KR100763771B1 - 알킬2-[3-[3-[(2ｅ)-(7-클로로-퀴놀린-2-일)바이닐]페닐]-3(ｓ)-하이드록시프로필]벤조에이트의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 천식, 알러지, 염증 치료제로 유용한 몬테루카스트(Montelukast) 의약품 합성용 중간체로서 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 알킬 2-[3-[3-[(2E)-(7-클로로-퀴놀린-2-일)바이닐]페닐]-3(S)-하이드록시프로필]벤조에이트를 효율적으로 합성하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006044240206-pat00001
상기 화학식 1에서, R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 나타낸다.
몬테루카스트(Montelukast), 천식, 알러지, 광학활성물질

Description

알킬 2-[3-[3-[(2Ｅ)-(7-클로로-퀴놀린-2-일)바이닐]페닐]-3(Ｓ)-하이드록시프로필]벤조에이트의 제조방법 {Process for preparing alkyl 2-[3-[3-[(2E)-(7-chloro-quinolin-2-yl)vinyl]phenyl]-3(S)-hydroxypropyl]benzoate}
본 발명은 천식, 알러지, 염증 치료제로 유용한 몬테루카스트(Montelukast) 의약품 합성용 중간체로서 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 알킬 2-[3-[3-[(2E)-(7-클로로-퀴놀린-2-일)바이닐]페닐]-3(S)-하이드록시프로필]벤조에이트를 효율적으로 합성하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006044240206-pat00002
상기 화학식 1에서, R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 나타낸다.
몬테루카스트(Montelukast)는 1986년 머크(Merck)사에 의하여 소개된 이후에 싱귤레어(singulair™)라는 상품명으로 천식치료제, 항알러지, 항염증 치료제로 잘 알려져 있고, 또한 이의 제조방법에 대한 다양한 연구가 지속되어왔다.
Figure 112006044240206-pat00003
몬테루카스트(Montelukast)의 일반적인 제조방법[유럽공개특허 제480,717호, 미국특허 제4,851,409호, 미국특허 제5,523,477호, 국제특허공개 WO95/18107호]을 간단히 요약하면 하기 반응식 1과 같다 :
Figure 112006044240206-pat00004
상기 반응식 1에 나타낸 종래 제조방법에서는, 7-클로로퀴날딘(a)과 아이소 프탈알데하이드(b)를 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 벤즈알데하이드 유도체를 제조한 다음, 그리냐드 반응에 의해 바이닐기(vinyl group)가 도입된 화합물(c)을 제조한 다음, 메틸 2-브로모벤조에이트(d)와 반응시켜 상기 화학식 (e)로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 환원 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하였다.
그러나 상기 반응식 1에 따른 종래 제조방법에서는 팔라듐과 같은 고가의 시약을 사용하고 있고, 반응 온도도 -78 ℃의 극저온 조건이 유지되어야 하는 등 까다로운 합성공정을 거쳐야만 하는 문제점이 지적되어 왔다.
따라서, 몬테루카스트(Montelukast) 합성용 중간체로서 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 산업적으로 합성하기에 적합한 새로운 제조공정의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 이소크로멘을 출발물질로 사용하여 비교적 온화한 반응조건에서 간단한 합성공정을 수행하여 높은 제조 수율로 몬테루카스트(Montelukast) 합성용 중간체로서 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 제조방법은 다음에 나타낸 바와 같은 3단계 제조과정을 포함하여 이루어진다 :
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 이소크로멘을 산화반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 1-이소크로멘온을 제조하는 단계 ;
Figure 112006044240206-pat00005
ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 1-이소크로멘온을 브롬산과 요오드 촉매 하에서 개환 반응한 후에, R-OH로 표시되는 알콜 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 벤조산 에스테르 유도체를 제조하는 단계 ; 및
Figure 112006044240206-pat00006
상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 나타낸다,
ⅲ) 하기 화학식 4로 표시되는 벤조산 에스테르 유도체와 하기 화학식 5로 표시되는 벤조알데하이드 유도체를 그리냐드 반응(Grignard reaction)시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 ;
Figure 112006044240206-pat00007
상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 나타낸 다.
이와 같은 본 발명의 제조방법을 각 제조 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 이소크로멘을 산화반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 1-이소크로메온을 제조한다. 이때, 산화제로는 Mnn+, Nin+, Crn+, Bin+, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), t-부틸하이드로퍼옥사이드(t-BuOOH), 몬모릴로나이트(Montmorillonite) K10 중에서 선택 사용하며, 이때 n은 2 내지 6의 자연수이다. 산화제로서 보다 바람직하기로는 Mnn+(이때, n은 2 내지 6의 자연수)를 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 MnO2, KMnO4, 또는 MnO2와 KMnO4의 혼합물을 사용하는 것이다. 이들 산화제의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 이소크로멘에 대하여 2 내지 40 몰비 범위로 사용하도록 한다. 산화반응은 실온(대략 18 ℃ 내지 25 ℃) 조건에서도 충분히 수행이 가능하다. 상기 산화반응은 무용매 조건에서도 충분히 반응이 수행될 수 있으나, 보다 원활한 반응을 위하여 적절한 유기용매를 선택 사용할 수 있는데 이때 사용될 수 있는 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 다이메틸포름아마이드, 에테르, 벤젠 아세톤 등이며, 좋기로는 테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름을 사용하는 것이다.
그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 1-이소크로멘온을 브롬산(HBr)과 요 오드 촉매 하에서 개환 반응한 후에, R-OH로 표시되는 알콜 화합물과 에스테르화 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 벤조산 에스테르 유도체를 제조한다. 상기 개환 반응에 사용되는 요오드 촉매로는 요오드(I2), 요오드화 나트륨(NaI), 요오드화 칼륨(KI), 요오드화 트리메틸실란(TMS-I) 등을 포함하여, 반응용액 중에서 요오드 이온(I-)을 발생시키는 화합물이라면 모두 적용이 가능하다. 이러한 요오드 촉매는 촉매량 사용될 수 있고, 구체적으로는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 대하여 0.0001 내지 0.01 mol% 범위로 사용한다. 상기 개환 반응은 20 ℃ 내지 0 ℃의 온화한 조건으로 수행한다. 그리고 에스테르화 반응은 20 ℃ 내지 사용된 용매의 환류온도 범위의 조건에서 수행한다. 알콜 화합물로는 지방족 또는 방향족 알콜류가 포함될 수 있으며, 선택적으로 알킬기, 니트로기 등의 치환체가 치환될 수도 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 알콜 화합물을 구체적으로 예시하면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, t-부탄올, n-헥산올, 싸이클로헥산올 등을 포함하는 탄소수 1 내지 15의 알킬알콜류, 페놀, 벤질알콜 등이다. 상기 탈고리화 및 에스테르화 반응에 사용되는 반응용매는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 벤젠, 톨루엔, 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드를 사용하는 것이다.
그런 다음, 상기 화학식 4로 표시되는 벤조산 에스테르 유도체를 마그네 슘(Mg)으로 활성화 한 후에 상기 화학식 5로 표시되는 벤조알데하이드 유도체와 그리냐드 반응(Grignard reaction)시켜, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 그리냐드 반응은 통상의 유기용매 또는 유기용매의 수용액을 반응용매로 사용하여 수행하는 바, 이때 유기용매로는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드를 사용하는 것이다.
또한, 상기한 그리냐드 반응에 사용되는 상기 화학식 5로 표시되는 벤조알데하이드 유도체는 문헌에 공지된 화합물로서, 7-클로로퀴날딘과 아이소프탈알데하이드을 아세트산 무수물 조건에서 20 ℃ 내지 120 ℃ 온도로 반응시켜 제조하여 사용한다.
이상에서 설명한 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 알킬 2-[3-[(2E)-(7-클로로-퀴놀린-2-일)바이닐]-3(S)-하이드록시프로필]벤조에이트의 일반적 제조방법이 복잡한 제조과정과 팔라듐과 같은 산업적으로 사용하기 곤란한 시약의 반복사용 및 -78 ℃의 극저온의 반응조건 등 산업적으로 적용하기 곤란한 문제가 있었다. 이에 반하여, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 이소크로멘을 출발물질로 사용하여 3단계의 간단한 제조공정을 수행하고, 그리고 반응조건도 비교적 온화하게 유지되면서 높은 수율로 상기 화학식 1로 표시되는 알킬 2-[3-[(2E)-(7-클로로-퀴놀린-2-일)바이닐]-3(S)-하이드록시프로필]벤조에이트를 합성하는 것이 가능해진데 본 발명의 우수성이 있다.
상기와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 1-아이소크로멘온의 합성
아이소크로멘 10 g(74.47 mmol)을 CH2Cl2 400 mL에 녹인 후 MnO2 6.47 g을 20분간 걸쳐 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 교반 후에 불용물을 여과하여 제거한 후 유기용매를 감압 농축하여 목적물 9.8 g(89.1%)을 수득하였다.
융점 175-176 ℃; 1H NMR(CDCl3 400MHz) δ 3.12(2H), 4.55(2H), 7.20-8.23(4H)
실시예 2. 1-아이소크로멘온의 합성
아이소크로멘 10 g(74.47 mmol) MnO2 6.47 g, KMnO4 1.2 g을 넣고 반응물을 실온에서 1시간 교반 후 CH2Cl2 20 mL을 넣고 10분간 교반 후 불용물을 여과하여 제거하였다. 유기용매를 감압 농축하여 목적물 10.2 g(92.4%)을 수득하였다.
융점 175-176 ℃; 1H NMR(CDCl3 400MHz) δ 3.12(2H), 4.55(2H), 7.20~8.23(4H)
실시예 3. 에틸-2-브로모에틸-벤조에이트 합성
질소로 충진된 반응기에 1-아이소크로멘온 10 g(67.49 mmol)과 아세트산 60 mL를 넣고 0 ℃로 냉각하였다. 반응물에 NaI(0.006 g) 촉매를 가한 후 33%-HBr 13.3 mL(81.0 mmol)을 20분 동안 서서히 가하였다. 반응물을 0 ℃로 유지하면서 30분간 교반한 후에, 실온으로 승온하여 대략 3시간 정도 질소 충진 하에서 교반하였다. 반응물에 에탄올 200 mL를 가한 후 3시간 동안 환류 교반하였다. 에탄올을 제거한 후 에틸아세테이트 600 mL를 가하고 정제수 300 mL로 3회 세척하였다. 에틸아세테이트 용액을 포화 NaHCO3 300 mL로 세척한 후에, 정제수 300 mL, 소금물 150 mL로 순차적으로 세척 후 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 농축하여 목적물을 14.4 g(83.2%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3 400MHz) δ 1.32(3H), 3.09(2H), 3.71(2H), 4.31(2H), 7.2-8.0(4H)
실시예 4. 3-[(2E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐]벤즈알데하이드 합성
질소로 충진된 반응기에 7-클로로퀴날딘 5 g(28.1 mmol)과 아이소프탈알데하이드 4.15 g(30.9 mmol), 아세트산 무수물 30 mL을 넣고 80 ℃에서 4시간 가열하였다. 반응이 종료되면 반응물을 냉각된 얼음물에 반응물을 넣어 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 에틸아세테이트 100 mL에 녹인 후 포화탄산나트륨 30 mL, H2O 100 mL, 소금물 30 mL로 순차적으로 세척한 후 황산마그네슘으로 유기층을 건조하여 감압 농축하여 목적물을 5.9 g(72.3%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3 400MHz) δ 7.18(1H), 7.2-8.0(9H), 8.11(1H), 9.92(1H)
실시예 5. 에틸 2-[3-[3-[(2E)-(7-클로로-퀴놀린-2-일)바이닐]페닐]-3(S)-하이드록시프로필]벤조에이트 합성
질소로 충진된 반응기에 상기 실시예 3에서 합성한 에틸-2-브로모에틸-벤조에이트 10 g(38.8 mmol)을 THF 60 mL에 녹인 후 Mg 1.2 g을 넣고 1 내지 2시간 환류하여 활성화하였다. 벤조산 에스테르 유도체가 활성화 된 후에는 0 ℃로 냉각한 후 실시예 4에서 합성한 3-[(2E)-(7-클로로퀴놀린-2-일)바이닐]벤즈알데하이드 10.2 g(35.0 mmol)를 THF 40 mL에 녹인 용액을 서서히 가하였다. 모두 가한 후 실온에서 3시간 교반 후 25% 암모늄아세테이트 30 mL를 가하여 실온에서 20분간 교반한 후 유기용매를 감압 농축하여 제거하였다. 반응물에 에틸아세테이트 300 mL를 가하여 추출한 후 포화소금물 50 mL로 세척 후 MgSO4로 건조 후 감압 농축하였다. 생성물을 에틸아세테이트와 톨루엔으로 재결정하여 목적화합물을 13.4 g(82.1 %) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3 400MHz) δ 1.32(3H), 2.13(2H), 2.58(2H), 4.31(2H), 4.55(1H), 7.1-8.0(14H), 8.11(1H)
본 발명에 따른 제조방법은 3 단계의 간단한 제조공정과 비교적 온화한 반응조건을 유지하면서도 높은 제조 수율로 목적물을 수득하는 것이 가능해졌다. 따라서 본 발명에 따른 제조방법은 천식치료제, 알러지치료제, 항염증 등으로 처방되는 몬테루카스트(Montelukast)의 산업적인 생산에 적용할 수 있는 경제적인 제조방법을 제공할 것으로 기대된다.

Claims (3)

  1. ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 이소크로멘을 산화반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 1-이소크로멘온을 제조하는 단계 ;
    Figure 112006044240206-pat00008
    ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 1-이소크로멘온을 브롬산과 요오드 촉매 하에서 개환 반응한 후에, R-OH로 표시되는 알콜 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 벤조산 에스테르 유도체를 제조하는 단계 ; 및
    Figure 112006044240206-pat00009
    상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 나타낸다,
    ⅲ) 하기 화학식 4로 표시되는 벤조산 에스테르 유도체와 하기 화학식 5로 표시되는 벤조알데하이드 유도체를 그리냐드 반응(Grignard reaction)시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 ;
    Figure 112006044240206-pat00010
    상기 반응식에서, R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 산화반응은 Mnn+(이때, n은 2 내지 6의 자연수)의 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 개환 반응은 테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 다이메틸포름아마이드, 아세톤, 아세토니트릴 및 에테르 중에서 선택된 유기용매 또는 상기 유기용매의 수용액 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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국제특허공개 제95/18107호

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