、該酸化剤の使用っは同様に本発明の対象である。
本発明はまた、前記の方法工程ｃ）に従って得られるときの、式（ＶＩ）の化合物に関する。

工程（ｄ）：所望により、または必要により後処理した後、得られた式（ＶＩ）の化合物を反応混合物から結晶化することによる、特に抽出による、または反応混合物のクロマトグラフィーによるような従来の単離方法に従って、式（ＶＩ）の化合物の単離工程を実施する。

本発明はさらに
（ａ'）式（ＶＩ）

（ＶＩ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩（ここで、テトラゾール環は保護されていないか、またはテトラゾール保護基により保護されている）を式（ＶＩＩＩｂ）

（ＶＩＩＩｂ）
の化合物またはその塩（式中、Ｒ_ｚ１は水素またはカルボキシ保護基を表す）と還元的アミノ化条件下で反応させること；ならびに
（ｂ'）得られた式（ＶＩＩＩｃ）

（ＶＩＩＩｃ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩を式（ＶＩＩＩｄ）（式中Ｒ_ｚ１は水素またはカルボキシ保護基を表し、そしてここでテトラゾール環は保護されていないか、またはテトラゾール保護基により保護されている）の化合物と、式（ＶＩＩＩｄ）

（ＶＩＩＩｄ）
（式中、Ｒ_ｚ２は活性化基である）の化合物とアシル化すること；ならびに
（ｃ'）Ｒ_ｚ１が水素と異なる場合、および／またはテトラゾール環が保護基により保護されている場合、得られた式（ＶＩＩＩｅ）

（ＶＩＩＩｅ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩の（複数の）保護基を除去すること；ならびに
（ｄ'）得られた式（ＩＶｂ）の化合物またはその塩を単離すること；および所望により、得られた式（ＩＶｂ）の遊離酸をその塩に変換すること、または得られた式（ＩＶｂ）の化合物の塩を式（ＩＶｂ）の遊離酸に変換すること、または得られた式（ＩＶｂ）の化合物の塩を異なる塩に変換すること；
を含む式（ＩＶｂ）

（ＩＶｂ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩の製造のための方法に関する。

同様に本発明は、式（ＶＩ）の化合物の製造のための工程（ａ）から（ｃ）を含む全順序を含む反応順序、および次に式（ＩＶｂ）の化合物の製造のための続く工程（ａ’）から（ｄ’）を含む式（ＩＶｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩の製造のための方法に関する。

ここでＲ_１およびＲ_２のいずれかまたは双方が水素である式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）および（ＶＩＩＩｅ）の化合物は、保護されていないテトラゾール環および保護されていないカルボキシ基の双方が酸性特性を有するので、塩基と塩を形成することができるが、式（ＶＩＩＩｂ）および（ＶＩＩＩｃ）の化合物はまた酸と塩を形成することもできる。

対応するテトラゾール保護基は当分野において公知であるものから選択される。特にテトラゾール保護基はｔｅｒｔ−ブチルのようなｔｅｒｔ−Ｃ_４−Ｃ_７−アルキル；ベンジルまたはベンズヒドリルまたはトリチルのようなフェニルにより一、二または三置換されたＣ_１−Ｃ_２−アルキル（ここでフェニル環は置換されていないかまたは１つもしくはそれより多い、例えば２または３個の残基、例えばｔｅｒｔ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル（ＣＦ_３）からなる群から選択されるものにより置換されている）；ピコリニル；ピペロニル；クミル；アリル；シンナモイル；フルオレニル；トリ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シリル、例えばトリメチル−シリル、トリエチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル−シリル、例えばジメチル−フェニル−シリルのようなシリル；Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−スルホニル；フェニルスルホニルのようなアリールスルホニル（ここでフェニル環は置換されていないかまたは１つまたはそれより多い、例えば２または３個の残基、例えばＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ_３からなる群から選択されるものにより置換されている）；アセチルまたはバレロイルのようなＣ２−Ｃ８−アルカノイル；およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−またはｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルのようなエステル化カルボキシ；およびアリルオキシカルボニルおよびからなる群から選択される。言及され得る好ましい保護基の実例は、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２−フェニル−２−プロピル、ジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル（４−ピリジル）メチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、２−テトラヒドロピラニル、アリル、トリメチルシリルおよびトリエチルシリルである。

対応するカルボキシ保護基（Ｒ_ｚ１）は当分野で公知のものから選択される。特にＲ_ｚ１はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−Ｃ_４−Ｃ_７−アルキルのようなＣ_１−Ｃ_７−アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチル；ベンジルまたはベンズヒドリルのようなフェニルにより一、二または三置換されたＣ_１−Ｃ_２−アルキル（ここでフェニル環は置換されていないかまたは１つまたはそれより多い、例えば２または３個の残基、例えばＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ_３からなる群から選択されるものにより置換されている）；ピコリニル；ピペロニル；アリル；シンナミル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；メトキシエトキシ−メチル、およびベンジルオキシメチルからなる群から選択される。言及され得る好ましい保護基の実例はベンジルである。

活性化基Ｒ_ｚ２は例えば、塩素、フッ素もしくは臭素のようなハロゲン；メチル−チオ、エチル−チオもしくはｔｅｒｔ−ブチル−チオのようなＣ_１−Ｃ_７−アルキルチオ；２−ピリジル−チオのようなピリジル−チオ；１−イミダゾリルのようなイミダゾリル；ベンズチアゾリル−２−オキシ−のようなベンズチアゾリル−オキシ；ベンゾトリアゾリル−１−オキシ−のようなベンゾトリアゾール−オキシ；ブチロイルオキシもしくはピバロイルオキシのようなＣ_２−Ｃ_８−アルカノイルオキシ；または２,５−ジオクソ−ピロリジニル−１−オキシのようなペプチドの分野で用いられている活性化基である。言及され得る活性化基の実例は？？？である。

工程（ａ'）：
反応工程（ａ’）では還元剤の存在下で還元的アミノ化を実施する。適当な還元剤は、複合形態でも存在し得るホウ化水素、または、双方共に水素化触媒の存在下で、水素もしくは水素供与体である。さらに還元剤は適当なセレン化物またはシランである。

適当なホウ化水素または複合ホウ化水素、例えばホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素リチウムのようなホウ化水素アルカリ金属；ホウ化水素カルシウムのようなホウ化水素アルカリ土類金属；シアノホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素リチウムのようなシアノホウ化水素アルカリ金属、トリメトキシ−エトキシ−ホウ化水素ナトリウムのようなトリ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ）−ホウ化水素アルカリ金属；テトラブチルアンモニウム−ホウ化水素またはテトラブチルアンモニウム−シアノホウ化水素のようなテトラ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアンモニウム−（シアノ）ホウ化水素である。

水素または水素供与体を用いる還元的アミノ化の適当な触媒は、所望により支持材料、例えば炭素または炭酸カルシウム、例えば炭素上の白金に適用することができる、例えばラネーニッケルのようなニッケル、およびパラジウム、白金または酸化白金のような貴金属またはその誘導体、例えば酸化物である。好ましくは１から１００気圧の間の圧力で、および約−８０℃から約２００℃までの間の室温で、特に室温と１００℃の間で水素または水素供与体を用いる水素化を実施することができる。

好ましい水素供与体は、所望によりトリエチルアミンのような４級アミンの存在下で、例えば２−プロパノールおよび所望により塩基、または最も好ましくはギ酸もしくはその塩、例えばそのアルカリ金属またはトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アンモニウム塩、例えばそのナトリウムまたはカリウム塩を含む系である。さらに水素供与体はエタノール、２−メトキシエタノール、ベンジルアルコール、ベンズヒドロール、ペンタン−２−オール、１,２−エタンジオール、２,３−ブタンジオールもしくはシクロヘキサンジオールのようなその他のアルコール、ヒドラジン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、インダン、テトラリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、ヒドロキノン、ハイポホスフィン酸（hypophosphinic acid）もしくはそのナトリウム塩のような適当なその塩、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、糖、アスコルビン酸、リモネンまたはシランを含む。水素供与体、特に２−プロパノールまたはギ酸を溶媒として用いることもできる。

適当なセレン化合物は、例えば置換されていないかまたは置換されたセレノフェノールである。適当な置換基は、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_２−Ｃ_１２−アルカノイル、Ｃ_２−Ｃ_１２−アルカノイルオキシおよびカルボキシから選択される、例えば１、２または３個の置換基を含む。これらのシランは反応溶媒に完全に溶解し、そしてさらに有機溶媒可溶性の副産物を生成し得るものが好ましい。特に好ましくはトリ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−シラン、特にトリエチルシランおよびトリ−イソプロピル−シランである。好ましくは市販により入手可能なセレン化物である。

適当なシランは、例えばＣ_２−Ｃ_１２−アルキル、特にＣ_１−Ｃ_７−アルキル、およびＣ_２−Ｃ_３０−アシル、特にＣ_１−Ｃ_８−アシルからなる群から選択される置換基により三置換されているシランである。好ましくは市販により入手可能なシランである。

還元的アミノ化は好ましくは酸性、中性または好ましくは塩基性条件下で実施される。適当な塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような水酸化または炭酸アルカリ金属を含む。さらにアミン塩基、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ブチルアミンもしくはエチル−ジイソプロピルアミンのようなトリ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミン、Ｎ−メチルピペリジンのようなピペリジン、またはＮ−メチル-モルホリンのようなモルホリンを用いることができる。好ましい塩基には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。特に好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはトリ−ｎ−プロピルアミンである。

水を含む適当な不活性溶媒または溶媒の混合物中で還元的アミノ化を実施する。不活性溶媒は通常対応する式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の出発材料と反応しない。ホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素リチウムのようなホウ化水素アルカリ金属；ホウ化水素カルシウムのようなホウ化水素アルカリ土類金属；シアノホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素リチウムのようなシアノホウ化水素アルカリ金属を還元剤として用いる場合、例えば極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは２−メトキシエタノールのようなアルコール、またはグリムが好ましい。トリメトキシ−エトキシ−ホウ化水素ナトリウムのようなトリ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ）−ホウ化水素アルカリ金属；テトラブチルアンモニウム−ホウ化水素またはテトラブチルアンモニウム−シアノホウ化水素のようなテトラ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアンモニウム−（シアノ）ホウ化水素を還元剤として用いる場合、例えばトルエンのような炭化水素、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのようなエステル、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテルが好ましい。水素または水素供与体を還元系として用いる場合、各々水素化触媒の存在下で極性溶媒が好ましい。例えば有機溶媒および水の混合物中、単相および二相の双方で還元的アミノ化を実施することもできる。二相系では、ハロゲン化、例えば臭化テトラブチルアンモニウムまたはハロゲン化、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウムのような相間移動触媒を加えることができる。

Ｒ_ｚ１が保護基を表し、そしてテトラゾール環が保護されている場合、ならびに式（ＶＩＩＩｂ）の化合物が遊離塩基である場合、塩基の存在は必要ではない。しかしながらＲ_ｚ１が水素であり、そしてテトラゾール環が保護基により保護されている場合、１モル当量を超えない塩基を添加することができる。ラセミ化を避けるために、当モル量未満の塩基を用いることにより反応を実施するのが好ましい。Ｒ_ｚ１が水素であり、そしてテトラゾール環が保護されていない場合、穏やかな条件下、好ましくは−１０℃と２０℃の間の温度で等量または１当量を超える塩基と共に反応を実施した場合でさえも、ラセミ化は観察されない。

式（ＶＩＩＩａ）の化合物と式（ＶＩＩＩｂ）の化合物との反応の結果、中間に形成される式（ＶＩＩＩｃ''）

（ＶＩＩＩｃ''）
のイミン（シッフ塩基）またはその互変異性体もしくは塩（ここでＲ_ｚ１は前記したような意味を有し、そしてここでテトラゾール環は保護されていないか、またはテトラゾール保護基により保護されている）が得られ、これを特定の反応条件下で単離することができるか、または単離せずに還元に供することができる。

還元的アミノ化は水の除去によるイミンの形成、続く還元工程の２工程反応である。除去は平衡反応であり、例えば共沸除去により継続的に水を排除することによりこれをイミンの形成に導くことができる。さらに水の捕捉剤を用いて吸収もしくは吸着のような物理学的過程により、または化学反応により、生じ得る遊離の水を除去または不活性化することができる。適当な水の捕捉剤には限定するものではないが、有機酸の無水物、モレキュラーシーブのようなアルミノケイ酸、その他のゼオライト、微粉シリカゲル、微粉アルミナ、無水リン酸のような無機酸の無水物（Ｐ_２Ｏ_５）、硫酸カルシウム、硫酸ナトリウム、および硫酸マグネシウムのような無機硫酸、ならびに塩化カルシウムのようなその他の無機塩が挙げられる。

工程（ａ’）を、式（ＶＩＩＩｃ''）の化合物を最初に製造し、そして単離することにより実施する場合、Ｒ_ｚ１が水素でありそしてテトラゾール環が保護されていない場合、恐らく塩基の存在下、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を式（ＶＩＩＩｂ）の化合物と反応させる。次いで前記したような対応する還元剤を用いて式（ＶＩＩＩｃ’’）の化合物を還元することにより、式（ＶＩＩＩｃ’’）の化合物を対応する式（ＶＩＩＩｃ'）の化合物に変換させることができる。
式（ＶＩＩＩｃ’’）の中間物質のイミンを、例えば溶媒の除去により、例えば蒸留により、特に水の共沸除去により単離することができる。

好ましい変法では、式（ＶＩＩＩｃ’）の化合物を単離することなく還元的アミノ化を実施する。
特にＲ_ｚ１が水素でありそしてテトラゾール環が保護されておらず、ならびに水酸化ナトリウムのような塩基、メタノールのような溶媒およびホウ化水素ナトリウムのような還元剤を用いる場合、還元的アミノ化を遊離の水を除去しないで実施するのが最も好ましい。
イミン構造エレメントを鑑みて、式（ＶＩＩＩｃ’’）の化合物はその対応するＥおよび対応するＺ異性体の双方を含む。Ｅ異性体が好ましい。

本発明は同様に式（ＩＩｃ'）（ここでＲ_１は水素またはテトラゾール保護基であり、そしてここでＲ_２は水素またはカルボキシ保護基である）の化合物に関する。対応する化合物を式（Ｉ）の化合物の製造のための中間物質として用いることができる。Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも１つが水素を表すかまたはＲ_１およびＲ_２の双方が水素を表すのが好ましい。

式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の化合物は部分的に公知であり、そしてそれ自体公知の方法に従って調製することができる。
工程（ａ’）を穏やかな条件下で、特に約−１０℃から約室温までの温度で、好ましくは約−５℃および＋５℃の範囲で実施するのが好ましい。

工程（ｂ'）：
反応工程（ｂ’）では、例えば適当な塩基の不在下または存在下でアシル化を実施する。
適当な塩基は、例えば水酸化もしくは炭酸アルカリ金属、モルホリンもしくはピペリジンアミン、非置換または置換ピリジン、アニリン、ナフタレンアミン、トリ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミン、塩基性複素環または水酸化テトラ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−アンモニウムである。言及し得る実例には、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリ−プロピル−アミン、トリ−ブチル−アミンもしくはエチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくはＮ−メチル−ピペリジン、ジメチル−アニリンもしくはジメチルアミノ−ナフタレン、ルチジン、コリジン、または水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムが挙げられる。好ましい塩基はエチル-ジイソプロピル−アミンのようなトリ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミンまたはピリジンである。

適当な不活性溶媒または溶媒の混合物中でアシル化を実施する。当業者が適当な溶媒または溶媒系を選択することは十分に可能である。例えばトルエンのような芳香族炭化水素、酢酸エチルのようなエステルもしくは酢酸エチルおよび水の混合物、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、プロプリオニトリルのアセトニトリルのようなニトリル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル、１,２−ジメトキシ−エタン、ジメチルホルムアミドのようなアミド、またはトルエンのような炭化水素を溶媒として用いる。

式（ＶＩＩＩｃ）の化合物のアシル化の間、Ｒ_２が水素である場合、カルボキシル基もまたアシル化されて混合無水物を形成し得る。この中間物質は主に塩基性条件下でラセミ化する傾向が強い。しかしながら、最初に適当な不活性溶媒（例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル）中、式（ＶＩＩＩｄ）の化合物、特にハロゲン化物を式（ＶＩＩＩｃ）の化合物に加え、次いで式（ＶＩＩＩｄ）の化合物に関して半化学量論的量の塩基、特にピリジンをゆっくりと加えることによりラセミ化を避けることができる。反応混合物中の少量の水、好ましくは２当量をがさらにラセミ化を抑制し得る。

式（ＶＩＩＩｄ）の化合物およびピリジンのような塩基を同時にまたは択一的に加えて、反応混合物をずっと酸性に保って反応を実施することもできる。

Ｒ_ｚ１が保護基を表し、そしてテトラゾール環が保護されていないかまたは保護基により保護されている場合、例えば２当量の式（ＶＩＩＩｄ）の化合物、例えばその対応するハロゲン化物、および塩基、例えばエチル−ジイソプロピル−アミンまたはトリ−ｎ−プロピルアミンを、トルエンのような適当な溶媒に溶解した対応する式（ＶＩＩＩｃ）の化合物に加える。ラセミ化は観察されない。

テトラゾール環が保護されておらず、そしてＲ_ｚ１が保護基である場合、テトラゾール環もまたアシル化され得る。しかしながら、反応混合物を例えば水またはメタノールのようなアルコールでクエンチすると、テトラゾール環が保護されていない対応する化合物を得ることができる。
式（ＶＩＩＩｄ）の化合物は公知であるか、またはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。

工程（ｃ'）：
テトラゾールおよびカルボキシ保護基の双方の保護基の除去を当分野でそれ自体公知の方法に従って実施することができる。
例えばベンジルエステルを特に適当な水素化触媒の存在下で水素化することにより対応する酸に変換することができる。適当な触媒には、所望により支持材料、例えば炭素または炭酸カルシウムに適用することができる、例えばラネーニッケルのようなニッケル、およびパラジウムまたは酸化白金のような貴金属またはその誘導体、例えば酸化物が含まれる。好ましくは１から１００気圧の間の圧力で、および約−８０℃から約２００℃までの室温で、特に室温と約１００℃の間で水素化を実施する。

トリチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基の除去は各々、特に穏やかな条件下で対応する保護された化合物を酸と処理することにより達成することができる。

工程（ｄ'）：
式（ＩＶｂ）の化合物の単離工程（ｄ’）を、所望によりまたは必要により後処理、特に抽出による後に、得られた式（ＩＶｂ）の化合物を反応混合物から結晶化することによる、または反応混合物のクロマトグラフィーによるような従来の単離方法に従って実施する。

式（ＩＶｂ）の酸の塩への転換をそれ自体公知の様式で実施する。したがって酸形態を塩基と処理することにより、例えば式（ＩＶｂ）の化合物の塩基との塩が得られる。一方、通常の様式で塩基との塩を酸（遊離の化合物）に変換することができ、そして塩基との塩を例えば適当な酸剤と処理することにより変換することがでる。

したがって、可変基Ｒは可変基Ｒｘ、Ｒｙの意味を含み、そしてホルミルおよびアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストに相当するコアエレメント、特に前記の表に列挙したものをも表す。

本発明の別の実施形態は、本明細書で前記および後記する対応する反応工程を実施することにより、式（ＩＶａ）、特に（ＩＶｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩を製造するための式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）の化合物の使用である。

本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＶＩＩａ'）

（ＶＩＩａ’）
の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（ここでＲ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表す）の化合物と反応させること；および得られた式（ＶＩＩ'）の化合物を単離することを含む、式

（ＶＩＩ'）
の化合物、その互変異性体（ここでＲｙはメチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｘ’により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表し、そしてＸ’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、またはホルミルのアセタールである）の製造のための方法である。

本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＶＩＩａ）

（ＶＩＩａ）
の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（ここでＲ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表す）の化合物と反応させること；および得られた式（ＶＩＩ）の化合物を単離することを含む、式

（ＶＩＩ）
の化合物またはその互変異性体（ここでＲｙはメチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｘ’により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表し、そしてＸ’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、ホルミルまたはそのアセタールである）の製造のための方法である。

本発明は同様に前記の反応に関する。さらに本発明はスズを全く含有しない形態の式（ＶＩＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。本発明はまた前記の反応に従って得られれば、いかなるときも式（ＶＩＩ）の化合物に関する。

式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ'）の化合物の単離工程を、各々得られた混合物から得られた式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を結晶化することによる、または反応混合物のクロマトグラフィーによるような従来の単離方法に従って各々実施する。

酸の塩への変換をそれ自体公知の様式で実施する。したがって、例えば酸形態を塩基と処理することにより塩基との塩が得られる。一方、通常の様式で塩基との塩を酸（遊離の化合物）に変換することができ、そして塩基との塩を例えば適当な酸剤と処理することにより変換することができる。

本発明は同様にスズを全く含有しない形態の式（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ'）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
本発明は同様に、特にスズを全く含有しない形態の式（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ'）の化合物またはその互変異性体もしくは塩を製造するための方法における式（ＩＩｂ）の化合物の使用に関する。

本発明は本発明の任意の方法に従って得られた化合物に関する。
実施例は本発明の具体的な実施態様の概要を示すが、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１：５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール

ナトリウムアジド２０ミリモル（１.３ｇ）をアルゴン雰囲気下で２５ｍｌフラスコに充填し、続いて塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１.８モル濃度）、２０ミリモルの溶液１１ｍｌを０℃で攪拌しながら（シリンジを介して）ゆっくりと加える。懸濁液を室温で一晩攪拌する。次いで固体２−クロロ−ベンゾニトリル２.０６ｇ（１５ミリモル）を加え、そして混合物を外部温度９０℃で９時間加熱する。この時間の後で変換は９１.５％（ＨＰＬＣ）であった。完全に変換させる（＞９９.５％、ＨＰＬＣ）ために、反応混合物をさらに６時間９０℃で維持する。後処理のために、過剰のアジ化水素酸を破壊するためにＮａＮＯ_２２.６ｇを含有するＨＣｌ（６Ｎ）２０ｍｌで０℃で攪拌しながら反応混合物をクエンチした。形成された白色の粘りのある沈殿（生成物）を０℃でさらに１時間攪拌し、そして次にろ過し、そして５０℃で一晩乾燥して、白色の結晶性生成物が得られる。
融点１７３−１７５℃
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.４８、トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ（２０：２０：１）；ＳｉＯ_２プレート

実施例２：５−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール

方法Ａ：
顆粒ナトリウムアジド２８６ｍｇ（４.４ミリモル）を塩化ジエチルアルミニウム（４.４ミリモル、トルエン中１Ｍ）の冷溶液に加え、そして混合物を室温で４時間（ｈ）攪拌する。

０℃で冷却したトルエン３ｍｌ中２−ヒドロキシベンゾニトリル（４ミリモル、４７６ｍｇ）の溶液をトリエチルアルミニウム（４ミリモル、トルエン中１.８Ｍ）２.２ｍｌと処理する。混合反応物を室温まで加温し、そして１時間攪拌する。混合物を０℃まで冷却し、ジエチルアルミニウムアジドの溶液と処理し、８５℃まで徐々に加温し、そして２日間攪拌する。反応混合物を−１０℃まで冷却し、そして６ＮＨＣｌ７ｍｌで滴下して処理する。酢酸エチル１０ｍｌを加え、そして混合物を水１０ｍｌで１回、飽和ＮａＣｌ１０ｍｌで１回抽出する。合わせた水層を酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥する。溶媒を除去して粗製生成物が得られる。

方法Ｂ：
顆粒のナトリウムアジド２６０ｍｇ（４ミリモル）をトルエン１０ｍｌで希釈した塩化ジエチルアルミニウム（４ミリモル、トルエン中１.８Ｍ）の冷溶液に加え、そして混合物を室温で４時間攪拌する。攪拌した溶液を０℃で冷却し、そして２−ヒドロキシベンゾニトリル２３８ｍｇ（２ミリモル）を加える。反応混合物を８０℃まで加温し、そして一晩攪拌する。２０時間後、変換は８３％であった。次いで温度を１００℃まで上昇させ、そして１２時間攪拌する。ほぼ９０％の変換で反応を後処理する。反応混合物を０℃まで冷却し、そして６ＭＨＣ１７ｍｌ、水５ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌ、飽和ＮａＣｌ（ｓａｔ.）８ｍｌを滴下して処理し、そして抽出する。有機相を水２０ｍｌで２回再抽出する。合わせた水層を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥する。溶媒を除去して粗製生成物が得られる。粗製生成物を酢酸エチルから結晶化して純粋な生成物が得られる。

融点：２２０−２２２℃
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.４６、トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ（２０：２０：１）
ＨＰＬＣ：
Hewlett Packard、溶媒Ｈ_３ＰＯ_４、アセトニトリル／水；流速：２ｍｌ／分；注入：５．０μｌ；波長２２０ｎｍ、４０℃、カラム： Merck, Chromolith Performance,
ＲＰ−１８ｅ１００−４.６ｍｍ；保持時間：４.１２分

実施例３ａ：５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール

２０ｍｌフラスコをアルゴン下で乾燥し、そして次にフッ化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１モル濃度）７ｍｌ、続いてトルエン５ｍｌおよびＮａＮ_３４５５ｍｇ（７ミリモル）を充填する。懸濁液を室温で４時間攪拌した後、固体オルト−トリルベンゾニトリル（ＯＴＢＮ）９６６ｍｇを０℃で一度に加える。懸濁液を内部温度１００℃で１３０℃（外部温度）まで加温する。１３０℃（外部温度）で４４時間後、変換は＞９３％である。反応混合物を塩酸（６モル濃度）でクエンチした。トルエン１０ｍｌを添加した後、層を分離し、有機層を水２０ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させて結晶性残留物の生成物が得られる。
物理化学的データは実施例３ｂ参照。

実施例３ｂ：５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール
実施例３ａと同一の反応を実施したが、高濃度のジエチルアルミニウムアジドおよび高温を用いた：
トルエン中ジエチルアルミニウムアジド（塩化ジエチルアルミニウムおよびＮａＮ_３から調製）およびＯＴＢＮを用いる類似の条件下で、内部温度約１１０℃（還流）、外部温度１３５℃で４０時間の後、９８.５％の変換が得られた。

乾燥５０ｍｌフラスコをトルエン５ｍｌおよび乾燥固体ナトリウムアジド１.３ｇ（２０ミリモル）を充填する。攪拌した懸濁液を０℃まで冷却し、そして塩化ジエチルアルミニウムの１.８モル濃度溶液１１ｍｌ（２０ミリモル）をシリンジを介して１０分間加える。懸濁液を室温で４から６時間、または一晩攪拌する。次いで懸濁液を０℃まで冷却し、そしてトルエン５ｍｌ中ｏ−トリルベンゾニトリル（２.１ｇ、１１ミリモル）の溶液を５分間滴加する。攪拌した溶液を還流まで加熱し、そして７時間後、５４.５％（ＨＰＬＣ）が変換する。一晩（１７時間）還流した後、９２％の変換が観察される。４０時間後、変換は＞９８.５％であった。その後、反応混合物を冷２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に攪拌しながら滴加して反応物をクエンチして、白色の沈殿物が得られ、これをアセトニトリル２０ｍｌを加えて溶解し、透明な二相性の溶液が得られる。生成物を酢酸イソプロピル５０ｍｌで抽出する。全生成物が水層にカリウム塩として溶解するまで、炭酸カリウム水溶液（ｐＨ１０）で有機相を処理する。２ＮＨＣｌ約９０ｍｌを添加して塩基性水相をｐＨ１−２に調整する。酢酸イソプロピル５０ｍｌで生成物を２回抽出し、そして有機相を減圧下蒸発させて、真空下乾燥させた後、非常に純粋な白色の結晶性生成物が得られる。

融点：１５０−１５２℃；（参照物質：DiPharmaサンプル：融点１４９−１５１℃）
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.５６、（トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝２０：２０：１）、ＳｉＯ_２−プレート（Merck KgaA）

実施例４ａ：５−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール

顆粒ナトリウムアジド１.２３５ｇ（１９ミリモル）をトルエン５ｍｌに希釈した塩化ジイソブチルアルミニウム（１９ミリモル、トルエン中１.８Ｍ）の冷溶液に加え、そして混合物を室温で一晩攪拌してジイソブチルアルミニウムアジドが得られる。

４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル２.１ｇ（１０ミリモル）を０℃でトリエチルアルミニウム（１０ミリモル、トルエン中１.８Ｍ）５.５２ｍｌと滴下して処理する。反応混合物を５分間攪拌する。その後、透明な無色の反応混合物をジイソブチルアルミニウムアジド（１９ミリモル）の溶液に加え、内部温度約１００℃まで徐々に加温し、そして一晩攪拌する（９５.７％変換）。後処理のために反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＮＯ_２１.３８ｇ（２０ミリモル）を含有するＨＣｌ（２Ｎ）溶液３０ｍｌに滴加する（０℃まで冷却）。酢酸イソ−プロピル４０ｍｌを加え、そして混合物を２ＮＨＣｌ１５ｍｌで１回、水２０ｍｌで１回抽出する。合わせた水相を酢酸イソプロピル１０ｍｌで２回抽出する。有機相をＫ_２ＣＯ_３（１０％）水溶液の１５ｍｌ部分で３回抽出する。水相を酢酸イソプロピル１５ｍｌで１回洗浄する。ＨＣｌ（２Ｎ）を水相に加え、ｐＨ２に調整し、そして溶液を酢酸イソプロピル２０ｍｌ部分で３回抽出する。合わせた有機相を水２０ｍｌで１回洗浄し、そして溶媒を除去して粗製生成物が得られる。粗製生成物を酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルから結晶化して純粋な生成物が得られる。

融点：１３７−１３９℃；
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.２１、（トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝２０：２０：１）、ＳｉＯ_２−プレート（Merck KgaA）
カタログ番号１.０５６２８.００１）

実施例４ｂ：実施例でのように、また高濃度および高温でジエチルアルミニウムアジドを用いて反応を実施することができる：

実施例５：５−（Ｅ）−スチリル−２Ｈ−テトラゾールの合成

手順：
５０ｍｌの三つ首丸底フラスコに、トルエン１０ｍｌに希釈したフッ化ジイソブチルアルミニウム（１０ミリモル、ヘキサン中１Ｍ）の溶液１０ｍｌを加える。ＮａＮ_３を溶液（６５０ｍｇ、１０ミリモル）に加え、そして混合物を室温で４時間攪拌する。攪拌した溶液を氷浴中０℃で冷却する。トルエン３ｍｌに希釈したシンナモニトリル０.６２ｍｌ（５ミリモル）を加え、混合物を９０℃（内部温度）まで加温し、そして一晩攪拌する。温度を１０５℃（内部温度）まで上昇させ、そして一晩攪拌する。全部で７０時間の後（完全な変換ではない）、反応をクエンチした。混合物を−１０℃まで冷却し、そしてＨＣｌ（６Ｎ）（ｐＨ１）８ｍｌと滴下して処理する。水相を酢酸エチル１０ｍｌで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ１０ｍｌ部分で２回洗浄し、そして次にＫＨＣＯ_３１０ｍｌ部分で２回抽出する。水相を酢酸エチル１０ｍｌ部分で２回洗浄し、そして次にＨＣｌでｐＨ１−２まで処理し、そして酢酸エチルで３回抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そして溶媒を真空下除去して、乾燥後、標題生成物が得られる。
融点：１５８−１６０℃
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.４６（トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ（２０：２０：１）

実施例６：５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール

ナトリウムアジド２０ミリモル（１.３ｇ）をアルゴン雰囲気下２５ｍｌフラスコに充填し、続いて０℃で攪拌しながら塩化ジエチルアルミニウム（トルエン中１.８モル濃度）１１ｍｌ（２０ミリモル）をゆっくりと（シリンジを介して）加える。懸濁液を室温で一晩攪拌する。次いで２−フルオロ−ベンゾニトリル１.８ｇ（１.２ｍｌ）（１５ミリモル）を加え、そして混合物を外部温度９０℃で７時間加熱する。この時間の後、反応は完了した（ＨＰＬＣ）。後処理：反応混合物を０℃でＮａＮＯ_２２０ミリモル含有ＨＣｌ（２モル濃度）２０ｍｌでクエンチして、過剰のアジドから形成されたアジ化水素酸を破壊する。形成された沈殿をアセトニトリル２０ｍｌの添加により溶解して透明な二相性の溶液が得られる。水相を各々酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を炭酸カリウム水溶液（１０％）１５ｍｌで抽出し、そしてｐＨ１０に調整する。有機相を水１０ｍｌで２回抽出する。合わせた塩基性水相を２ＮＨＣｌで中和し、そしてｐＨをｐＨ１−２に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを減圧下蒸発させ、結晶性の残留物が得られ、これをさらに真空下５０℃で乾燥して白色の結晶性固体が得られる。
融点：１５８−１６０℃
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.４８（トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝２０：２０：１）、ＳｉＯ_２−プレート

実施例７：４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル

中間物質ＯＡｃ（Ｏ−アセチル）誘導体の単離を行わない、４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボニトリルからの４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−カルボニトリルのワンポットＰＴＣ調製

７５０ｍｌフラスコを４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル５４.４ｇ（０.２モル）およびトルエン２５０ｍｌで充填する。この懸濁液に水１５ｍｌ中酢酸カリウム３０ｇ（０.３モル）の溶液を加える。異成分混合物を内部温度９０℃まで加熱して透明な二相性溶液にする。内部温度９０℃で１２時間後、ＯＡｃ誘導体への変換は完了する。二相性混合物を内部温度約５０℃まで冷却し、続いてＮａＯＨ（２Ｎ）１５０ｍｌを加える。混合物を内部温度約７０℃（外部温度８０℃）まで加熱する。この温度で５時間後、ＰＴＣけん化が完了する（変換１００％、ＨＰＬＣ）。さらにトルエン１５０ｍｌを加え、そして温反応溶液（約５０℃）を熱水５０ｍｌで３回、ｐＨがほぼ７になるまで洗浄する。減圧下トルエン相を蒸発させ、そして得られた結晶性残留物を真空下５０℃で２４時間乾燥して、純度９８％（ＨＰＬＣ）および水分含量０.２３％の白色の結晶性生成物が得られる。
融点：１１８−１２０℃
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.４５、（トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝２０：２０：１）、ＳｉＯ_２−プレート

実施例８ａ：５−（４’−ホルミル−ビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾールまたは２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド

５−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール１.０１ｇ（４ミリモル）を１０％炭酸カリウム水溶液７ｍｌに溶解する。攪拌した溶液に室温で次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（約８％）（eau de Labarraque）を加える。４０分後、５０％のアルデヒドへの変換が観察される。３.５時間後、さらに次亜塩素酸ナトリウム１.５ｍｌを室温で加える。全反応時間７時間の後、＞９３％の変換が観察される。０℃で一晩攪拌することにより、変換が９７％まで改善される。１時間攪拌しながら２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で反応混合物をクエンチして、過剰の次亜塩素酸塩を破壊する。次いで２−メチル−２−ブテン（１.５ｍｌ）を加え、そして０℃で攪拌しながら６ＮＨＣｌ１０ｍｌを混合物に注意深く滴加することにより生成物を沈殿させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を蒸発乾固して固体生成物が得られる。
融点：１８４−１８６℃
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.３１、（トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝２０：２０：１）、ＳｉＯ_２−プレート

実施例８ｂ：化合物（ＶＩｃ）、５−（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール５０４ｍｇ（２ミリモル）をトルエン２ｍｌおよびジクロロメタン1ｍｌの混合物に懸濁する。懸濁液を０℃まで冷却し、そして０℃で攪拌しながら硝酸（６５％、ｄ＝１.４）０.４２ｍｌ（約６ミリモル）を一度に加えると、それはわずかに黄色の透明な溶液になる。氷浴を除去し、そして室温で約１時間攪拌を続ける。１時間後、生成物（ＶＩ）を反応混合物から直接結晶化する。スラリーを０℃まで１時間冷却し、そして次にろ過して真空下乾燥後、純粋なアルデヒド（ＶＩ）４００ｍｇが得られる。

実施例９：５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（ジブチルホウ素アジドを伴う）

乾燥２５ｍｌフラスコをアルゴン下、ジブチルボリルトリフレートのヘプタン溶液（１モル濃度）１０ｍｌ（１０ミリモル）で充填する。この溶液にナトリウムアジド６５０ｍｇ（１０ミリモル）を加える。懸濁液を室温で一晩攪拌してジブチルホウ素アジドが得られる。懸濁液に固体の２−クロロベンゾニトリル１.０ｇ（７．７ミリモル）を一度に加える。反応混合物を外部温度１３０℃まで加熱する。５時間後、望ましい生成物への変換はたった５％である。さらにトルエン５ｍｌを加え、そして還流を一晩続ける。２４時間後、変換は２７％である。１３０℃（外部温度）でさらに２４時間の還流の後、変換は３５％である（ＨＰＬＣ）。６ＮＨＣｌで黄色懸濁液を注意深くクエンチすることにより、反応を停止させる。炭酸カリウム溶液２×１０ｍｌで生成物を水相に抽出する。水層を６ＮＨＣｌでｐＨ１に調整し、そして生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発乾固して灰白色固体の残留物が得られる。
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.４８、トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ（２０：２０：１）；ＳｉＯ_２−プレート

実施例１０：５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール

手順：
顆粒のナトリウムアジド２９２ｍｇ（４.５ミリモル）をトルエン２.５ｍｌに希釈した塩化ジエチルアルミニウム（４.５ミリモル、トルエン中１.８Ｍ）の冷溶液に加え、そして混合物を室温で４時間攪拌する。４−クロロベンゾニトリル４７３ｍｇを攪拌した溶液に加え、そして反応混合物を１３５℃（外部温度）まで加熱し、そして一晩攪拌する。ＨＰＬＣにより完全な変換が観察される。トルエン５ｍｌを混合物に加え、次いで溶液を６ＮＨＣｌの冷溶液に滴加する。酢酸エチル１０ｍｌを加え、そして溶液を抽出する。水相を酢酸エチル１０ｍｌ部分で２回洗浄する。合わせた有機相を２ＮＨＣｌ１０ｍｌ部分で、および最後に水１０ｍｌで洗浄する。溶媒を除去し、そして生成物を６０℃で一晩、真空下乾燥して生成物が得られる。

融点：２５５−２５７℃
ＴＬＣ：Ｒｆ値：０.４０、トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ（２０：２０：１）；ＳｉＯ_２−プレート
ＨＰＬＣ： Hewlett Packard、溶媒、Ｈ_３ＰＯ_４、アセトニトリル／水；流速：２ｍｌ／分；注入：５.０μｌ；波長２２０ｎｍ、４０℃；流速：２ｍｌ／分；注入：５.０μｌ；カラム：Merck, Chromolith Performance ＲＰ−１８ｅ１００−４．６ｍｍ、保持時間：６.１８４分

実施例１１ａ）から１１ｌ）：
以下の表（実施例１１ａ）から１１ｌ）は本発明をさらに説明するであろう。本発明の方法を適用する場合、式（ＩＩａ）のニトリル化合物から出発して式（Ｉ）のテトラゾール化合物を得ることができる：

前記した、特に実施例で記載したような技術を用いて、以下の化合物を得ることができる：

融点２２０−２２２℃

融点１５８−１６０℃

融点２５５−２５７℃

融点２５３−２５５℃

Ｒｆ：０.３１

融点１４０−１４１℃

融点１５０−１５２℃

融点１５８−１６０℃

１７３−１７５℃

実施例１２：

トルエン５ｍｌ中式

５ミリモルの懸濁液（１．９６ｇ、５ミリモル）および乾燥トルエン中１.８モル濃度のトリエチルアルミニウム溶液２.７ｍｌを０℃でゆっくりと合わせる。トルエン中別個に調製したジイソブチル−Ａｌ−アジド（７ミリモル）を懸濁液に加え、そして最後に混合物を内部温度約１１０℃まで一晩加熱する。ＨＰＬＣ制御は１４時間後に約５０％の変換を示す。さらにジイソブチルアルミニウムアジド部分（４ミリモル）を加え、そして還流温度１３０℃で加熱をさらに１２時間続ける。ＨＰＬＣにより所望の生成物（Valsartan DS）への約７７％の変換および約２３％の出発材料が示される。室温まで冷却した後、反応混合物を２Ｎ塩酸４０ｍｌ中ＮａＮＯ_２５０ミリモルの水溶液の混合物でクエンチした。さらに２ＮＨＣｌ２０ｍｌを攪拌しながら加えて、沈殿した水酸化アルミニウムを溶解する。最後に酢酸ｉ−プロピルで抽出することにより生成物を水相から単離する。合わせた有機相（トルエン／ｉ−ＰｒＯＡｃ）を水３０ｍｌで洗浄し、そして真空下蒸発乾固して粗製の油状バルサルタンが得られ、これはなお約２３％の出発材料を含有した。ＫＨＣＯ_３で有機相から水相に注意深く抽出することによりビスカリウム塩として生成物を精製し、そして続いて塩酸で調整し、そして酢酸ｉ−プロピルに逆抽出する。

実施例１３：

反応工程１：
１）K. Srinivas et al., Synthesis, 2004,（4）, 506
２）R. D. Larsen et al., J. Org. Chem., 59, 6391（1994）
３）T. Kato & Y. Shida, EP 578125 A1（19940112）
に開示されている。

反応工程２. 対応するアルコール：ｌを形成するためのＮａＢＨ_４でのアルデヒドの還元
「５−ホルミル−イミダゾール−１−イルメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル」３.７８ｇ（１０ミリモル）をエタノール５０ｍｌに懸濁する。この懸濁液に１０℃で攪拌しながらＮａＢＨ_４１５２ｍｇ（４ミリモル）を２度で加える。２−３時間攪拌した後、２ＮＨＣｌ１０ｍｌを加えることにより反応をクエンチする。反応混合物を真空下濃縮し、そして最後に水２５ｍｌで希釈する。水相を酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせ、そして蒸発乾固してほぼ白色の固体残留物が得られ、これを真空下乾燥する。粗製「アルコール」をさらに精製することなく、次の工程で用いる。

反応工程３. ＡｌＥｔ_３を用いる「インサイチュ保護」のための実施例およびジエチル−Ａｌ−アジドを用いる続く付加環化およびロサルタンの後処理
前工程からの「ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イルメチルビフェニルカルボニトリル」１.９ｇ（５ミリモル）をアルゴン下乾燥トルエン１０ｍｌに懸濁する。この懸濁液に室温で攪拌しながらトルエン中１.８モル濃度のＡｌＥｔ_３２.８ｍｌを加える。懸濁液の攪拌をさらに３時間続けた。次いで別のフラスコで調製した、トルエン中ジエチルアルミニウムアジド１０ミリモルの溶液をシリンジを介して加える（このＥｔ_２Ａｌ−Ｎ_３１０ミリモルをトルエン中Ｅｔ_２ＡｌＣｌ１０ミリモルおよびＮａＮ_３１０ミリモルを室温で一晩攪拌することにより調製してＮａＣｌの白色懸濁液が得られるが、ジエチルアルミニウムアジドはトルエンに溶解する）。反応混合物を還流（〜１１１℃）、外部温度約１４０℃まで加熱する。ＨＰＬＣ分析により変換を制御する。２４時間の還流の後、反応混合物を室温まで冷却し、そして最後に２Ｎ塩酸４０ｍｌ中ＮａＮＯ_２４０ミリモルの水溶液でクエンチする。次いでさらに２ＮＨＣｌ２０ｍｌを攪拌しながら加えて、沈殿した水酸化アルミニウムを溶解する。最後に酢酸エチルで水相抽出することにより生成物を単離した。合わせた有機相（トルエン／ＥｔＯＡｃ）を水２５ｍｌで２回洗浄し、そして真空下蒸発乾固して粗製のロサルタンが得られる。文献に従ってＣＨ_３ＣＮまたはＣＨ_３ＣＮ／水混合物から結晶化することにより粗製のロサルタンを精製することができる；（J.O.C., 59, 6391 （1994））。

実施例１４：

「４−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル」１６.７４ｇ（８０ミリモル）をアルゴン下乾燥キシレン（異性体混合物）１００ｍｌに懸濁する。この懸濁液に室温で攪拌しながら水素化リチウム０.６３６ｇ（８０ミリモル）を加える。懸濁液を外部温度１２０℃でさらに４時間攪拌し、そしてトルエン中ジエチルアルミニウムアジド１６０ミリモルの溶液（これはキシレン（異性体混合物）中室温で一晩塩化ジエチルアルミニウム１６０ミリモルおよびナトリウムアジド１６０ミリモルを攪拌することにより別個に調製する）をシリンジを介して加える。反応混合物を還流（〜１２０℃）、外部温度約１４０℃まで加熱する。ＨＰＬＣ分析により変換を制御する。２４時間の還流の後、反応混合物を室温まで冷却し、そして最後に亜硝酸ナトリウム３００ミリモルおよび１５％水酸化ナトリウム（２４０ミリモル）の溶液でクエンチする。最後に濃ＨＣｌ９５ｍｌを攪拌しながら加える。得られた懸濁液に室温で攪拌しながら６５％硝酸３１ｇ（３２０ミリモル）を加える。懸濁液を外部温度６０℃（内部温度＝５５℃）でさらに６時間攪拌する。最後にろ過により生成物を単離する。粗製２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルバルデヒドが得られる。

実施例１５：
ａ）３−メチル−２｛［１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メト−（Ｅ／Ｚ）−イルジエン］−アミノ｝−酪酸の調製

水（２０ｍｌ）中Ｌ−バリン（２.４３ｇ；２０.８ミリモル）および２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（５ｇ；１９.６ミリモル）の攪拌懸濁液に室温で、ｐＨ１１に達するまで３０％水酸化ナトリウム水溶液（４.２ｍｌ；３１.５ミリモル）を加える。得られた溶液を室温で１５分間攪拌する。透明な溶液を真空下６０℃で蒸発させ、そして1−ブタノール１０ｍｌと共沸することにより残った水を除去する。

1H NMR （CD3OD, 300MHz）：
δ= 8.21 （CH=N, s）, 7.67 （C6H5-CH, d）, 7.40-7.60 （4 C6H5-CH, m）, 7.18 （C6H5-CH, d）, 3.42 （CH, d）, 2.31 （CH, m）, 0.98 （CH3, d）, 0.82 （CH3, d）.

ｂ1）（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ）−酪酸の調製

水（１００ｍｌ）中Ｌ−バリン（１１.８ｇ；１００ミリモル）および２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（２５.１ｇ；１００ミリモル）の攪拌した懸濁液に室温で、ｐＨ１１に達するまで２.０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（およそ１００ｍｌ；２００ミリモル）を加える。得られた透明な溶液を真空下６０℃で蒸発させ、そして残った水を1−ブタノールと共沸することにより除去する。残留物（固体泡状のイミン）を無水エタノール（３００ｍｌ）に溶解し、そして０−５℃でホウ化水素ナトリウム（３.７８ｇ；１００ミリモル）を分けて溶液に加える。反応混合物を０−５℃で３０分間攪拌し、そして反応が完了した場合（ＨＰＬＣ）、水（１００ｍｌ）および２.０Ｍ塩酸（８０ｍｌ；１６０ミリモル）の添加によりクエンチする。真空下５０℃で透明な溶液（ｐＨ７）から有機溶媒（エタノール）を取り除く。４０℃で２.０Ｍ塩酸（およそ７０ｍｌ；１４０ミリモル）をゆっくりと添加することにより残った水性濃縮物をｐＨ２に調整する。添加の間に所望の生成物が沈殿する。それをろ過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥する。粗製生成物を５０℃でメタノールに懸濁し、そしてスラリーを室温まで冷却する。ろ過により（Ｓ）−３−メチル−２−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸を収集し、そして次に真空下乾燥する。

ｂ２）これに代えて、（Ｓ）−３−メチル−２−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸を例えば以下のように調製することができる：
水（２００ｍｌ）中Ｌ−バリン（２４.８ｇ；２１０ミリモル）および２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（５０ｇ；２００ミリモル）の攪拌した懸濁液に室温で、ｐＨ１１に達するまで１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（およそ４１ｍｌ；４１０ミリモル）を加える。得られた透明な溶液を真空下６０℃で蒸発させ、そして1−ブタノールと共沸することにより残った水を除去する。残留物（固体泡状のイミン）をメタノール（６００ｍｌ）に溶解し、そして０−５℃でホウ化水素ナトリウム（３.１３ｇ；８０ミリモル）を分けて溶液に加える。反応混合物を０−５℃で３０分間攪拌し、そして反応が完了した場合（ＨＰＬＣ）、水（３００ｍｌ）および２.０Ｍ塩酸（１６０ｍｌ；３２０ミリモル）の添加によりクエンチする。真空下５０℃で透明な溶液（ｐＨ７）から有機溶媒（メタノール）を取り除く。４０℃で２.０Ｍ塩酸（およそ９０ｍｌ）をゆっくりと添加することにより残った水性濃縮物をｐＨ２に調整する。添加の間に所望の生成物が沈殿する。それをろ過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥する。粗製生成物を５０℃でメタノールに懸濁し、そして数分間攪拌する。次いでスラリーを室温まで冷却する。ろ過により（Ｓ）−３−メチル−２−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸を収集し、そして次に真空下乾燥する。
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.９％

ｂ３）これに代えて、（Ｓ）−３−メチル−２−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸を例えば以下のように調製することができる：
メタノール中１５ｍｌ中Ｌ−バリン（２.４８ｇ；２１ミリモル）の攪拌した懸濁液に水酸化ナトリウム（１.７１ｇ；４１.８９ミリモル）を分けて加える。混合物を室温で３０分間攪拌する。次いで２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（５ｇ；２０ミリモル）を加える。数分後に混合物は透明な溶液になる。次いで混合物を−５℃まで冷却し、そしてホウ化水素ナトリウム（０.３１５ｇ；８ミリモル）を溶液に分けて加える。温度は添加の間０−５℃を維持する。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し（反応の完了はＨＰＬＣに従う）、次いでｐＨが２−２.５の間になるまで水（１０ｍｌ）および３７％塩酸（５.３ｇ）を加えることによりクエンチする。さらなる後処理および結晶化は実施例１ｂ２）に従って行う。
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.９％

ｂ４）これに代えて、（Ｓ）−３−メチル−２−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸を例えば以下のように調製することができる：
５０ｍｌのスチール製加圧滅菌器に、３−メチル−２｛［１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−アミノ｝−酪酸（１.５ｇ；３.２ミリモル）および５％Ｐｔ／Ｃ（７.５ｍｇ、５重量／重量％）をアルゴン下で充填する。次いでメタノール１５ｍｌを加え、そして加圧滅菌器を密閉し、そしてアルゴンおよび水素を流す。圧力を５バールに設定し、そして反応物を室温で攪拌する。ＨＰＬＣにより反応の完了をモニタリングする。次いで加圧滅菌器にアルゴンを流し、そして触媒をろ去する。さらなる後処理および結晶化は実施例１ｂ２）に類似して行う。

ｂ５）これに代えて、（Ｓ）−３−メチル−２−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸を例えば以下のように調製することができる：
２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（０.７９ｇ；３.２ミリモル）およびＬ−バリン（０.４ｇ；３.４ミリモル）をメタノール１５ｍｌに懸濁する。次いで水酸化ナトリウム（０.２７ｇ；６.７２ミリモル）を加え、そして透明な溶液が得られるまで反応混合物を室温で攪拌する。５％Ｐｔ／Ｃ（１５.８ｍｇ、２重量／重量％）を加える。加圧滅菌器を密閉し、そしてアルゴンおよび水素を流す。圧力を５バールに設定し、そして反応物を６０℃で攪拌する。ＨＰＬＣにより反応の完了をモニタリングする。次いで加圧滅菌器にアルゴンを流し、そして触媒をろ去する。さらなる後処理および結晶化は実施例１ｂ２）に類似して行う。
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.９％

ｃ）（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸の調製

１,２−ジメトキシエタン（１１６ｇ）中（Ｓ）−３−メチル−２−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ）−酪酸（１７.６ｇ；５０.０ミリモル）の懸濁液を−５℃まで冷却し、そして塩化バレロイル（９.９ｍｌ；８０ミリモル）を加え、続いて１,２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）で希釈したピリジン（６.０ｍｌ；７５ミリモル）をゆっくりと加える。［１］反応の完了後、反応混合物をメタノール（１８ｍｌ）でクエンチする。最後に室温で水（５０ｍｌ）を加え、そして１時間攪拌した後、０℃で１０％炭酸ナトリウム水溶液（〜１１６ｍｌ、１２０ミリモル）の添加により混合物をｐＨ７.５に調整する。真空下５０℃で有機溶媒を取り除く。酢酸エチル（１２５ｍｌ）を残った水性濃縮物に加え、そして２.０ＭＨＣｌ（〜９８ｍｌ）の添加により２相系を０−５℃でｐＨ２に調整する。有機相を分離し、そして真空下４５℃で濃縮する（水を共沸除去する）。生成物の結晶化を４５℃で開始し、そしてシクロヘキサン（１０２ｍｌ）を加えた後、−５℃まで冷却することにより完了する。固体をろ過により収集し、そして５０℃で乾燥した後、（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸が白色粉末として得られる。
融点：１０８−１１０℃
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.５％

［１］これに代えてピリジンおよび塩化バレロイルを交互に加えることができる：１,２−ジメトキシエタン（１２６ｇ）中（Ｓ）−３−メチル−２−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ）−酪酸（２５.５ｇ；７２.６ミリモル）の懸濁液を−１０℃まで冷却し、そして塩化バレロイル（８.７５ｇ；７２.６ミリモル）を１５分間にわたって加え、続いてピリジン（５.６ｇ）および水（１.５ｇ）の混合物（７.１６ｇ）を６１分間にわたってゆっくりと加える。３０分間攪拌した後、塩化バレロイル（５.３ｇ；４３.５ミリモル）を８分間にわたって加え、続いてピリジン（３.４ｇ）および水（０.９ｇ）の混合物（４.３ｇ）を３０分間にわたってゆっくりと加える。ピリジンの各々の添加の後、サンプリングによりｐＨを制御する（水で加水分解）。試料のｐＨはいつも２.５よりも低くあるべきである。反応物を２５分間攪拌し、次いで水（２５.６ｇ）を３０分間にわたって加える。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで３０分間にわたって２３℃まで加温し、そしてさらに２時間攪拌する。前記の実施例１ｃ）に記載したようにｐＨの調整、蒸留による有機溶媒の除去、さらなる後処理および結晶化を行う。

Claims

（ｉ）式Ｒ−ＣＮ（ＩＩａ）の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（ここでＲは前記で定義した意味を有し；Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式または複素環式芳香族残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基のような有機残基を表し、各々の残基は互いに別個に非置換または置換されており；そしてＭはホウ素またはアルミニウムである）のアジドと反応させること；および
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を単離すること；
を含む
式：

（Ｉ）
のテトラゾールまたはその互変異性体もしくは塩（式中、Ｒは有機残基を表す）の製造のための方法。
式（ＩＶａ）

（ＩＶａ）
（式中Ｒｘは前記で示す意味を有する）の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（ここでＲ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表す）の化合物と反応させ、そして得られた式（ＩＶ）の化合物を単離することを特徴とする、例えば式（ＩＶ）

（ＩＶ）
またはその互変異性体（式中Ｒｘは

（ロサルタンから誘導、欧州特許第２５３３１０号参照）；

（イルベサルタンから誘導、欧州特許第４５４５１１号参照）

（ＵＲ−７２４７から誘導）；

（カンデサルタン−シレキセチルから誘導、欧州特許第４５９１３６号）；

（カンデサルタンから誘導）；および

（バルサルタンから誘導、欧州特許第４４３９８３号参照）；

（オルメサルタンから誘導）
または各々の場合のその塩；
からなる群から選択される構造エレメントを表す）のテトラゾール環を構造的特徴として有する該アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの製造のための請求項１に記載の方法。
式（ＩＶｃ）

（ＩＶｃ）
の化合物またはそのエステルを式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（ここでＲ_１およびＲ_２は互いに別個に前記で定義した有機残基を表す）のアジドと反応させること、および式（ＩＶｂ）の化合物を単離することを含む式（ＩＶｂ）の化合物の製造のための請求項１に記載の方法。
式（ＩＶａ）

（Ｖａ）
の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（式中Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表す）の化合物と反応させること；および得られた式（Ｖ）の化合物を単離することを含む式

（Ｖ）
の化合物またはその互変異性体（式中、ＲｙはメチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｘ’により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表し、そしてＸ’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、またはホルミルのアセタールであり；そしてＸ_１はベンジル位置にある）の製造のための請求項１に記載の方法。
（ａ）式（ＶＩａ）

（ＶＩａ）
（式中、Ｘは離脱基を表す）を最初に求核剤と、そして次に「加溶媒分解性」塩基と処理して式（ＶＩｂ）

（ＶＩｂ）
の化合物を得ること；
（ｂ）式（Ｖｂ）の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（式中可変基Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に前記で定義したような意味を有する）のアジドと反応させて、式（ＶＩｃ）

（ＶＩｃ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること；
（ｃ）式（ＶＩｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩を酸化して、式（ＶＩ）

（ＶＩ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること；および
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩を単離すること；
を含む式（ＶＩ）

（ＶＩ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩の製造のための方法。
式（ＶＩｃ）

（ＶＩｃ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩を酸化して、式（ＶＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること；および得られた式（ＶＩ）の化合物を単離することを含む式（Ｖｄ）

（ＶＩ）
の化合物の製造のための方法。
ＨＮＯ_２、ＨＮＯ_３または対応するその無水物、およびペルオキソ二硫酸からなる群から選択される酸化剤の存在下で酸化を実施し、そして溶媒としてトルエンのようなアルキル化芳香族炭化水素溶媒を用いる請求項５または６に記載の方法。
式（ＶＩＩａ）

（ＶＩＩａ）
の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（ここでＲ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表す）の化合物と反応させること；および得られた式（ＶＩＩ）の化合物を単離することを含む、式

（ＶＩＩ）
の化合物、その互変異性体（ここでＲｙはメチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｘ’により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表し、そしてＸ’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、ホルミルまたはそのアセタールである）の製造のための請求項１に記載の方法。
Ｍはアルミニウムまたはホウ素であり、Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個にメチル、エチル、プロピル、ジイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはｎ−オクチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；アリルもしくはクロチルのようなＣ_３−Ｃ_７アルケニル、シクロヘキシルのようなＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル；ベンジルもしくは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；シンナミルのようなフェニル−Ｃ_３−Ｃ_５アルケニル、またはシクロプロピルメチルもしくはシクロヘキシルメチルのようなＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルである式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）の化合物を用いる請求項１から５および８のいずれかに記載の方法。
Ｍはアルミニウムまたはホウ素であり、そしてＲ_１およびＲ_２は互いに別個にアリルもしくはクロチルのようなＣ_３−Ｃ_７アルケニル、シクロヘキシルのようなＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル；ベンジルもしくは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；シンナミルのようなフェニル−Ｃ_３−Ｃ_５アルケニル、またはシクロプロピルメチルもしくはシクロヘキシルメチルのようなＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルである式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）の化合物。