ES2288376A1 - Procedimientoo para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. - Google Patents

Procedimientoo para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo. La invención proporciona un procedimiento para la obtención del intermedio (II), útil en la fabricación de Valsartán y de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca. El procedimiento comprende a) Iminación del grupo aldehído del compuesto (VII) por sales de la L-valina (IV) con bases orgánicas o inorgánicas y un disolvente polar o agua, donde X significa halógeno o un grupo -OSO2R, siendo R: CF3, tolilo, metilo o F, para dar un compuesto tipo imina (VIII), donde B+ es la forma protonada de una base orgánica o un catión alcalino; b) Reducción del grupo imina del compuesto (VIII) seguido de acidificación, para dar el compuesto (VI); y c) N-Acilación del compuesto (VI) con cloruro de valerilo para dar (II). Las etapas a) y b) pueden realizarse en una reacción ¿one pot¿.

Description

Procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca.
En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la síntesis de Valsartan.
Antecedentes de la invención
La patente española ES 2084801T (equivalente a la patente europea EP 443983) describe compuestos acilo, entre los que se encuentra el Valsartan de fórmula (I):
2
Dicha patente española describe la obtención de Valsartan por transformación de un sustituyente del fenilo (Z_{1}) en tetrazol, donde Z_{1} es un grupo transformable en tetrazol. Los ejemplos de dicha patente describen el caso concreto donde Z_{1} es un grupo ciano o un anillo de tetrazol protegido. Seguido de la desprotección final del grupo ácido carboxílico, donde R es preferentemente metilo o bencilo y, si es el caso, del grupo protector del anillo de tetrazol, de preferencia un grupo tritilo.
3
Esta patente deja aspectos susceptibles de mejora como son la utilización de azida en los últimos pasos de síntesis con riesgo de explosiones en el caso de usar azida sódica o problemas medioambientales en el caso de usar la azida de tributilestaño.
Otro aspecto negativo, es el uso de grupos protectores voluminosos tanto del anillo de tetrazol (grupo tritilo) como del ácido carboxílico de la mitad valina (grupo bencilo), que aumentan muy considerablemente el peso molecular del último intermedio de síntesis para posteriormente verse éste dramáticamente disminuido en la hidrólisis final para dar Valsartan resultando un proceso de baja eficiencia atómica. Esto crea además una cantidad considerable de residuos y aumenta el número de pasos de síntesis del proceso.
Por otro lado, en las patentes DE4313747, DE4407488, US5596006, EP594022 y WO9609301 se describe la síntesis de sartanes mediante la formación del sistema bifenilico reaccionando un haluro de arilo con el ácido 2-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico en presencia de un catalizador de paladio.
La solicitud de patente europea EP1533305 describe un método de obtención de Valsartan mediante una reacción de aminación reductiva de un aldehido bifenílico con L-valina protegida con un grupo bencílico que es necesario eliminar. El grupo tetrazol se forma en la penúltima etapa de la síntesis.
La solicitud de patente internacional WO2004/026847 describe un proceso similar en el que tiene lugar la aminación reductiva de un aldehido bifenílico en el que el grupo tetrazol se encuentra previamente formado y protegido, con L-Valina protegida en la función ácido carboxílico.
Sigue siendo pues necesario un procedimiento de obtención de Valsartan, seguro, ecológico y con elevados rendimientos y pocos pasos de síntesis a partir de productos de partida simples y comercialmente asequibles. Adicionalmente, dicho procedimiento debe poder aplicarse a escala industrial y evitar racemización y la consiguiente separación de enantiómeros.
En la solicitud de patente ES200400949, incorporada en su totalidad como referencia, se describe un procedimiento para la síntesis del Valsartan que comprende la reacción del intermedio (II) con un ácido borónico de fórmula (III) para dar lugar a la formación del Valsartan (I):
4
La preparación del intermedio (II), de acuerdo con la solicitud de patente ES200400949, comprende: a) alquilación de la L-Valina (IV) con un haluro de fórmula (V) para dar un compuesto de fórmula (VI) seguido de b) acilación con cloruro de valerilo.
Esquema I
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En la etapa de alquilación es necesario proteger el ácido carboxílico en forma de silil éster para evitar la formación del éster bencílico. También de forma inevitable, se forma el compuesto de dialquilación en el nitrógeno de la L-valina en proporciones variables y de difícil eliminación.
Por otro lado, en la etapa de acilación del intermedio (VI) las condiciones de reacción son críticas, debiéndose utilizar un rango restringido de parámetros de reacción para evitar una racemización parcial del compuesto (II) que implicaría purificaciones adicionales.
Este procedimiento presenta algunos inconvenientes que dificultan su aplicación a escala industrial y que son susceptibles de mejora con el fin de reducir costes, residuos generados y mejorar el rendimiento de la síntesis, así como la utilización de reactivos de más fácil manejo.
Descripción de la invención
Un primer aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento industrialmente viable para la obtención del intermedio de síntesis (II), útil en la preparación de Valsartán, que permita su obtención con elevados rendimientos y sin racemización.
Un segundo aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis (II) con pocos pasos de síntesis.
Definiciones
Por el término "work up" se entiende el trabajo posterior de aislamiento y/o purificación que se lleva a cabo una vez finalizada la reacción. Se trata de, por ejemplo, extracciones o precipitaciones en un medio acuoso.
Por el término "one pot" se entiende una serie de reacciones consecutivas que se llevan a cabo sin aislar los respectivos intermedios.
Descripción detallada de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar un nuevo procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula (II), que permita su obtención con buenos rendimientos, sin racemización, libre de impurezas y que no presente aspectos problemáticos de seguridad, ni medioambientales.
Ventajosamente, con el procedimiento según el primer y segundo aspecto de la invención se proporciona el intermedio de fórmula (II) libre de impurezas, a diferencia de los procedimientos descritos en el estado de la técnica previo a la presente solicitud.
El procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula (II), de acuerdo con el primer aspecto de la invención, se caracteriza por el hecho de que comprende las siguientes etapas:
a) Iminación del grupo aldehído de un compuesto de fórmula (VII) por sales de la L-valina (IV) con bases orgánicas o inorgánicas y un disolvente polar o agua:
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donde:
X significa halógeno o un grupo -OSO_{2}R, donde R es CF_{3}, tolilo, metilo o F;
para dar un compuesto tipo imina o base de Schiff de fórmula (VIII):
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donde:
X tiene el significado definido anteriormente y B^{+} es la forma protonada de una base orgánica o un catión alcalino.
b) Reducción del grupo imina del compuesto de fórmula (VIII) seguido de acidificación, para dar el compuesto de fórmula (VI):
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c) N-Acilación del compuesto de fórmula (VI) con cloruro de valerilo para dar el compuesto de fórmula (II):
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Ventajosamente, el procedimiento según la invención no utiliza grupos protectores del grupo ácido carboxílico de la mitad valina en la preparación del intermedio de síntesis (VI). Esto favorece lo que se entiende por eficiencia atómica del proceso, es decir, la proporción de átomos de los respectivos reactivos de partida que se incorporan en el producto deseado es óptima y eso se traduce en una disminución considerable del nivel de residuos a tratar.
En el Esquema II que sigue se muestra la secuencia completa de etapas:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema II
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De acuerdo con la etapa a), según el primer aspecto de la invención, se obtiene el intermedio de fórmula (VIII):
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donde X significa halógeno o un grupo -OSO_{2}R, donde R es CF_{3}, tolilo, metilo o F, y B^{+} es la forma protonada de una base orgánica o un catión alcalino, mediante una reacción de iminación de un benzaldehido sustituido en la posición para (VII), con sales de la L-valina con bases orgánicas o inorgánicas.
La L-Valina se mezcla con el benzaldehido 4-sustituido (VII) en presencia de una base orgánica o inorgánica en proporción equimolar respecto la L-Valina y un disolvente polar o agua a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, preferentemente entre 10ºC y 35ºC.
Se puede utilizar una base orgánica tipo amina sustituida, por ejemplo trietilamina, trialquilamina, diisopropiletilamina (DIPEA) o un aloóxido o hidróxido metálico para formar una sal de la L-Valina con un metal alcalino.
La sal de un metal alcalino de la L-Valina se puede preparar in situ en el medio de reacción, mediante la adición de bases como pueden ser hidróxidos, alcoxilatos, por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido de potasio, metilato sódico, etilato sódico en una solución en metanol y opcionalmente agua. La sal sódica también puede prepararse independientemente por adición de un metal en estado elemental, por ejemplo sodio metálico, a una solución de L-Valina en un disolvente polar en ausencia de agua como por ejemplo metanol anhidro.
El disolvente de la reacción puede seleccionarse entre agua o un disolvente polar prótico. Preferiblemente, el disolvente polar prótico es un alcohol como, por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol. Todavía más preferiblemente, metanol.
Alternativamente, para favorecer la formación del compuesto imina de fórmula (VIII), se pueden utilizar métodos para eliminar el agua del medio, como puede ser la utilización de tamices moleculares o destilación azeotrópica, en cuyo caso se utilizará un disolvente polar durante la reacción para la obtención de (VIII).
Por evaporación del disolvente es posible aislar la imina o base de Schiff (VIII).
A continuación, de acuerdo con la etapa b) según el primer aspecto de la invención, el intermedio (VIII) es sometido a condiciones reductoras para la obtención del compuesto (VI).
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Preferentemente, la reacción tiene lugar en medio alcohólico utilizando borohidruros como agente reductor, como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de calcio, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
Como alternativa, la reducción también puede realizarse mediante hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y de un catalizador metálico a presión atmosférica o por transferencia de hidrógeno en presencia de un catalizador metálico y un dador de hidrógeno como por ejemplo ácido fórmico, 2-propanol, etanol, etc. Como catalizador metálico puede usarse NiRaney o un catalizador de paladio, platino, rodio o rutenio, preferentemente de paladio.
Preferentemente, la reducción se realiza con borohidruro sódico. En estas condiciones de reducción del enlace imina, sorprendentemente, se evita la racemización del centro quiral presente en la molécula. Esta es una ventaja adicional sobre los métodos que implican la utilización de grupos protectores del grupo carboxílico, puesto que las condiciones de desprotección pueden llevar a la racemización.
Este procedimiento tiene la ventaja que no requiere protección del grupo carboxilo de la L-Valina. La reacción de aminación reductiva tiene la ventaja adicional que se evita la formación del producto de dialquilación.
Seguidamente, y de acuerdo con la etapa c) el compuesto (VI) obtenido se hace reaccionar con cloruro de valerilo para obtener el intermedio (II):
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donde X significa halógeno o un grupo -OSO_{2}R, donde R es CF_{3}, tolilo, metilo o F.
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Esta etapa c) del procedimiento está caracterizada por el hecho de que consiste en la N-acilación, sin protección del ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VI), con cloruro de valerilo:
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en presencia de un disolvente orgánico aprótico y una base orgánica o inorgánica y a una temperatura comprendida entre -20 y 40ºC, para dar el compuesto de fórmula (II):
15
Preferiblemente, dicho disolvente orgánico aprótico se selecciona entre tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME) y acetonitrilo. Todavía más preferiblemente es tetrahidrofurano (THF).
Preferiblemente, se seleccionará una base orgánica entre un compuesto heterocíclico que contenga uno o más átomos de nitrógeno. Preferiblemente, dicho compuesto heterocíclico con por lo menos un átomo de nitrógeno se selecciona entre piridina o piridinas sustituidas con uno o más grupos metilo como por ejemplo, colidinas o lutidinas; o imidazol o imidazol sustituido con un grupo metilo como por ejemplo, 2-metilimidazol o 4-metilimidazol. Todavía más preferiblemente, se utilizará 2-metilimidazol.
La reacción de la etapa c) tiene lugar en presencia de 1 ó 2 equivalentes de agua respecto la cantidad de producto de partida (VI). Ventajosamente, la presencia de agua en dicha reacción evita la racemización del carbono asimétrico.
Ventajosamente, dicha N-acilación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -10 y 10ºC.
De acuerdo con el segundo aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis (II) con pocos pasos de síntesis, donde la obtención del compuesto de fórmula (VI) puede realizarse mediante una reacción "one pot" a partir de los productos de partida (VII) y (IV) sin necesidad de aislar el compuesto imina (VIII).
Con el procedimiento según el segundo aspecto de la invención se consigue llegar al compuesto de fórmula (II) con buenos rendimientos y en dos pasos de reacción puesto que se lleva a cabo la reacción "one pot" según la condiciones detalladas en las etapas a) y b) para obtener el compuesto de fórmula (VI) a partir de materias primas simples y comercialmente asequibles.
Finalmente, el producto obtenido según el primer o segundo aspecto de la invención puede purificarse por métodos convencionales, como recristalización en un único solvente o en una mezcla de un solvente y un antisolvente, por ejemplo etanol/agua, acetato de etilo/hexano, diclorometano/heptano, acetato de isopropilo/metilciclohexano.
Sorprendente e inesperadamente, la invención proporciona, según un primer y segundo aspecto, un procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula (II) sin racemización, a partir de un compuesto de fórmula (VI) que no requiere de la protección del ácido carboxílico.
Ventajosamente, se obtiene el compuesto de fórmula (VI) con una pureza óptica del 99,5-100%.
El procedimiento descrito según el primer y el segundo aspecto de la invención permite obtener calidades muy buenas de Valsartan y, por lo tanto, se simplifica enormemente el proceso de purificación posterior de dicho principio activo.
El procedimiento para la obtención de Valsartán, de fórmula (I), mediante acoplamiento del intermedio de formula (VI), en la presente invención referenciado como intermedio de fórmula (II), con el ácido borónico de fórmula (VII) es objeto de la solicitud de patente ES200400949:
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En dicha solicitud se obtiene Valsartán con buen rendimiento químico y elevada pureza óptica, mediante un procedimiento de aplicación a escala industrial y partiendo de productos simples y comercialmente asequibles a través de intermedios de síntesis que no requieren la protección del anillo tetrazólico ni del ácido carboxílico de la mitad L-valina, ni el uso de azida sódica o azida de tributilesano con la consiguiente mejora en seguridad del proceso y respeto medioambiental.
A continuación se incluyen unos ejemplos en los que a título no limitativo de la invención se representan realizaciones preferidas de los distintos aspectos de la misma.
Ejemplos Ejemplo 1 Obtención de la N-(4-bromobencil)-L-valina
A una mezcla formada por 11,7 g (100 mmol) de L-Valina, 100 mL de metanol y 21 mL (110 mmol) de una solución metanólica de metóxido sódico al 30%, se le añade 16,7 g (90 mmol) de 4-bromobenzaldehído y se agita durante 1 h. La mezcla se enfría a -10ºC y se añade en porciones 1,9 g (200 mmol) de NaBH_{4} evitando que la temperatura pase de 0ºC. Después de 90 minutos de reacción se añaden lentamente 100 mL de H_{2}O, 20 mL de tolueno y HCl 3N hasta pH=5. El sólido obtenido se filtra y se lava con H_{2}O para obtener 23,7 g (92%) de N-(4-bromobencil)-L-valina.
DSC min. = 256,6ºC
[\alpha]= 17,6º
La pureza enantiomérica se determina por HPLC quiral dando e.e=100%
IR (KBr, cm^{-1}): 2962, 1606, 1447, 1388, 1208, 1013, 872, 793.
RMN 1H (DMSO 60ºC), \delta (ppm): 0,91 (d, 6H, -CH(CH3)2); 1,7-1,9 (m, 1H, -CH(CH3)2); 2,84 (d, 1H, -CHCO2H); 3,7 (dd, 2H, Ar-CH2-); 7,3 (d, 2H, ArH); 7,5 (d, 2H, ArH).
Ejemplo 2 Obtención de la N-(4-clorobencil)-L-valina
De manera análoga al ejemplo 1 y partiendo de 11,7 g (100 mmol) de L-valina, 21 mL (110 mmol) de solución metanólica de metóxido sódico al 30%, 12,7 g (90 mmol) de 4-clorobenzaldehído y 1,9 (200 mmol) de H_{2}O, se obtienen 17,8 g (82%) de N-(4-clorobencil)-L-valina.
DSC min. = 241,8ºC
[\alpha]= 20,1º
IR (KBr, cm^{-1}): 2960, 1599, 1485, 1444, 1351, 1287, 1209, 1091, 1017, 834.
RMN 1H (DMSO 60ºC), \delta (ppm): 0,91 (d, 6H, -CH(CH3)2); 1,7-1,9 (m, 1H, -CH(CH3)2); 2,84 (d, 1H, -CHCO2H); 3,7 (dd, 2H, Ar-CH2-); 7,4 (s, 4H, ArH).
Ejemplo 3 Obtención de la N-(4-idobencil)-L-valina
De manera análoga al ejemplo 1 y partiendo de 454 mg (3,87 mmol) de L-Valina, 1 mL (5,39 mmol) de solución metanólica de metóxido sódico al 30%, 1 g (4,31 mmol) de 4-iodobenzaldehído y 83 g (8,8 mmol) de H_{2}O, se obtiene 1 g (70%) de N-(4-iodobencil)-L-valina.
DSC min. = 264,2ºC
[\delta]= 13,3º
IR (KBr, cm^{-1}): 2952, 1610, 1485, 1446, 1348, 1284, 1206, 1006, 824, 789.
RMN 1H (DMSO 60ºC), \delta (ppm): 0,93 (d, 6H, -CH(CH3)2); 1,7-1,9 (m, 1H, -CH(CH3)2); 2,81 (d, 1H, -CHCO2H); 3,7 (dd, 2H, Ar-CH2-); 7,2 (d, 2H, ArH); 7,7 (d, 2H, ArH).
Ejemplo 4 Obtención de la N-(4-(toluen-4-sulfonil)-bencil)-L-valina
De manera análoga al ejemplo 1 y partiendo de 8,5 g (72,5 mmol) de L-Valina, 16 mL (86,3 mmol) de solución metanólica de metóxido sódico al 30%, 20 g (72,5 mmol) de 4-tosilbenzaldehído y 1,4 g (148 mmol) de H_{2}O, se obtienen 20 g (73%) de N-(4-toluen-4-sulfonil)-bencil)-L-valina.
DSC min. = 219,5ºC
[\alpha]= 12,3º
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1606, 1443, 1373, 1090, 1017, 867, 746, 698.
RMN 1H (DMSO 60ºC), \delta (ppm): 0,91 (d, 6H, -CH(CH3)2); 1,7-1,9 (m, 1H, -CH(CH3)2); 2,5 (s, 3H, H3C-Ar-SO2-); 2,82 (d, 1H, -CHCO2H); 3,7 (dd, 2H, Ar-CH2-); 7,3 (d, 2H, ArH); 7,5 (d, 2H, ArH); 7,0 (d, 2H, O2SArH-CH3); 7,7 (d, 2H, O2SArH-CH3).
Ejemplo 5 Obtención de la N-(4-bromobencil)-N-valeril-L-valina
Una mezcla formada por 11,4 g (40 mmol) de N-(4-bromobencil)-L-valina y 60 mL de THE se enfría a -5ºC y se le añade 2,8 mL (50 mmol) de HAcO; 7,6 mL (64 mmol) de cloruro de valerilo y una disolución de 4,9 g (60 mmol) de 2-metilimidazol en 30 mL de THE y 1,4 mL (80 mmol) de H_{2}O. La mezcla de reacción se agita 30 minutos a temperatura ambiente, se le añade 10 mL de metanol, se agita 15 minutos y se le añade 40 mL de H_{2}O. Se separan las fases y la fase orgánica se evapora a sequedad y el sólido obtenido se recristaliza de una mezcla de EtOH:H_{2}O/1:1.
DSC min. = 134,3ºC
[\alpha]= -68º
La pureza enantiomérica se determina por HPLC quiral dando e.e=100%
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1720, 1591, 1472, 1247, 1012, 786.
RMN 1H (CDCl_{3}), \delta (ppm) : 0,8-1,1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3); 1,2-1,5 (m, 2H, -CH2CH3); 1,5-1,8 (m, 2H, -CH2CH2CH3); 2,4 (t, 2H, -CH2CO-); 2,5-2,7 (m, 1H, -CH(CH3)2); 3,8 (d, 1H, -CHCO2H); 4,6 (dd, 2H, Ar-CH2-); 7,1 (d, 2H, ArH) ; 7,5 (d, 2H, ArH).
Ejemplo 6 Obtención de la N-(4-clorobencil)-N-valeril-L-valina
De una forma análoga al ejemplo 5 y partiendo de 15 g (62 mmol) de N-(4-clorobencil)-L-valina, 12 mL (99 mmol) de cloruro de valerilo y 7,7 g (93 mmol) de 2-metilimidazol, se obtienen 15,7 g (77%) de N-(4-clorobencil)-N-valeril-L-valina. El sólido se recristaliza de una mezcla de EtOH:H_{2}O/1:1.
DSC min. = 128,1ºC
[\alpha]= -77,9º
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1714, 1588, 1471, 1403, 1246, 1095, 792.
RMN 1H (CDCl_{3}), \delta (ppm) : 0,8-1,1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3); 1,2-1,5 (m, 2H, -CH2CH3); 1,5-1,8 (m, 2H, -CH2CH2CH3); 2,4 (t, 2H, -CH2CO-); 2,5-2,7 (m, 1H, -CH(CH3)2); 3,8 (d, iH, -CHCO2H); 4,6 (dd, 2H, Ar-CH2-); 7,1 (d, 2H, ArH); 7,3 (d, 2H, ArH).
Ejemplo 7 Obtención de la N-(4-iodobencil)-N-valeril-L-valina
De una forma análoga al ejemplo 5 y partiendo de 800 mg (2,40 mmol) de N-(4-iodobencil)-L-valina, 0,47 mL (3,84 mmol) de cloruro de valerilo y 296 mg (3,60 mmol) de 2-metilimidazol se obtienen 635 mg (64%) de N-(4-iodobencil)-N-valeril-L-valina. El sólido se recristaliza de una mezcla de EtOH:H_{2}O/1:1.
DSC min. = 129,5ºC
[\alpha]= -52,9º
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1719, 1588, 1469, 1403, 1247, 1173, 1105, 1003, 966, 847, 783.
RMN 1H (CDCl_{3}), \delta (ppm) : 0,8-1,1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3); 1,2-1,5 (m, 2H, -CH2CH3); 1,5-1,8 (m, 2H, -CH2CH2CH3); 2,4 (t, 2H, -CH2CO-); 2,5-2,7 (m, 1H, -CH(CH3)2); 3,8 (d, 1H, -CHCO2H); 4,6 (dd, 2H, Ar-CH2-); 7,0 (d, 2H, ArH); 7,7 (d, 2H, ArH).
Ejemplo 8 Obtención de la N-(4-(toluen-4-sulfonil)-bencil)-N-valeril-L-valina
De una forma análoga al ejemplo 5 y partiendo de 12 g (32 mmol) de N-(4-tosilbencil)-L-valina, 6,2 mL (51 mmol) de cloruro de valerilo y 3,95 g (48 mmol) de 2-metilimidazol se obtienen 11 g (75%) de N-(4-toluen-4-sulfonil)-bencil)-N-valeril-L-valina. El sólido se recristaliza de una mezcla de n-Heptano: EtAcO/10:1.
DSC min. = 98,1ºC
[\alpha]= -57,1º
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1714, 1575, 1469, 1362, 1249, 1173, 1092, 862, 748, 688, 660.
RMN 1H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,8-1,1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3); 1,2-1,5 (m, 2H, -CH2CH3); 1,5-1,8 (m, 2H, -CH2CH2CH3); 2,3 (t, 2H, -CH2CO-); 2,4 (s, 3H, SO2ArCH3); 2,6 (m, 1H, -CH(CH3)2); 3,7 (d, 1H, -CHCO2H); 4,6 (dd, 2H, Ar-CH2-); 7,1 (d, 2H, ArH); 7,3 (d, 2H, ArH); 7,0 (d, 2H, O2SArH-CH3); 7,7 (d, 2H, O2SArH-CH3).

Claims (20)

1. Procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis de fórmula (II), caracterizado por el hecho de que comprende:
a) Iminación del grupo aldehído de un compuesto de fórmula (VII) por sales de la L-valina (IV) con bases orgánicas o inorgánicas y un disolvente polar o agua:
17
donde:
X significa halógeno o un grupo -OSO_{2}R, donde R es CF_{3}, tolilo, metilo o F;
para dar un compuesto tipo imina o base de Schiff de fórmula (VIII):
18
donde:
X tiene el significado definido anteriormente y B^{+} es la forma protonada de una base orgánica o un catión alcalino.
b) Reducción del grupo imina del compuesto de fórmula (VIII) seguido de acidificación, para dar el compuesto de fórmula (VI):
19
(c) N-Acilación del compuesto de fórmula (VI) con cloruro de valerilo para dar el compuesto de fórmula (II):
20
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha base orgánica o inorgánica está en proporción equimolar respecto a la L-valina.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que en dicha etapa a) dicha base orgánica se selecciona entre un compuesto tipo amina substituida para formar una sal de la L-Valina con un catión amonio; un alcóxido o hidróxido metálico para formar una sal de la L-Valina con un metal alcalino.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha etapa a) de iminación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
5. Procedimiento según la reivindicación caracterizado por el hecho de que dicha temperatura está comprendida entre 10ºC y 35ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente se selecciona entre un disolvente polar prótico.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente es un alcohol.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que en la etapa b) la reacción de reducción tiene lugar en medio alcohólico utilizando un borohidruro como agente reductor.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que dicho borohidruro se selecciona entre borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de calcio, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que en la etapa b) la reacción de reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y de un catalizador metálico a presión atmosférica o mediante transferencia de hidrógeno en presencia de un catalizador metálico y un dador de hidrógeno.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que dicho catalizador metálico se selecciona entre NiRaney o un catalizador de paladio, platino, rodio o rutenio, preferentemente paladio.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que dicho dador de hidrógeno se selecciona entre ácido fórmico, 2-propanol o etanol.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que en la etapa c) de N- Acilación tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico aprótico y una base orgánica o inorgánica, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 40ºC para dar el compuesto de fórmula (II).
14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -10 y 10ºC.
15. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico aprótico se selecciona entre tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME) acetonitrilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente es tetrahidrofurano (THF) .
17. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que dicha base orgánica se selecciona entre un compuesto heterocíclico que contenga uno o más átomos de nitrógeno.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado por el hecho de que dicho compuesto heterocíclico con por lo menos un átomo de nitrógeno se selecciona entre piridina o piridinas sustituidas como colidinas o lutidinas; o imidazol o imidazol sustituidos como 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.
19. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que dicha reacción de N-Acilación tiene lugar en presencia de 1 ó 2 equivalentes de agua respecto la cantidad de producto de partida (VI).
20. Procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis de fórmula (II), según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que las etapas a) y b) se llevan a cabo en una reacción "one pot".
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