CN102702117B - 一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法，以2-氰基联苯代替传统工艺中的2-氰基-4’-甲基联苯为起始原料，依次通过羟甲基化、环合、保护、取代反应得到目标产物5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑。该方法具有原料成本低、溶剂回收方便、综合污染少等优点，适合于工业化生产。

Description

一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种抗高血压药沙坦类药物中间体5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的制备方法。
背景技术
沙坦类药物是继普利类药之后用于临床的抗高血压药物，是全球心血管市场中的主流品种。在所有降压药物中，由于沙坦类的耐受性最好，其安全性与安慰剂相似，不良反应轻微、短暂，较少发生低血压、咳嗽反应，受到了广大高血压患者的青睐。
自从1994年第一个沙坦类药物洛沙坦钾在瑞典上市以来，到目前为止相继有缬沙坦、康得沙坦、依贝沙坦、依普沙星、他索他坦、替米沙坦等多种沙坦类药物上市。由于沙坦类具有优良的降压效果、干咳等副反应低、患者的依从性好，已经成为了治疗高血压的一线药物
5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑是合成抗高血压药沙坦类药物的中间体，目前应用于生产的5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑合成工艺均采用如下工艺路线：
以4-甲基-2’-氰基联苯为原料，在路易斯酸ZnCl2或三乙胺盐酸盐催化下与NaN3(或Me3SiN3、Me3SnN3)在DMF或NMP溶剂中发生环合反应生成(4’-甲基-1，1’-联苯-2-基)四氮唑，然后与三苯甲基氯反应生成N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基-1，1’-联苯-2-基)四氮唑，最后在NBS、二溴海因或溴素作用下在CCl4或CH2Cl2中溴化生成目标产物。如：(1)化学学报，2005，63(6)，525-532；(2)中国新药杂志2006，15(22)，1948-1950；(3)CN101648839；(4)CN101585784；(5)SyntheticComm.，2008，38(20)，3577-3581；(6)J.ChineseChem.Soc.，2005，52(3)，539-544；(7)US2009149521；(8)JP6298684；(9)GR2000100281；(10)JOC，1991，56，2395-2400；(11)US4820843；(12)US5138069等。
这些方法存在着以下不足：(1)环合过程中，NaN3及催化剂氯化锌或三乙胺盐酸盐用量大大过量，相当于反应底物的4～5倍当量，由于叠氮化钠是剧毒及易爆品，不仅增加了反应过程的不安全因素，而且后处理成本增加，加上催化剂大大过量，排污量大，不利于清洁生产；而Me3SiN3或Me3SnN3价格昂贵，使得生产成本增加；(2)环合使用的溶剂DMF和NMP都和水混溶，溶剂回收困难，污水排放量大；(3)溴化步骤中，由于生成的产物容易进一步溴化产生二溴化、三溴化副产物，使得反应收率下降，而且产物分离非常困难，大大的增加了生产成本和影响产物的质量。
发明内容
为弥补现有合成5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的技术的缺陷，本发明提供了一种新型的5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的合成方法，技术方案如下：
1.一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法，包括：
a)、以2-氰基联苯为起始原料，与甲醛、氯化氢在路易斯酸催化剂的作用下进行羟甲基化反应，经提纯得到式I结构的第一中间产物；
b)、在溶剂1中加入第一中间产物、叠氮化钠，经路易斯酸催化剂的催化得到式II结构的第二中间产物；
c)、将第二中间产物与三苯基氯甲烷反应上保护得到式III结构的第三中间产物；
d)、在溶剂2中加入第三中间产物、溴化物，缓慢滴加浓硫酸，反应得到式IV结构的目标产物5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑。
本发明中，所述a)步骤中，路易斯酸催化剂与2-氰基联苯的质量比为0.1∶1～2∶1，甲醛与2-氰基联苯的摩尔比为1∶1～3∶1，羟甲基化反应的温度为-10～30℃。
本发明中，所述b)步骤中，第二中间产物与路易斯酸催化剂的质量比为1∶1～1∶5，反应温度为80～130℃，所述溶剂1为甲苯、二甲苯、正丁醇、异丁醇、苯甲醚、二氯乙烷中的一种或多种。
本发明中，所述c)步骤中，第二中间产物与三苯基氯甲烷的摩尔比为1∶1～1∶3，上保护反应温度为0～40℃。
本发明中，所述d)步骤中，溴化物为无机溴化物，所述无机溴化物与第三中间产物的摩尔比为7∶1～2∶1；溴化反应时，在10～15℃下滴加浓硫酸2～5h，滴完后在10～15℃搅拌反应0.5～2h，再升温至20～25℃搅拌反应1～4h，所述溶剂2为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲苯中的一种或多种。
本发明中，所述路易斯酸催化剂为氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、五氯化铌中的一种或多种。
本发明中，所述无机溴化物为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化镁中的一种或多种。
本发明的优点是：
(1)采用新工艺路线，以2-氰基联苯为起始原料，代替传统工艺中的2-氰基-4’-甲基联苯为原料，依次通过羟甲基化、环合、上保护、取代反应得到目标产物5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑。
(2)中间体2-氰基-4’-羟甲基联苯(式II)与叠氮化钠环合反应中，用甲苯、正丁醇等非水溶性或水溶性较低的溶剂代替传统工艺的DMF或N-甲基吡咯烷酮等水溶性溶剂，便于后续的回收，降低生产成本，使生产工艺，更加清洁环保，符合绿色化学方向，溶剂便于回收，成本降低。而且叠氮化钠和催化剂的用量大大减少(相当于底物1～2当量)，成本降低的同时更加安全、低碳。
(3)新工艺溴化产物产生是通过溴化氢取代羟基生成的，传统工艺是通过甲基溴化得到的。由于甲基溴化采用昂贵的NBS或二溴海因制备或用腐蚀性强的溴素溴化，不仅存在成本高或污染大的问题，而且由于甲基溴化后容易继续溴化成二溴三溴化产物、产物分离困难、产物含量低、收率低的缺点，而新工艺路线则完全避免了这一些问题的产生，因此更加经济、环保、简便。
(4)新工艺在总收率上较现有文献报道的要高，综合成本更低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不只限于下面的例子。
实施例1
将36g氯化锌、1000g乙二醇二甲醚、200g2-氰基联苯、60g精制盐酸依次加入2L的四口烧瓶中，搅拌混合均匀，并降温至0℃。控制内温0～5℃滴加37％甲醛水溶液140g，约3小时滴加完毕，并在此温度保温反应2小时。HPLC检测2-氰基联苯＜0.5％至反应完全。反应完毕后加入200g水，控制内温50℃以下减压回收溶剂乙二醇二甲醚约950g。再加入乙酸乙酯500g，搅拌萃取，分层，分出有机相，水相再用100g乙酸乙酯萃取一次，分层，合并有机相，常压回收乙酸乙酯约400g，至瓶内体积约400ml，冷却至-5～0℃搅拌结晶3小时，过滤，用冷的乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干得2-氰基-4’-羟甲基联苯：210.4g，收率：90.1％。
将200g2-氰基-4’-羟甲基联苯、100g叠氮化钠、800g正丁醇、240g氯化锌依次加入一3L四口烧瓶中，升温至100～105℃反应20小时左右，至检测原料＜1％。将反应液降温至室温，缓慢加入15％盐酸960g，再滴加30％亚硝酸钠溶液约520g，至叠氮酸消耗完全(将氯化铁水溶液在滤纸上渗圈后，把反应液点上后不变色为终点)。降温至10～15℃搅拌析晶2小时，过滤，水洗，烘干。得4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯：213.7g，HPLC含量：99.3％，收率：88.7％。
将212g4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯、1120g二氯甲烷依次加入2L四口烧瓶中，降温至10～15℃滴加96g三乙胺，约1～2小时滴完。在该温度下再滴入240g三苯基氯甲烷，约2小时滴加完毕。缓慢升温至25～30℃保温反应20小时，至原料检测＜5％。反应完毕后用5％的稀硫酸溶液调pH至3.5～4.0，搅拌均匀后静置分层，分层有机相，水相用200g二氯甲烷萃取一次，合并有机相，升温常压回收二氯甲烷约1260g，加入400g乙酸乙酯并升温溶解后缓慢降温至室温搅拌1小时，再冷却至0～5℃搅拌结晶2小时，过滤，冷的乙酸乙酯漂洗，烘干，得4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯：360g，HPLC含量：98.5％，收率：86.6％。
将360g4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯、120g溴化钠、1200gDMF依次加入一3L四口烧瓶中，降温至10～15℃，控制该温度下滴加120g浓硫酸，约3小时滴加完毕。滴完后在10～15℃搅拌反应1小时，再升温至20～25℃搅拌反应2小时，检测原料＜1％至反应完全。降温至10～15℃，慢慢滴加10％碳酸钠溶液约1300g，调pH至7～8。冷却至0～5℃结晶2小时，过滤，水洗滤饼，烘干得5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑326.8g，HPLC含量99.0％，收率：80.6％。
实施例2
将50g氯化锌、1000g乙二醇二甲醚、200g2-氰基联苯、60g精制盐酸依次加入2L的四口烧瓶中，搅拌混合均匀，并降温至0℃。控制内温0～5℃滴加37％甲醛水溶液150g，约3～4小时滴加完毕，并在此温度保温反应2小时。HPLC检测2-甲基联苯为0.35％。反应完全。加入200g水，控制内温50℃以下减压回收溶剂乙二醇二甲醚约955g。再加入乙酸乙酯500g，搅拌萃取，分层，分出有机相，水相再用100g乙酸乙酯萃取一次，分层，合并有机相，常压回收乙酸乙酯约400g，至瓶内体积约400ml，冷却至-5～0℃搅拌结晶3小时，过滤，用冷的乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干得2-氰基-4’-羟甲基联苯：213g，收率：91.4％。
将200g2-氰基-4’-羟甲基联苯、100g叠氮化钠、800g甲苯、240g氯化锌依次加入一3L四口烧瓶中，升温至115℃左右回流反应15小时左右，至检测原料＜1％。将反应液降温至室温，缓慢加入15％盐酸960g，再滴加30％亚硝酸钠溶液约520g，至叠氮酸消耗完全(将氯化铁水溶液在滤纸上渗圈后，把反应液点上后不变色为终点)。降温至10～15℃搅拌析晶2小时，过滤，水洗，烘干。得4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯：211.5g，HPLC含量：99.18％，收率：87.8％。
将212g4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯、1120g二氯甲烷依次加入2L四口烧瓶中，降温至10～15℃滴加96g三乙胺，约1～2小时滴完。在该温度下再滴入280g三苯基氯甲烷，约2～3小时滴加完毕。缓慢升温至25～30℃保温反应20小时，至原料检测＜5％。反应完毕后用5％的稀硫酸溶液调pH至3.5～4.0，搅拌均匀后静置分层，分层有机相，水相用200g二氯甲烷萃取一次，合并有机相，升温常压回收二氯甲烷约1260g，加入400g乙酸乙酯并升温溶解后缓慢降温至室温搅拌1小时，再冷却至0～5℃搅拌结晶2小时，过滤，冷的乙酸乙酯漂洗，烘干，得4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯：362.5g，HPLC含量：98.5％，收率：87.2％。
将360g4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯、216g溴化钾、1200gDMAC依次加入一3L四口烧瓶中，降温至10～15℃，控制该温度下滴加178g浓硫酸，约3小时滴加完毕。滴完后在10～15℃搅拌反应1小时，再升温至20～25℃搅拌反应3小时，检测原料＜1％至反应完全。降温至10～15℃，慢慢滴加10％碳酸钠溶液约1300g，调pH至7～8。冷却至0～5℃结晶2小时，过滤，水洗滤饼，烘干得5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑330.1g，HPLC含量99.0％，收率：81.4％。
实施例3
将50g氯化铝、1000g乙二醇二甲醚、200g2-氰基联苯、60g精制盐酸依次加入2L的四口烧瓶中，搅拌混合均匀，并降温至0℃。控制内温10～15℃滴加37％甲醛水溶液150g，约3～4小时滴加完毕，并在此温度保温反应2小时。HPLC检测2-甲基联苯为0.45％。反应完全。加入200g水，控制内温50℃以下减压回收溶剂乙二醇二甲醚约945g。再加入乙酸乙酯500g，搅拌萃取，分层，分出有机相，水相再用100g乙酸乙酯萃取一次，分层，合并有机相，常压回收乙酸乙酯约400g，至瓶内体积约400ml，冷却至-5～0℃搅拌结晶3小时，过滤，用冷的乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干得2-氰基-4’-羟甲基联苯：203g，收率：87.1％。
将200g2-氰基-4’-羟甲基联苯、120g叠氮化钠、800g二甲苯、240g氯化铝依次加入一3L四口烧瓶中，升温至115～120℃左右反应15～20小时，至检测原料＜1％。将反应液降温至室温，缓慢加入15％盐酸960g，再滴加30％亚硝酸钠溶液约550g，至叠氮酸消耗完全(将氯化铁水溶液在滤纸上渗圈后，把反应液点上后不变色为终点)。降温至0～5℃搅拌析晶2小时，过滤，水洗，烘干。得4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯：210.5g，HPLC含量：99.18％，收率：87.4％。
将212g4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯、1120g二氯甲烷依次加入2L四口烧瓶中，降温至10～15℃滴加98g三乙胺，约1～2小时滴完。在该温度下再滴入280g三苯基氯甲烷，约2～3小时滴加完毕。缓慢升温至回流反应约12小时，至原料检测＜5％。反应完毕后用5％的稀硫酸溶液调pH至3.5～4.0，搅拌均匀后静置分层，分层有机相，水相用200g二氯甲烷萃取一次，合并有机相，升温常压回收二氯甲烷约1260g，加入400g乙酸乙酯并升温溶解后缓慢降温至室温搅拌1小时，再冷却至0～5℃搅拌结晶2小时，过滤，冷的乙酸乙酯漂洗，烘干，得4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯：370.4g，HPLC含量：98.65％，收率：89.1％。
将360g4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯、156g溴化锂、1200gN-甲基吡咯烷酮依次加入一3L四口烧瓶中，降温至0～5℃，控制该温度下滴加178g浓硫酸，约3小时滴加完毕。滴完后慢慢升温，在10～15℃搅拌反应1小时，再升温至20～25℃搅拌反应3小时，检测原料＜1％至反应完全。降温至0～5℃，慢慢滴加10％碳酸钠溶液约1300g，调pH至7～8。冷却至0～5℃结晶2小时，过滤，水洗滤饼，烘干得5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑328.5g，HPLC含量99.2％，收率：81.0％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明所描述的技术方案；因此，尽管本说明书参照上述的各个实施例对本发明已进行了详细的说明，但是，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换；而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (5)

1.一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法，包括如下步骤：
a)、以2-氰基联苯为起始原料，与甲醛、氯化氢在路易斯酸催化剂的作用下进行羟甲基化反应，得到式I结构的第一中间产物
b)、在溶剂1中加入第一中间产物、叠氮化钠，经路易斯酸催化剂的催化得到式II结构的第二中间产物
c)、将第二中间产物与三苯基氯甲烷反应上保护得到式III结构的第三中间产物
d)、在溶剂2中加入第三中间产物、溴化物，缓慢滴加浓硫酸，反应得到式IV结构的目标产物5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑
所述路易斯酸催化剂为氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、五氯化铌中的一种或多种；
所述溴化物为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化镁中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述a)步骤中，路易斯酸催化剂与2-氰基联苯的质量比为0.1∶1～2∶1，甲醛与2-氰基联苯的摩尔比为1∶1～3∶1，羟甲基化反应的温度为-10～30℃，反应时间为3～7h。
3.根据权利要求1所述制备方法，其中，所述b)步骤中，第一中间产物与路易斯酸催化剂的质量比为1∶1～1∶5，反应温度为80～130℃，反应时间为18～24h，所述溶剂1为甲苯、二甲苯、正丁醇、异丁醇、苯甲醚、二氯乙烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述制备方法，其中，所述c)步骤中，第二中间产物与三苯基氯甲烷的摩尔比为1∶1～1∶3，上保护反应温度为0～40℃，反应时间为19～22h。
5.根据权利要求1所述制备方法，其中，所述d)步骤中，溴化物为无机溴化物，所述溴化物与第三中间产物的摩尔比为7∶1～2∶1；溴化反应时，先在10～15℃下滴加浓硫酸2～5h，滴完后在10～15℃搅拌反应0.5～2h，再升温至20～25℃搅拌反应1～4h，所述溶剂2为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲苯中的一种或多种。
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