CN102702117B - 一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法,以2-氰基联苯代替传统工艺中的2-氰基-4’-甲基联苯为起始原料,依次通过羟甲基化、环合、保护、取代反应得到目标产物5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑。该方法具有原料成本低、溶剂回收方便、综合污染少等优点,适合于工业化生产。

Description

一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法,具体涉及一种抗高血压药沙坦类药物中间体5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的制备方法。
背景技术
沙坦类药物是继普利类药之后用于临床的抗高血压药物,是全球心血管市场中的主流品种。在所有降压药物中,由于沙坦类的耐受性最好,其安全性与安慰剂相似,不良反应轻微、短暂,较少发生低血压、咳嗽反应,受到了广大高血压患者的青睐。
自从1994年第一个沙坦类药物洛沙坦钾在瑞典上市以来,到目前为止相继有缬沙坦、康得沙坦、依贝沙坦、依普沙星、他索他坦、替米沙坦等多种沙坦类药物上市。由于沙坦类具有优良的降压效果、干咳等副反应低、患者的依从性好,已经成为了治疗高血压的一线药物
5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑是合成抗高血压药沙坦类药物的中间体,目前应用于生产的5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑合成工艺均采用如下工艺路线:
以4-甲基-2’-氰基联苯为原料,在路易斯酸ZnCl2或三乙胺盐酸盐催化下与NaN3(或Me3SiN3、Me3SnN3)在DMF或NMP溶剂中发生环合反应生成(4’-甲基-1,1’-联苯-2-基)四氮唑,然后与三苯甲基氯反应生成N-(三苯基甲基)-5-(4’-甲基-1,1’-联苯-2-基)四氮唑,最后在NBS、二溴海因或溴素作用下在CCl4或CH2Cl2中溴化生成目标产物。如:(1)化学学报,2005,63(6),525-532;(2)中国新药杂志2006,15(22),1948-1950;(3)CN101648839;(4)CN101585784;(5)SyntheticComm.,2008,38(20),3577-3581;(6)J.ChineseChem.Soc.,2005,52(3),539-544;(7)US2009149521;(8)JP6298684;(9)GR2000100281;(10)JOC,1991,56,2395-2400;(11)US4820843;(12)US5138069等。
这些方法存在着以下不足:(1)环合过程中,NaN3及催化剂氯化锌或三乙胺盐酸盐用量大大过量,相当于反应底物的4~5倍当量,由于叠氮化钠是剧毒及易爆品,不仅增加了反应过程的不安全因素,而且后处理成本增加,加上催化剂大大过量,排污量大,不利于清洁生产;而Me3SiN3或Me3SnN3价格昂贵,使得生产成本增加;(2)环合使用的溶剂DMF和NMP都和水混溶,溶剂回收困难,污水排放量大;(3)溴化步骤中,由于生成的产物容易进一步溴化产生二溴化、三溴化副产物,使得反应收率下降,而且产物分离非常困难,大大的增加了生产成本和影响产物的质量。
发明内容
为弥补现有合成5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的技术的缺陷,本发明提供了一种新型的5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的合成方法,技术方案如下:
1.一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法,包括:
a)、以2-氰基联苯为起始原料,与甲醛、氯化氢在路易斯酸催化剂的作用下进行羟甲基化反应,经提纯得到式I结构的第一中间产物;
b)、在溶剂1中加入第一中间产物、叠氮化钠,经路易斯酸催化剂的催化得到式II结构的第二中间产物;
c)、将第二中间产物与三苯基氯甲烷反应上保护得到式III结构的第三中间产物;
d)、在溶剂2中加入第三中间产物、溴化物,缓慢滴加浓硫酸,反应得到式IV结构的目标产物5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑。
本发明中,所述a)步骤中,路易斯酸催化剂与2-氰基联苯的质量比为0.1∶1~2∶1,甲醛与2-氰基联苯的摩尔比为1∶1~3∶1,羟甲基化反应的温度为-10~30℃。
本发明中,所述b)步骤中,第二中间产物与路易斯酸催化剂的质量比为1∶1~1∶5,反应温度为80~130℃,所述溶剂1为甲苯、二甲苯、正丁醇、异丁醇、苯甲醚、二氯乙烷中的一种或多种。
本发明中,所述c)步骤中,第二中间产物与三苯基氯甲烷的摩尔比为1∶1~1∶3,上保护反应温度为0~40℃。
本发明中,所述d)步骤中,溴化物为无机溴化物,所述无机溴化物与第三中间产物的摩尔比为7∶1~2∶1;溴化反应时,在10~15℃下滴加浓硫酸2~5h,滴完后在10~15℃搅拌反应0.5~2h,再升温至20~25℃搅拌反应1~4h,所述溶剂2为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲苯中的一种或多种。
本发明中,所述路易斯酸催化剂为氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、五氯化铌中的一种或多种。
本发明中,所述无机溴化物为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化镁中的一种或多种。
本发明的优点是:
(1)采用新工艺路线,以2-氰基联苯为起始原料,代替传统工艺中的2-氰基-4’-甲基联苯为原料,依次通过羟甲基化、环合、上保护、取代反应得到目标产物5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑。
(2)中间体2-氰基-4’-羟甲基联苯(式II)与叠氮化钠环合反应中,用甲苯、正丁醇等非水溶性或水溶性较低的溶剂代替传统工艺的DMF或N-甲基吡咯烷酮等水溶性溶剂,便于后续的回收,降低生产成本,使生产工艺,更加清洁环保,符合绿色化学方向,溶剂便于回收,成本降低。而且叠氮化钠和催化剂的用量大大减少(相当于底物1~2当量),成本降低的同时更加安全、低碳。
(3)新工艺溴化产物产生是通过溴化氢取代羟基生成的,传统工艺是通过甲基溴化得到的。由于甲基溴化采用昂贵的NBS或二溴海因制备或用腐蚀性强的溴素溴化,不仅存在成本高或污染大的问题,而且由于甲基溴化后容易继续溴化成二溴三溴化产物、产物分离困难、产物含量低、收率低的缺点,而新工艺路线则完全避免了这一些问题的产生,因此更加经济、环保、简便。
(4)新工艺在总收率上较现有文献报道的要高,综合成本更低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但本发明并不只限于下面的例子。
实施例1
将36g氯化锌、1000g乙二醇二甲醚、200g2-氰基联苯、60g精制盐酸依次加入2L的四口烧瓶中,搅拌混合均匀,并降温至0℃。控制内温0~5℃滴加37%甲醛水溶液140g,约3小时滴加完毕,并在此温度保温反应2小时。HPLC检测2-氰基联苯<0.5%至反应完全。反应完毕后加入200g水,控制内温50℃以下减压回收溶剂乙二醇二甲醚约950g。再加入乙酸乙酯500g,搅拌萃取,分层,分出有机相,水相再用100g乙酸乙酯萃取一次,分层,合并有机相,常压回收乙酸乙酯约400g,至瓶内体积约400ml,冷却至-5~0℃搅拌结晶3小时,过滤,用冷的乙酸乙酯洗涤滤饼,烘干得2-氰基-4’-羟甲基联苯:210.4g,收率:90.1%。
将200g2-氰基-4’-羟甲基联苯、100g叠氮化钠、800g正丁醇、240g氯化锌依次加入一3L四口烧瓶中,升温至100~105℃反应20小时左右,至检测原料<1%。将反应液降温至室温,缓慢加入15%盐酸960g,再滴加30%亚硝酸钠溶液约520g,至叠氮酸消耗完全(将氯化铁水溶液在滤纸上渗圈后,把反应液点上后不变色为终点)。降温至10~15℃搅拌析晶2小时,过滤,水洗,烘干。得4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯:213.7g,HPLC含量:99.3%,收率:88.7%。
将212g4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯、1120g二氯甲烷依次加入2L四口烧瓶中,降温至10~15℃滴加96g三乙胺,约1~2小时滴完。在该温度下再滴入240g三苯基氯甲烷,约2小时滴加完毕。缓慢升温至25~30℃保温反应20小时,至原料检测<5%。反应完毕后用5%的稀硫酸溶液调pH至3.5~4.0,搅拌均匀后静置分层,分层有机相,水相用200g二氯甲烷萃取一次,合并有机相,升温常压回收二氯甲烷约1260g,加入400g乙酸乙酯并升温溶解后缓慢降温至室温搅拌1小时,再冷却至0~5℃搅拌结晶2小时,过滤,冷的乙酸乙酯漂洗,烘干,得4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯:360g,HPLC含量:98.5%,收率:86.6%。
将360g4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯、120g溴化钠、1200gDMF依次加入一3L四口烧瓶中,降温至10~15℃,控制该温度下滴加120g浓硫酸,约3小时滴加完毕。滴完后在10~15℃搅拌反应1小时,再升温至20~25℃搅拌反应2小时,检测原料<1%至反应完全。降温至10~15℃,慢慢滴加10%碳酸钠溶液约1300g,调pH至7~8。冷却至0~5℃结晶2小时,过滤,水洗滤饼,烘干得5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑326.8g,HPLC含量99.0%,收率:80.6%。
实施例2
将50g氯化锌、1000g乙二醇二甲醚、200g2-氰基联苯、60g精制盐酸依次加入2L的四口烧瓶中,搅拌混合均匀,并降温至0℃。控制内温0~5℃滴加37%甲醛水溶液150g,约3~4小时滴加完毕,并在此温度保温反应2小时。HPLC检测2-甲基联苯为0.35%。反应完全。加入200g水,控制内温50℃以下减压回收溶剂乙二醇二甲醚约955g。再加入乙酸乙酯500g,搅拌萃取,分层,分出有机相,水相再用100g乙酸乙酯萃取一次,分层,合并有机相,常压回收乙酸乙酯约400g,至瓶内体积约400ml,冷却至-5~0℃搅拌结晶3小时,过滤,用冷的乙酸乙酯洗涤滤饼,烘干得2-氰基-4’-羟甲基联苯:213g,收率:91.4%。
将200g2-氰基-4’-羟甲基联苯、100g叠氮化钠、800g甲苯、240g氯化锌依次加入一3L四口烧瓶中,升温至115℃左右回流反应15小时左右,至检测原料<1%。将反应液降温至室温,缓慢加入15%盐酸960g,再滴加30%亚硝酸钠溶液约520g,至叠氮酸消耗完全(将氯化铁水溶液在滤纸上渗圈后,把反应液点上后不变色为终点)。降温至10~15℃搅拌析晶2小时,过滤,水洗,烘干。得4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯:211.5g,HPLC含量:99.18%,收率:87.8%。
将212g4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯、1120g二氯甲烷依次加入2L四口烧瓶中,降温至10~15℃滴加96g三乙胺,约1~2小时滴完。在该温度下再滴入280g三苯基氯甲烷,约2~3小时滴加完毕。缓慢升温至25~30℃保温反应20小时,至原料检测<5%。反应完毕后用5%的稀硫酸溶液调pH至3.5~4.0,搅拌均匀后静置分层,分层有机相,水相用200g二氯甲烷萃取一次,合并有机相,升温常压回收二氯甲烷约1260g,加入400g乙酸乙酯并升温溶解后缓慢降温至室温搅拌1小时,再冷却至0~5℃搅拌结晶2小时,过滤,冷的乙酸乙酯漂洗,烘干,得4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯:362.5g,HPLC含量:98.5%,收率:87.2%。
将360g4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯、216g溴化钾、1200gDMAC依次加入一3L四口烧瓶中,降温至10~15℃,控制该温度下滴加178g浓硫酸,约3小时滴加完毕。滴完后在10~15℃搅拌反应1小时,再升温至20~25℃搅拌反应3小时,检测原料<1%至反应完全。降温至10~15℃,慢慢滴加10%碳酸钠溶液约1300g,调pH至7~8。冷却至0~5℃结晶2小时,过滤,水洗滤饼,烘干得5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑330.1g,HPLC含量99.0%,收率:81.4%。
实施例3
将50g氯化铝、1000g乙二醇二甲醚、200g2-氰基联苯、60g精制盐酸依次加入2L的四口烧瓶中,搅拌混合均匀,并降温至0℃。控制内温10~15℃滴加37%甲醛水溶液150g,约3~4小时滴加完毕,并在此温度保温反应2小时。HPLC检测2-甲基联苯为0.45%。反应完全。加入200g水,控制内温50℃以下减压回收溶剂乙二醇二甲醚约945g。再加入乙酸乙酯500g,搅拌萃取,分层,分出有机相,水相再用100g乙酸乙酯萃取一次,分层,合并有机相,常压回收乙酸乙酯约400g,至瓶内体积约400ml,冷却至-5~0℃搅拌结晶3小时,过滤,用冷的乙酸乙酯洗涤滤饼,烘干得2-氰基-4’-羟甲基联苯:203g,收率:87.1%。
将200g2-氰基-4’-羟甲基联苯、120g叠氮化钠、800g二甲苯、240g氯化铝依次加入一3L四口烧瓶中,升温至115~120℃左右反应15~20小时,至检测原料<1%。将反应液降温至室温,缓慢加入15%盐酸960g,再滴加30%亚硝酸钠溶液约550g,至叠氮酸消耗完全(将氯化铁水溶液在滤纸上渗圈后,把反应液点上后不变色为终点)。降温至0~5℃搅拌析晶2小时,过滤,水洗,烘干。得4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯:210.5g,HPLC含量:99.18%,收率:87.4%。
将212g4’-羟甲基-2-(1H-四氮唑-5-基)联苯、1120g二氯甲烷依次加入2L四口烧瓶中,降温至10~15℃滴加98g三乙胺,约1~2小时滴完。在该温度下再滴入280g三苯基氯甲烷,约2~3小时滴加完毕。缓慢升温至回流反应约12小时,至原料检测<5%。反应完毕后用5%的稀硫酸溶液调pH至3.5~4.0,搅拌均匀后静置分层,分层有机相,水相用200g二氯甲烷萃取一次,合并有机相,升温常压回收二氯甲烷约1260g,加入400g乙酸乙酯并升温溶解后缓慢降温至室温搅拌1小时,再冷却至0~5℃搅拌结晶2小时,过滤,冷的乙酸乙酯漂洗,烘干,得4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯:370.4g,HPLC含量:98.65%,收率:89.1%。
将360g4’-羟甲基-2-(N-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)联苯、156g溴化锂、1200gN-甲基吡咯烷酮依次加入一3L四口烧瓶中,降温至0~5℃,控制该温度下滴加178g浓硫酸,约3小时滴加完毕。滴完后慢慢升温,在10~15℃搅拌反应1小时,再升温至20~25℃搅拌反应3小时,检测原料<1%至反应完全。降温至0~5℃,慢慢滴加10%碳酸钠溶液约1300g,调pH至7~8。冷却至0~5℃结晶2小时,过滤,水洗滤饼,烘干得5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑328.5g,HPLC含量99.2%,收率:81.0%。
最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明所描述的技术方案;因此,尽管本说明书参照上述的各个实施例对本发明已进行了详细的说明,但是,本领域的普通技术人员应当理解,仍然可以对本发明进行修改或等同替换;而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进,其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (5)

1.一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法,包括如下步骤:
a)、以2-氰基联苯为起始原料,与甲醛、氯化氢在路易斯酸催化剂的作用下进行羟甲基化反应,得到式I结构的第一中间产物
b)、在溶剂1中加入第一中间产物、叠氮化钠,经路易斯酸催化剂的催化得到式II结构的第二中间产物
c)、将第二中间产物与三苯基氯甲烷反应上保护得到式III结构的第三中间产物
d)、在溶剂2中加入第三中间产物、溴化物,缓慢滴加浓硫酸,反应得到式IV结构的目标产物5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑
所述路易斯酸催化剂为氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、五氯化铌中的一种或多种;
所述溴化物为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化镁中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,所述a)步骤中,路易斯酸催化剂与2-氰基联苯的质量比为0.1∶1~2∶1,甲醛与2-氰基联苯的摩尔比为1∶1~3∶1,羟甲基化反应的温度为-10~30℃,反应时间为3~7h。
3.根据权利要求1所述制备方法,其中,所述b)步骤中,第一中间产物与路易斯酸催化剂的质量比为1∶1~1∶5,反应温度为80~130℃,反应时间为18~24h,所述溶剂1为甲苯、二甲苯、正丁醇、异丁醇、苯甲醚、二氯乙烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述制备方法,其中,所述c)步骤中,第二中间产物与三苯基氯甲烷的摩尔比为1∶1~1∶3,上保护反应温度为0~40℃,反应时间为19~22h。
5.根据权利要求1所述制备方法,其中,所述d)步骤中,溴化物为无机溴化物,所述溴化物与第三中间产物的摩尔比为7∶1~2∶1;溴化反应时,先在10~15℃下滴加浓硫酸2~5h,滴完后在10~15℃搅拌反应0.5~2h,再升温至20~25℃搅拌反应1~4h,所述溶剂2为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲苯中的一种或多种。
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