CN102712606A - 联苯基衍生物的制备方法 - Google Patents
联苯基衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102712606A CN102712606A CN201080061483.6A CN201080061483A CN102712606A CN 102712606 A CN102712606 A CN 102712606A CN 201080061483 A CN201080061483 A CN 201080061483A CN 102712606 A CN102712606 A CN 102712606A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- reaction
- salt
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCCCC1*CCC[C@@](C[C@@](C)CC)CNC1 Chemical compound CCCCC1*CCC[C@@](C[C@@](C)CC)CNC1 0.000 description 13
- BCXRUDSNYDYIGO-UHFFFAOYSA-N COC(c(cc1)ccc1-c1ccccc1-c1nnn[n]1Cc1ccccc1OC)=O Chemical compound COC(c(cc1)ccc1-c1ccccc1-c1nnn[n]1Cc1ccccc1OC)=O BCXRUDSNYDYIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSMMAYVIEVAZLU-UHFFFAOYSA-N COc1c(C[n]2nnnc2-c2ccccc2)cccc1 Chemical compound COc1c(C[n]2nnnc2-c2ccccc2)cccc1 OSMMAYVIEVAZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQNNOYQVAZLNN-UHFFFAOYSA-N Bc(cc1)ccc1C(OC)=O Chemical compound Bc(cc1)ccc1C(OC)=O WFQNNOYQVAZLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPKZKIABWJZBF-LRNAUUFOSA-N C/C=C(\C(c1ccc(CO)cc1)=C)/c1nnn[n]1Cc(cc1)ccc1OC Chemical compound C/C=C(\C(c1ccc(CO)cc1)=C)/c1nnn[n]1Cc(cc1)ccc1OC LGPKZKIABWJZBF-LRNAUUFOSA-N 0.000 description 1
- UNCZLFQFFPNZPJ-RREIPUBJSA-N C/C=C(\C(c1ccc(COC(C)=O)cc1)=C)/c1nnn[n]1Cc(cc1)ccc1OC Chemical compound C/C=C(\C(c1ccc(COC(C)=O)cc1)=C)/c1nnn[n]1Cc(cc1)ccc1OC UNCZLFQFFPNZPJ-RREIPUBJSA-N 0.000 description 1
- DFAFSHWUWCTOHL-UHFFFAOYSA-N CC(OCc(cc1)ccc1-c1ccccc1-c1nnn[n]1Cc1ccccc1)=O Chemical compound CC(OCc(cc1)ccc1-c1ccccc1-c1nnn[n]1Cc1ccccc1)=O DFAFSHWUWCTOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLHUFCASJIFCS-UHFFFAOYSA-N COC(c(cccc1[N+]([O-])=O)c1NCc(cc1)ccc1-c1ccccc1-c1nnn[n]1Cc1ccccc1)=O Chemical compound COC(c(cccc1[N+]([O-])=O)c1NCc(cc1)ccc1-c1ccccc1-c1nnn[n]1Cc1ccccc1)=O FOLHUFCASJIFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N COc1c(CN)cccc1 Chemical compound COc1c(CN)cccc1 PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQUFWXVWNUSNZ-UHFFFAOYSA-N OCc(cc1)ccc1-c1ccccc1-c1nnn[n]1Cc1ccccc1 Chemical compound OCc(cc1)ccc1-c1ccccc1-c1nnn[n]1Cc1ccccc1 NHQUFWXVWNUSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了可用作血管紧张素II受体拮抗剂之中间体的联芳基四唑衍生物或其盐的制备方法。本发明的制备方法包括:1)使通式[II]的芳基四唑衍生物与通式[III]的苯衍生物反应;2)在所得的通式[IV]化合物中,(a)当R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基时,使通式[IV]的化合物去保护,或(b)当R2是低级烷氧基羰基时,还原通式[IV]的化合物,得到通式[V]的化合物;和3)当通式[IV]化合物的R2为甲基时,卤化通式[IV]的化合物,或者当通式[IV]化合物的R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基或是低级烷氧基羰基时,卤化通式[V]的化合物(各式中,各个符号与说明书中所定义的相同)。
Description
技术领域
本发明涉及可用作血管紧张素II受体拮抗剂之中间体的联芳基四唑衍生物或其盐的制备方法。
背景技术
氯沙坦钾(losartan potassium)、缬沙坦(valsartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)等可用作血管紧张素II拮抗剂。作为这些化合物的制备方法,已知的是作为氯沙坦合成法的J.Org.Chem.,1994,vol.59,6391-6394页(非专利文献1)中所述的制备方法、作为缬沙坦合成法的Org.Process Res.Dev.,2007,vol.11,892-898页(非专利文献2)所述制备方法,以及作为厄贝沙坦合成法的J.Med.Chem.,1993,vol.36,3371-3380页(非专利文献3)所述制备方法。
此外,作为联苯化反应的常规方法,已知的是Chem.Lett.,2008,vol.37,No.9,994-995页(非专利文献4)所述的方法、Tetrahedron,2008,vol.64,6051-6059页(非专利文献5)所述的方法,以及Angewandte ChemieInternational Edition,2009,vol.48,9792-9827页(非专利文献6)所述的方法。
文献列表
非专利文献
非专利文献1J.Org.Chem.,1994,vol.59,6391-6394页
非专利文献2Org.Process Res.Dev.,2007,vol.11,892-898页
非专利文献3J.Med.Chem.,1993,vol.36,3371-3380页
非专利文献4Chem.Lett.,2008,vol.37,No.9,994-995页
非专利文献5Tetrahedron,2008,vol.64,6051-6059页
非专利文献6Angewandte Chemie International Edition,2009,vol.48,9792-9827页
发明概述
本发明要解决的问题
由于上述文献中描述的制备方法需要贵重的金属化合物,所以期望开发更经济的制备方法。
本发明的一个目的是提供新的制备方法,其可在适于工业生产的经济条件下制备可用作血管紧张素II受体拮抗剂之中间体的联芳基四唑衍生物,并且允许使用廉价的金属化合物。
解决问题的手段
本发明人为解决上述问题进行了大量的研究,发现以下制备方法可以在经济的适于工业生产的条件下制备可用作血管紧张素II受体拮抗剂之中间体的联芳基四唑衍生物,并且允许使用廉价的金属化合物,从而完成了本发明。
因此,本发明涉及:
(1)通式[I]:
(其中X2是卤素原子,R1是四唑基保护基团)
所示的联芳基四唑衍生物(下文有时称为联芳基四唑衍生物[I])或其盐的制备方法(下文有时称为“制备方法1”),所述方法包括:
1)使通式[II]:
(其中R1如上文所定义)
所示的芳基四唑衍生物(下文有时称为芳基四唑衍生物[II])与通式[III]:
(其中R2是甲基、由保护基团所保护之羟基取代的甲基、或低级烷氧基羰基,X1是离去基团)
所示的苯衍生物(下文有时称为苯衍生物[III])反应,
2)在获得的通式[IV]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[IV])中,
(a)当R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基时,使所述化合物去保护,或者
(b)当R2是低级烷氧基羰基时,还原所述化合物,
以得到通式[V]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[V]);和
3)当式[IV]所示化合物的R2是甲基时,卤化式[IV]所示的化合物,或者当式[IV]所示化合物的R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基或者低级烷氧基羰基时,卤化通式[V]所示的化合物;
(2)上述(1)的制备方法,其中通式[II]所示的芳基四唑衍生物在金属催化剂的存在下与通式[III]所示的苯衍生物反应;
(3)上述(1)的制备方法,其中通式[II]所示的芳基四唑衍生物在碱和金属催化剂的存在下与通式[III]所示的苯衍生物反应;
(4)通式[IX]:
所示化合物(即氯沙坦,下文有时称为化合物[IX])或其盐
的制备方法(下文有时称为“制备方法2”),其包括:
1)使通过上述(1)的制备方法获得的通式[I]:
(其中X2是卤素原子,R1是四唑基保护基团)
所示的联芳基四唑衍生物或其盐与通式[VI]:
所示的化合物(下文有时称为化合物[VI])反应;和
2-A)还原所得的通式[VII]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[VII])以得到通式[VIII]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[VIII]),以及
从通式[VIII]所示的化合物中去除R1;或者
2-B)从通式[VII]所示的化合物中去除R1以得到通式[VIII-2]:
所示的化合物(下文有时称为化合物[VIII-2]),以及
还原通式[VIII-2]所示的化合物;
(5)通式[XV]:
所示化合物(即缬沙坦,下文有时称为化合物[XV])或其盐的制备方法(下文有时称为“制备方法3”),其包括:
1)使通过上述(1)的制备方法获得的通式[I]:
(其中X2是卤素原子,R1是四唑基保护基团)
所示的联芳基四唑衍生物或其盐与通式[X]:
(其中R3是羧基保护基团)
所示的化合物(下文有时称为化合物[X])或其盐反应;
2-A)从所得的通式[XI]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XI])中去除R1,
使所得通式[XII]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XII])与通式[XIII]:
CH3CH2CH2CH2CO-X3
(其中X3是离去基团)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XIII])反应,以及
从所得通式[XIV]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XIV])中去除R3;或者
2-B)使通式[XI]所示的化合物与通式[XIII]所示的化合物反应,以及从所得通式[XII-2]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XII-2])中去除R1和R3;
(6)通式[XVIII]:
所示的化合物(即厄贝沙坦,下文有时称为化合物[XVIII])或其盐的制备方法(下文有时称为“制备方法4”),其包括
使通过上述(1)的制备方法获得的通式[I]:
(其中X2是卤素原子,R1是四唑基保护基团)
所示的联芳基四唑衍生物或其盐与通式[XVI]:
所示的化合物(下文有时称为化合物[XVI])或其盐反应,以得到通式[XVII]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XVII]),以及
从通式[XVII]所示的化合物中去除R1;和
(7)通式[XXVII]:
(其中符号如上所定义)
所示的化合物(即坎地沙坦酯,下文有时称为化合物[XXVII])或其盐的制备方法(下文有时称为“制备方法5”),所述方法包括:
1)使通过上述(1)的制备方法获得的通式[I]:
(其中X2是卤素原子,R1是四唑基保护基团)
所示的联芳基四唑衍生物或其盐与通式[XIX]:
(其中R4是羧基保护基团,以及R5是氨基保护基团)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XIX])反应,
2)从所得的通式[XX]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XX])中去除R5,以得到通式[XXI]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XXI]),以及
还原通式[XXI]所示化合物,
3)使所得的通式[XXII]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XXII])与四乙氧基甲烷反应以得到通式[XXIII]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XXIII]),以及
从通式[XXIII]所示化合物中去除R4,和
4)使所得的通式[XXIV]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XXIV])
与通式[XXV]:
(其中X4是离去基团或羟基)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XXV])反应以得到通式[XXVI]:
(其中符号如上文所定义)
所示的化合物(下文有时称为化合物[XXVI]),以及,
从通式[XXVI]所示化合物中去除R1。
发明效果
根据本发明,可使用廉价的金属化合物,并且可用作血管紧张素II受体拮抗剂之中间体的联芳基四唑衍生物可以在适于工业生产的经济条件下产生。
实施方案的描述
以下详细解释本发明所用符号和术语的定义。
“四唑基保护基团”没有特定的限定,只要其可稳定地在反应中保护四唑基团,四唑基保护基团的具体实例包括Protective Groups in OrganicSynthesis第三版,T.W. Greene,P.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.,1999.中所述的那些。
四唑基保护基团的实例包括C7-19芳烷基(例如,苄基、二苯基甲基、三苯甲基等);取代的C7-19芳烷基如取代的苄基、取代的二苯基甲基等(优选用选自C1-6烷基、硝基、C1-6亚烷基二氧基和C1-6烷氧基的1至3个取代基取代的C7-19芳烷基(当存在两个或更多个取代基时,它们可以相同或不同,而且它们可以彼此连接形成环),例如对甲基苄基、对硝基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-(亚甲基二氧基)苄基、对甲氧基苄基、邻甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基等);取代的C1-6烷基(优选用选自羟基、烷氧基(例如C1-6烷氧基)、芳氧基(例如C6-10芳氧基)和二烷基氨基(例如二(C1-6烷基)氨基)的1至3个取代基取代的C1-6烷基)例如羟基甲基、烷氧基甲基、芳氧基甲基、二烷基氨基甲基等);三烷基甲硅烷基(优选三(C1-6烷基)甲硅烷基);C1-6烷基(例如叔丁基等)等。
“由保护基团所保护之羟基取代的甲基”中的“保护基团”没有特别的限定,只要其可以在反应中稳定地保护羟基,该保护基团的具体实例包括Protective Groups in Organic Synthesis第三版,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.,1999中描述的那些。
该保护基团的实例包括酰基(优选C1-6烷基-羰基、C3-8环烷基-羰基、C6-10芳基-羰基,例如,乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基、环己基羰基、苯甲酰基等);C7-19芳烷基(例如苄基等);三烷基甲硅烷基(优选三(C1-6烷基)甲硅烷基,例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等);烷氧基羰基(优选C1-6烷氧基-羰基)等。
“羧基保护基团”没有具体地限定,只要其可以在反应中稳定地保护羧基,羧基保护基团的具体实例包括Organic Synthesis第三版,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.,1999中描述的那些。
羧基保护基团的实例包括烷基(优选C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基);C3-8环烷基(例如环己基);C7-19芳烷基(例如苄基、二苯基甲基、三苯甲基);C2-6烯基(例如烯丙基)等。
“氨基保护基团”没有特别的限定,只要它可以在反应中稳定地保护氨基,氨基保护基团的具体实例包括Protective Groups in Organic Synthesis第三版,T.W.Greene,P.GM.Wuts,John Wiley and Sons,Inc.,1999中描述的那些。
氨基保护基团的实例包括酰基(优选C1-6烷基-羰基、C3-8环烷基-羰基、C6-10芳基-羰基,例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基、环己基羰基、苯甲酰基等);低级烷氧基羰基等。
“低级烷氧基羰基”的实例包括直链或支链的C1-12烷氧基-羰基。其中,优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)等。
X1的“离去基团”的实例包括卤素原子、任选地用1至3个C1-6烷基取代的C6-10芳基磺酰基氧基(例如甲苯磺酰基氧基等)、任选地用1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等)等。
X3或X4的“离去基团”的实例包括卤素原子、任选地用1至3个C1-6烷基取代的C6-10芳基磺酰基氧基(例如甲苯磺酰基氧基等)、任选地用1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基等)、烷酰基氧基(优选C1-6烷基-羰基氧基)、芳酰基氧基(优选C6-10芳基-羰基氧基)、二烷氧基磷酰基氧基(优选二(C1-6烷氧基)磷酰基氧基)、二芳氧基磷酰基氧基(优选二(C6-10芳氧基)磷酰基氧基)等。
“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
以下解释了本发明的制备方法。
[制备方法1]
芳基四唑衍生物[II]和苯衍生物[III]可以是市售产品,或者芳基四唑衍生物[II]可以按照WO 2009/49305所述方法或与其类似的方法产生。
(步骤1)
可以在金属催化剂和碱的存在下通过使芳基四唑衍生物[II]与苯衍生物[III]反应来产生化合物[IV]。该反应还可以使用溶剂进行。
金属催化剂的实例包括如钌催化剂、铱催化剂、铑催化剂、钯催化剂、镍催化剂、铜催化剂、铁催化剂、钴催化剂等的催化剂。它们可以单独使用或以其混合物的形式使用。钌催化剂的实例包括二氯三(三苯基膦)钌(II)(RuCl2(PPh3)3)、二氯(1,5-环辛二烯)钌(II)聚合物(有时称为[RuCl2(η4-COD)]n或聚[(η2,η2-环辛-1,5-二烯)钌-二-μ-氯)、[RuCl2(η6-C6H6)]2、二氯(对异丙基甲苯)钌(II)([Ru(对异丙基甲苯)Cl2]2)、二氯(均三甲苯)钌(II)([Ru(均三甲苯)Cl2]2)、氯化钌(III)(RuCl3)、水合氯化钌(III)(RuCl3·xH2O)和钌碳。相对于芳基四唑衍生物[II],所使用的金属催化剂的量一般为0.00001-10当量,优选0.001-0.3当量。
所述碱的实例包括碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸铷(Rb2CO3)等。相对于芳基四唑衍生物[II],所用的碱的量通常为0.1-10当量,优选1-3当量,更优选1-2当量。
对于优选的反应过程,可以向反应体系中添加配位体。所述配位体的实例包括三苯基膦(有时称为三苯基磷烷)、三(叔丁基)膦、三乙基膦、三环己基膦、三(邻甲苯基)膦、三(对甲苯基)磷烷、三(对甲氧基苯基)磷烷、环己基二苯基磷烷、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、1-金刚烷基羧酸等。相对于芳基四唑衍生物[II],所用的配位体的量通常为0.00001-10当量,优选0.001-1当量。
溶剂没有特别的限定,只要反应进行即可,溶剂的优选实例包括极性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮(有时简写为NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(有时简写为DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(有时简写为DMA)、二甲基亚砜(有时简写为DMSO)等;非极性溶剂如甲苯、二甲苯等;以及极性溶剂和非极性溶剂的混合物。所用的溶剂的量通常每1mmol芳基四唑衍生物[II]为0-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为20-300℃,优选100-200℃。
反应时间通常为0.01-200小时,优选0.5-24小时。
(步骤2a)
当化合物[IV]中的R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基时,可以通过在碱的存在下使化合物[IV]去保护来产生化合物[V]。该反应还可以使用溶剂进行。
所述碱的实例包括甲醇钠、乙醇钠、二甲胺、甲胺、氨、碳酸钾、碳酸钠等。相对于化合物[IV],所用的所述碱的量通常为0.001-10当量,优选0.01-1当量。
溶剂没有特别的限定,只要反应进行即可,溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[IV]为0.01-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为-50~100℃,优选0-40℃。
反应时间通常为0.001-10小时,优选0.1-5小时。
(步骤2b)
当化合物[IV]中的R2是低级烷氧基羰基时,可以通过在还原剂的存在下还原化合物[IV]来产生化合物[V]。该反应还可以使用溶剂进行。
所述还原剂的实例包括硼氢化钠(下文有时称为四氢硼酸钠)、氢化铝锂、二异丁基氢化铝等。相对于化合物[IV],所用的所述还原剂的量通常为1-5当量,优选1-2当量。
对于优选的反应过程,可以向反应体系中添加金属盐。金属盐的实例包括氯化钙、氯化锌等。相对于化合物[IV],所用金属盐的量通常为0.1-2当量,优选0.5-1当量。当用氢化铝锂或二异丁基氢化铝作为还原剂时,反应在没有金属盐的情况下进行。
溶剂没有特别的限定,只要反应进行即可,溶剂的实例包括乙醇、2-丙醇、甲醇等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[IV]为1-50mL,优选1-2mL。
反应温度通常为-50~120℃,优选0-80℃。
反应时间通常为0.1-24小时,优选3-10小时。
(步骤3)
当化合物[IV]的R2是甲基时,可以通过在偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下使化合物[IV]与卤化剂反应来产生联芳基四唑衍生物[I]或其盐。
当化合物[IV]的R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基或低级烷氧基羰基时,可以通过使化合物[V]与卤化剂反应来产生联芳基四唑衍生物[I]或其盐。
这些反应还可以使用溶剂进行。
所述卤化剂没有特别的限定,可以使用本身已知的卤化剂。其实例包括三溴化磷、亚硫酰溴、氢溴酸、盐酸、亚硫酰氯、四氯化碳/三苯基膦、溴代三甲基硅烷、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等。相对于化合物[V],所用的所述卤化剂的量通常为1-10当量,优选1-3当量。
所述溶剂没有特别的限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括四氢呋喃(有时简写为THF)、甲苯、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁醚(MTBE)、氯仿、二氯甲烷、二异丙基醚、乙腈等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[IV]为0.01-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为-50~150℃,优选-20~50℃。
反应时间通常为0.001-24小时,优选0.1-10小时。
[制备方法2]
(步骤1)
可通过在碱的存在下使上述制备方法1中获得的联芳基四唑衍生物[I]与化合物[VI]反应来产生化合物[VII]。该反应也可使用溶剂来进行。
所述碱的实例没有特别限定,可使用本身已知的碱。碱的实例包括碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等。相对于联芳基四唑衍生物[I],所用的碱的量通常为1-10当量,优选1-3当量。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括DMA、DMF、DMSO、NMP、乙腈、甲苯、THF、二噁烷等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol联芳基四唑衍生物[I]为0.001-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为-50~150℃,优选-20~50℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-5小时。
(步骤2-A(1))
可以通过在还原剂的存在下还原化合物[VII]来产生化合物[VIII]。该反应也可使用溶剂进行。
所述还原剂的实例没有特别限定,可使用本身已知的还原剂。所述还原剂的实例包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌硼、三乙酰基硼氢化物等。相对于化合物[VII],所用的所述还原剂的量通常为1-10当量,优选1-5当量。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括甲醇、水、乙醇、异丁醇、二甲氧基乙烷等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[VII]为0.01-100mL,优选0.1-10mL。
按照需要,碱也可用于该反应。所述碱的实例包括氢氧化钠等。相对于化合物[VII],所用的所述碱的量通常为0-10当量,优选1-2当量。
反应温度通常为-50~100℃,优选-20~50℃。
反应时间通常为0.01-48小时,优选0.1-5小时。
(步骤2-A(2))
可以通过在酸的存在下使化合物[VIII]去保护(去除R1)来产生化合物[IX]。
所述酸没有特别限定,可以使用本身已知的酸。所述酸的实例包括三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸等。相对于化合物[VIII],所用的所述酸的量通常为0.1-1000当量,优选1-500当量。
可以优选地在清除剂(捕捉剤)的存在下使用酸进行去保护。所述清除剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述清除剂的实例包括苯甲醚、均三甲苯、硫醇(如1-辛硫醇等)等。所用的所述清除剂的量通常为每1mmol化合物[VIII]0.001-10mL,优选0.1-5mL。
在该步骤中,上述酸或清除剂可以作为溶剂。
反应温度通常为-50~150℃,优选10-100℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-20小时。
对于R1的去保护,也可使用还原(例如催化还原、甲酸还原等)。该反应也可以使用溶剂进行。
所述还原可以在催化剂存在下进行。所述催化剂没有特别限定,只要其可用于催化还原或甲酸还原,所述催化剂的实例包括钯碳、钯黑、氧化钯、氯化钯、乙酸钯等。相对于化合物[VIII],所用的所述催化剂的量通常为0.0001-10当量,优选0.01-0.1当量。
在所述催化还原中,氢压为1-100个大气压,优选1-10个大气压。
在甲酸还原中,甲酸或甲酸盐/酯(甲酸铵等)作为添加剂添加到反应体系中。
所述溶剂没有特别限定,只要反应能进行即可,所述溶剂的实例包括异丙醇、正丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等,以及上述溶剂和水的混合溶剂。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[VIII]为0.1-100mL,优选0.5-10mL。
反应温度通常为0~150℃,优选10-80℃。
反应时间通常为0.1-72小时,优选0.5-24小时。
(步骤2-B(1))
可以按照与制备方法2的上述步骤2-A(2)(化合物[VIII]的去保护)所述方法相同的方式通过使化合物[VII]去保护(去除R1)来产生化合物[VIII-2]。
(步骤2-B(2))
可以按照与制备方法2的上述步骤2-A(1)(化合物[VII]的还原)所述方法相同的方式通过还原化合物[VIII-2]来产生化合物[IX]。
[制备方法3]
(步骤1)
可以通过在碱的存在下使上述制备方法1中获得的联芳基四唑衍生物[I]与化合物[X]或其盐(例如对甲苯磺酸盐、盐酸盐等)反应来产生化合物[XI]。该反应还可以使用溶剂进行。
所述碱的实例没有特别限定,可以使用本身已知的碱。所述碱的实例包括乙基二异丙基胺、三乙胺、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾等。相对于联芳基四唑衍生物[I],所用的碱的量通常为1-10当量,优选1-5当量。
所述溶剂没有特别限定,只要反应能进行即可,所述溶剂的实例包括乙腈、甲苯、THF、二噁烷、氯仿、二氯甲烷等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol联芳基四唑衍生物[I]为0.1-100mL,优选0.5-5mL。
反应温度通常为-50~150℃,优选5~100℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-5小时。
(步骤2-A(1))
可以通过在酸的存在下使化合物[XI]去保护(去除R1)来产生化合物[XII]。
所述酸没有特别限定,可以使用本身已知的酸。所述酸的实例包括三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸等。相对于化合物[XI],所用的所述酸的量通常为0.1-1000当量,优选1-500当量。
可以优选地在清除剂的存在下使用酸进行去保护。所述清除剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述清除剂的实例包括苯甲醚、均三甲苯、硫醇(如1-辛硫醇等)等。所用的所述清除剂的量通常每1mmol化合物[XI]为0.001-10mL,优选0.1-5mL。
在该步骤中,上述酸或清除剂可以作为溶剂。
反应温度通常为-50~150℃,优选10-100℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-5小时。
对于R1的去保护还可以使用还原(例如催化还原、甲酸还原等)。该反应还可以使用溶剂进行。
可以在催化剂的存在下进行所述还原。所述催化剂没有特别限定,只要其可以用于催化还原或甲酸还原,所述催化剂的实例包括钯碳、钯黑、氧化钯、氯化钯、乙酸钯等。相对于化合物[XI],所用的所述催化剂的量通常为0.0001-10当量,优选0.01-0.1当量。
在所述催化还原中,氢压为1-100个大气压,优选1-10个大气压。
在所述甲酸还原中,甲酸或甲酸盐/酯(甲酸铵等)作为添加剂添加到反应体系中。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括异丙醇、正丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等,以及上述溶剂和水的混合溶剂。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[XI]为0.1-100mL,优选0.5-10mL。
反应温度通常为0~150℃,优选10-80℃。
反应时间通常为0.1-72小时,优选0.5-24小时。
(步骤2-A(2))
可以通过在碱的存在下使化合物[XII]与化合物[XIII]反应来产生化合物[XIV]。该反应还可以使用溶剂进行。
所述碱没有特别限定,其实例包括三乙胺、乙基二异丙基胺、DBU、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二甲基吡啶、吡啶等。相对于化合物[XII],所用的碱的量通常为1-10当量,优选1-3当量。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、NMP、DMF、DMSO、THF、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚(下文有时称为t-BME)、1,4-二噁烷等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[XII]为0.001-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为-20~150℃,优选0~100℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-5小时。
(步骤2-A(3))
可以通过在酸的存在下使化合物[XIV]去保护(去除R3)来产生化合物[XV]。
所述酸没有特别限定,可以使用本身已知的酸。所述酸的实例包括三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸等。相对于化合物[XIV],所用的所述酸的量通常为0.1-1000当量,优选1-500当量。
可以优选地在清除剂的存在下使用酸进行去保护。所述清除剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述清除剂的实例包括苯甲醚、均三甲苯、硫醇等。所用的所述清除剂的量通常每1mmol化合物[XIV]为0.001-10mL,优选0.1-5mL。
在该步骤中,上述酸或清除剂可以作为溶剂。
反应温度通常为-50~150℃,优选10-100℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-5小时。
或者,可以通过在碱的存在下使化合物[XIV]去保护(去除R3)来产生化合物[XV]。该反应还可以使用溶剂进行。
所述碱的实例包括甲醇钠、乙醇钠、二甲胺、甲胺、氨、碳酸钾、碳酸钠等等。相对于化合物[XIV],所用的碱的量通常为0.001-10当量,优选0.01-1当量。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[XIV]为0.01-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为-50~100℃,优选0~20℃。
反应时间通常为0.001-10小时,优选0.1-5小时。
或者,还可以利用还原(例如催化还原、甲酸还原等)通过使化合物[XIV]去保护(去除R3)来产生化合物[XV]。该反应还可以使用溶剂进行。
可以在催化剂的存在下进行所述还原。所述催化剂没有特别限定,只要其可以用于催化还原或甲酸还原,所述催化剂的实例包括钯碳、钯黑、氧化钯、氯化钯、乙酸钯等。相对于化合物[XIV],所用的所述催化剂的量通常为0.0001-10当量,优选0.01-0.1当量。
在所述催化还原中,氢压为1-100个大气压,优选1-10个大气压。
在所述甲酸还原中,甲酸或甲酸盐/酯(甲酸铵等)作为添加剂添加到反应体系中。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括正丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等,以及上述溶剂和水的混合溶剂。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[XIV]为0.1-100mL,优选0.5-10mL。
反应温度通常为0~150℃,优选10-80℃。
反应时间通常为0.1-72小时,优选0.5-24小时。
(步骤2-B(1))
可以按照与制备方法3的上述步骤2-A(2)(化合物[XII]与化合物[XIII]反应)所述方法相同的方式通过使化合物[XI]与化合物[XIII]反应来产生化合物[XII-2]。
(步骤2-B(2))
可以按照与制备方法3的上述步骤2-A(1)和(3)(化合物[XI]和[XIV]的去保护)所述方法相同的方式通过使化合物[XII-2]去保护(去除R1和R3)来产生化合物[XV]。
或者,还可以利用还原(例如催化还原、甲酸还原等)通过使化合物[XII-2]去保护(去除R1和R3)来产生化合物[XV]。该反应还可以使用溶剂进行。
可以在催化剂的存在下进行所述还原。所述催化剂没有特别限定,只要其可以用于催化还原或甲酸还原,所述催化剂的实例包括钯碳、钯黑、氧化钯、氯化钯、乙酸钯等。相对于化合物[XII-2],所用的所述催化剂的量通常为0.0001-10当量,优选0.01-0.1当量。
在所述催化还原中,氢压为1-100个大气压,优选1-10个大气压。
在所述甲酸还原中,甲酸或甲酸盐/酯(甲酸铵等)作为添加剂添加到反应体系中。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括正丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等,以及上述溶剂和水的混合溶剂。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[XII-2]为0.1-100mL,优选0.5-10mL。
反应温度通常为0~150℃,优选10-80℃。
反应时间通常为0.1-72小时,优选0.5-24小时。
[制备方法4]
(步骤1)
可以通过在碱或者碱和添加剂之组合的存在下使上述制备方法1中获得的联芳基四唑衍生物[I]与化合物[XVI]或其盐(例如盐酸盐等)反应来产生化合物[XVII]。该反应也可以使用溶剂来进行。
所述碱没有特别限定,其实例包括三乙胺、乙基二异丙基胺、DBU、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二甲基吡啶。相对于联芳基四唑衍生物[I[化合物,所用的碱的量通常为1-10当量,优选1-3当量。
所述添加剂的实例包括四烷基卤化铵(例如四丁基溴化铵)、四烷基卤化鏻等。相对于联芳基四唑衍生物[I]化合物,所用的所述添加剂的量通常为0.01-10当量,优选0.05-1当量。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF、DMSO、THF、二甲氧基乙烷、t-BME、1,4-二噁烷等,以及上述溶剂与水的混合溶剂。所用的所述溶剂的量通常每1mmol联芳基四唑衍生物[I]为0.001-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为-20~150℃,优选0~100℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-10小时。
(步骤2)
可以通过使化合物[XVII]去保护(去除R1)来产生化合物[XVIII]。可以利用还原(例如催化还原、甲酸还原等)进行去保护。该反应也可以使用溶剂进行。
可以在催化剂的存在下进行所述还原。所述催化剂没有特别限定,只要其可以用于催化还原或甲酸还原,所述催化剂的实例包括钯碳、钯黑、氧化钯、氯化钯、乙酸钯等。相对于化合物[XVII],所用的所述催化剂的量通常为0.0001-10当量,优选0.01-0.1当量。
在所述催化还原中,氢压为1-100个大气压,优选1-10个大气压。
在所述甲酸还原中,甲酸或甲酸盐/酯(甲酸铵等)作为添加剂添加到反应体系中。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括异丙醇、正丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等,以及上述溶剂和水的混合溶剂。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[XVII]为0.1-100mL,优选0.5-10mL。
反应温度通常为0~150℃,优选10-80℃。
反应时间通常为0.1-72小时,优选0.5-24小时。
[制备方法5]
(步骤1)
可以在存在或不存在碱的情况下使上述制备方法1中获得的联芳基四唑衍生物[I]与化合物[XIX]反应来产生化合物[XX]。该反应也可以使用溶剂进行。
该反应优选在碱的存在下进行。所述碱的实例包括金属氢化物如氢化钠;金属醇盐如叔丁醇钠、叔丁醇钾等;碳酸盐如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。其中优选使用碳酸盐,尤其是碳酸钾。相对于联芳基四唑衍生物[I],所用的碱的量通常为1-5当量。
所述溶剂的实例包括非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺等;酮如丙酮、乙基甲基酮等;醚如四氢呋喃、二噁烷等;酯如乙酸乙酯等;芳烃如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等;乙腈等。其中优选使用乙腈。所用的所述溶剂的量通常每1mmol联芳基四唑衍生物[I]为0.1-10mL。
反应温度通常为70~90℃,反应时间为3-10小时。
(步骤2(1))
可以通过在酸的存在下使化合物[XX]去保护(去除R5)来产生化合物[XXI]。
所述酸没有特别限定,可以使用本身已知的酸。所述酸的实例包括酸(例如三氟甲磺酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、盐酸等)和Lewis酸(例如氯化铝、氯化锡、三氟化硼乙醚等)。相对于化合物[XX],所用的所述酸的量通常为0.1-1000当量,优选1-500当量。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲基叔丁醚等。所用的所述溶剂的量通常为每1mmol化合物[XX]0.01-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为-50~150℃,优选10-100℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-20小时。
(步骤2(2))
可以通过在还原剂的存在下还原化合物[XXI]来产生化合物[XXII]。
所述还原剂的实例没有特别限定,可以使用本身已知的还原剂。所述还原剂的实例包括氯化锡、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化物等。相对于化合物[XXI],所用的所述还原剂的量通常为1-10当量,优选1-5当量。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲氧基乙烷、甲基叔丁醚等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[XXI]为0.01-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为-50~100℃,优选-20-50℃。
反应时间通常为0.01-48小时,优选0.1-5小时。
(步骤3(1))
可以在存在或不存在溶剂的情况下使化合物[XXII]与四乙氧基甲烷反应来产生化合物[XXIII]。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、二甲氧基乙烷、甲基叔丁醚等。
反应温度通常为0~120℃,优选50-100℃。
反应时间通常为0.01-48小时,优选0.1-5小时。
(步骤3(2))
可以通过在碱或酸以及水性有机溶剂的存在下使化合物[XXIII]去保护(去除R4)来产生化合物[XXIV]。
所述碱的实例没有特别限定,可以使用本身已知的碱。所述碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠。所述酸的实例没有特别限定,可以使用本身已知的酸。所述酸的实例包括三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸等。
所述水性有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙酮等。
反应温度通常为0~120℃,优选50-100℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-5小时。
(步骤4(1))
可以通过在碱的存在下使化合物[XXIV]与化合物[XXV]反应来产生化合物[XXVI]。该反应还可以使用溶剂进行。
所述碱的实例没有特别限定,可以使用本身已知的碱。所述碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三丁胺、甲胺和二甲胺。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺等。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[XXIV]为0.01-100mL,优选0.1-10mL。
反应温度通常为-50~150℃,优选10~100℃。
反应时间通常为0.1-48小时,优选0.5-20小时。
(步骤4(2))
可以通过使化合物[XXVI]去保护(去除R1)来产生化合物[XXVII]。可以利用还原(例如催化还原、甲酸还原等)进行去保护。该反应也可以使用溶剂进行。
可以在催化剂的存在下进行所述还原。所述催化剂没有特别限定,只要其可以用于催化还原或甲酸还原,所述催化剂的实例包括钯碳、钯黑、氧化钯、氯化钯、乙酸钯等。相对于化合物[XXVII],所用的所述催化剂的量通常为0.0001-10当量,优选0.01-0.1当量。
在所述催化还原中,氢压为1-100个大气压,优选1-10个大气压。
在所述甲酸还原中,甲酸或甲酸盐/酯(甲酸铵等)作为添加剂添加到反应体系中。
所述溶剂没有特别限定,只要反应进行即可,所述溶剂的实例包括异丙醇、正丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等,以及上述溶剂和水的混合溶剂。所用的所述溶剂的量通常每1mmol化合物[XXVI]为0.1-100mL,优选0.5-10mL。
反应温度通常为0~150℃,优选10-80℃。
反应时间通常为0.1-72小时,优选0.5-24小时。
反应可以在碱性pH 7-14或者在pH 7下进行。
化合物[I]的盐没有特别限定,其实例包括与盐酸、硫酸等形成的盐。
化合物(IX)、化合物(XVIII)或化合物(XXVII)的盐没有特别限定,只要其可药用,它们的例子包括与无机酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等)形成的盐;与有机酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸等)形成的盐;与碱金属(例如钠、钾等)形成的盐;与碱土金属(例如镁等)形成的盐;以及与胺(例如氨、乙醇胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇等)形成的盐。
化合物(XV)的盐没有特别限定,只要其可药用,其实例包括与碱金属(例如钠、钾等)形成的盐;与碱土金属(例如镁等)形成的盐;以及与胺(例如氨、乙醇胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇等)形成的盐。
化合物(I)、化合物(IX)、化合物(XV)、化合物(XVIII)或化合物(XXVII)或其盐涵盖溶剂化物。所述溶剂化物的实例包括水化物、醇溶剂化物(例如甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物)。
实施例
本发明通过参照以下参考例和实施例来具体解释,不应认为所述参考例和实施例是限制性的。
在以下参考例和实施例中,室温指15-30℃的温度。
在以下参考例和实施例中,“CM”指主要构象异构体,“Cm”指次要构象异构体。
除非另外指明,在以下参考例和实施例中,浓度和含量中的“%”指“wt%”。
参考例1
(步骤1)
在16℃以下向对甲氧基苄胺(181g,1.32mol)、三乙胺(185mL,134g,1.32mol)和THF(772mL)的混合物中滴加苯甲酰氯(185g,1.32mol)。在7℃以下搅拌所述混合物3小时,在14℃以下向其中滴加水(400mL)。用乙酸乙酯(140mL)萃取混合物,然后用乙酸乙酯(360mL)萃取水层。依次用20%食盐水(0.15kg x 2)和20%食盐水(0.22kg,一次)洗涤合并的有机层,经硫酸镁(50g)干燥。向溶液中添加硅胶(22g),过滤混合物(硅胶预包被)。在60℃以下减压浓缩滤液至0.67kg,使残余物冷却至5℃。通过过滤收集所得晶体,用冷乙酸乙酯(140mL)洗涤,在50℃下减压干燥得到作为白色晶体的N-(对甲氧基苄基)苯甲酰胺(257g,产率80.7%)。
熔点:98-99℃
IR(KBr):3245(NH),1632(C=O)cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.78(d,J=8.2Hz,2H,Bz),7.49(t,J=8.2Hz,1H,Bz),7.42(t,J=8.2,2H,Bz),7.29(t,J=8.7Hz,2H,Ph),6.88(d,J=8.7Hz,2H,Ph),6.36(br s,1H,NH),4.58(d,J=5.6Hz,2H,CH2N),3.80(s,3H,MeO).
(步骤2)
在-11~-5℃向N-(对甲氧基苄基)苯甲酰胺(193g,0.798mol)和二氯甲烷(1.55L)的混合物中添加五氯化磷(183g,0.880mol)。使混合物升温至19℃,在15℃以下减压浓缩至0.29L。向混合物中添加二氯甲烷(1.25L),然后在-6℃以下经2小时滴加叠氮三甲基硅烷(135g,1.17mol)。在室温下,搅拌反应混合物5小时,在13℃以下向其中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(1.0L)。向其中再添加饱和的碳酸氢钠水溶液(4.6L)。分离有机层,用二氯甲烷(1.25L)萃取水层。用20%食盐水(0.85k g)洗涤合并的有机层,经硫酸镁(43g)干燥,在50℃以下减压浓缩得到作为粗产物的化合物1a(258g)。经HPLC测量所述粗产物中化合物1a的含量为81.2%,净产量为209g(89.2%)。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.60-7.52(m,5H,Ph),7.10(d,J=8.8Hz,2H,Ph),6.86(d,J=8.8Hz,2H,Ph),5.55(s,2H,CH2),3.79(s,2H,CH3O).
MS:计算值C15H15N4O[M+H]+ 267,实测值267
参考例2
向500mL的四颈烧瓶中投入5-苯基-1H-四唑(14.64g,100mmol)、碳酸钠(15.91g,150mmol)、四丁基溴化铵(有时简写为TBAB,0.71g,2.2mmol)和水(120mL)。在用冰冷却的情况下经1小时向其中滴加对甲氧基苄基氯(15.40g,98mmol)的氯仿(160mL)溶液,在55℃搅拌混合物1小时。反应完成后,分离有机层,用氯仿(120mL)再萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层,浓缩得到白色溶液(27.81g,产率107%)。
经1H-NMR测定的粗产物中的组成比(摩尔比)为1-甲氧基苄基形式(化合物1a)∶2-甲氧基苄基形式(化合物1a’)∶对甲氧基苄基醇=43∶16∶41。
向所得粗产物(27.81g,对甲氧基苄基醇含量:7.5g,54mmol)中添加THF(100mL)、乙酸酐(6.02g,59mmol)、三乙胺(1.82g,18mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(有时简写为DMAP)(0.66g,5.4mmol),搅拌混合物1小时。向其中加入甲醇(20mL),蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中,用水洗涤溶液(20mL×2)。浓缩并且真空干燥有机层以得到灰白色溶液(22.02g)。
通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷=1/3-1/2)纯化上述乙酰化溶液(20.02g),得到作为白色固体的化合物1a(9.62g,产率37%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.79(3H,s),5.55(2H,s),6.84-6.88(2H,m),7.08-7.13(2H,m),7.48-7.62(5H,m).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=123.77,125.72,154.28,159.61(4s),114.37,128.63,128.78,129.01,131.12(5d),51.03(1t),55.37(1q).
IR(KBr)v(cm-1):1611
EIMS(m/z):266(M+)
熔点:37.7-38.3℃
参考例3
(步骤1)
在2℃以下向苄胺(75.0g,0.700mol)、THF(300mL)和三乙胺(70.8g,134g,0.700mol)的混合物中滴加苯甲酰氯(98.4g,0.700mol),使所述混合物升温,在12-35下搅拌3小时。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(4∶1))确定反应进程。在16℃以下向反应混合物中添加水(165ml),用乙酸乙酯(60mL)萃取混合物,然后用乙酸乙酯(150mL)萃取水层。依次用5%柠檬酸水溶液(50ml x 2)和20%食盐水(75mL x 3)洗涤合并的有机层,经硫酸镁(20g)干燥。向溶液中添加硅胶(12g),通过硅胶过滤混合物。在40℃减压浓缩滤液直到开始沉淀。向浓缩物(263g)中添加乙酸乙酯(41.5g),在60℃溶解所得固体。经2小时使溶液冷却到20℃,向其中添加乙酸乙酯(40mL)。然后,将混合物冷却到5℃,通过过滤收集所得晶体,用冷乙酸乙酯(75mL)洗涤残余物。在40℃下减压干燥所得晶体得到作为白色晶体的N-苄基苯甲酰胺(116g,产率78.5%)。
熔点:104-105℃
IR(KBr):3244(NH),1633(C=O)cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.79(d,J=8.0Hz,2H,Bz),7.50(t,J=8.0Hz,1H,Bz),.43(t,J=8.0,2H,Bz),7.37-7.35(m,4H,Ph),7.32(m,1H,Ph),6.41(brs,1H,NH),4.65(d,J=5.6Hz,2H,CH2).
(步骤2)
在-15~-8℃下分五份向N-苄基苯甲酰胺(62.5g,0.296mol)和二氯甲烷(570mL)的混合物中添加五氯化磷(67.9g,0.326mol)。经3小时使混合物升温至21℃,在21℃以下减压浓缩至0.17L。向混合物中添加二氯甲烷(450mL),然后在-8℃以下经0.5小时向其中滴加叠氮三甲基硅烷(50.3g,0.436mol),用二氯甲烷(5mL)洗涤滴液漏斗。使反应混合物升温到室温,搅拌4小时。通过TLC(洗脱剂∶甲苯/乙酸乙酯(4∶1))确认N-苄基苯甲酰胺的消失。在17℃以下向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(2300mL),分离有机层。用二氯甲烷(450mL)萃取水层。用20%食盐水洗涤合并的有机层(300mL),经硫酸镁干燥(20g),在40℃以下减压浓缩得到作为黄色浑浊油的粗产物(69.8g,理论产量的99.8%)。
通过加热将所得粗产物(69.0g)溶解在异丙醇(75.9mL)中,趁热过滤溶液,用异丙醇(4.7mL)洗涤不溶物质。经7小时使滤液冷却至-1℃。在冷却期间,在38℃向其中添加晶种。通过过滤收集沉淀的晶体,用冷异丙醇(20mL)洗涤,减压干燥得到化合物1b(65.4g,产率94.7%)。熔点:66.0-67.5℃
IR(KBr):1606cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.58(d,J=7.9Hz,2H,5-Ph),7.57(t,J=7.9Hz,1H,5-Ph),7.50(t,J=7.9Hz,2H,5-Ph),7.37-7.34(m,3H,Ph),7.17-7.15(m,2H,Ph),5.62(s,CH2).
MS:237(MH+)
参考例4
(步骤1)
在-9~0℃下向邻甲氧基苄基胺(20.0g,0.146mol)、四氢呋喃(124mL)和三乙胺(15.6g,0.154mol)的混合物中滴加苯甲酰氯(20.5g,0.146mol),用THF(10mL)洗涤滴液漏斗。在氮气氛下,使反应混合物逐渐升温至约16℃。在升温期间,适当添加THF(总51mL)并搅拌内容物。通过TLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(1∶1))确认反应。在约16℃搅拌反应混合物10小时,冷却至5℃。向其中添加水(44mL),用乙酸乙酯(120mL,40mL,40mL)萃取混合物三次。依次用10%盐酸(40mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、水(40mL)和饱和食盐水(44mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(20g),在40℃以下减压蒸发溶剂。向残余物中添加乙酸乙酯(内容物74g),通过加热至60℃溶解固体。使溶液逐渐冷却至6℃,通过过滤收集沉淀的晶体,用冷乙酸乙酯(10mL)洗涤,在40℃以下减压干燥得到作为白色晶体的N-苯甲酰基-2-甲氧基苄基胺(30.7g,87.1%)。
熔点:102-104℃
IR(KBr):3308,1647,1636cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=8.86(br t,J=6.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,1.6Hz,2H),7.54(t,J=6.9,1.6Hz,1H),7.48(dd,J=8.9,6.9Hz,2H),7.24(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.17(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.90(td,J=7.8,1.4Hz,1H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),3.83(s,3H).
MS:m/z=242(MH+)
(步骤2)
在-15~-11℃下经11分钟分5份向N-苯甲酰基-2-甲氧基苄基胺(16.0g,66.3mmol)和二氯甲烷(128mL)的混合物中添加五氯化磷(15.2g,73.1mmol),经2小时使混合物升温至21℃。在升温期间,用二氯甲烷(11mL)洗涤反应容器的内壁表面。在室温以下减压浓缩反应混合物,向残余物中添加二氯甲烷(101mL)。在-13~-10℃向其中滴加叠氮三甲基硅烷(11.2g,97.5mmol),用二氯甲烷(10mL)洗涤滴液漏斗。使反应混合物升温到室温,搅拌4小时。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(4∶1,2∶1))监测反应。在3~11℃下向反应混合物中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(200mL),然后添加饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)。分离有机层,用二氯甲烷(100mL)萃取水层。用20%食盐水(50mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(10g),在35℃以下减压蒸发溶剂。向所得固体(18g)中添加乙酸乙酯(25mL),通过在80℃的浴中加热溶解固体,经4小时使溶液冷却至-3℃。在冷却期间,在55℃下向其中添加晶种。过滤收集固体,用冷乙酸乙酯(33g)洗涤,在50℃以下减压干燥得到作为白色晶体的化合物1c(初晶;14.6g,82.5%;HPLC 99.2面积%)。在40℃以下减压浓缩滤液(内容物5.6g),向残余物中添加乙酸乙酯(2.7mL),通过在70℃的浴中加热使固体大体上溶解。将混合物冷却至-3℃,在冷却期间,向其中添加晶种。过滤收集固体,用冷乙酸乙酯(2mL)洗涤,在50℃以下减压干燥得到作为白色晶体的化合物1c的二次晶体(2.11g,11.9%;HPLC97.2面积%)。使用初晶作为标准,通过HPLC测定二次晶体的含量,为96.7%。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=70/30),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),35分钟(溶液A/溶液B=100/0),38分钟(溶液A/溶液B=70/30)
检测器UV 225nm
温度40℃
熔点:100-102℃
IR(KBr):1603cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.76(dd,J=7.9,2.2Hz,2H),7.65-7.60(m,3H),7.32(td,J=8.0,1.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.92(t,J=8.0Hz,1H),5.64(s,2H),3.58(s,3H).
13C-NMR(DMSO-d6):δ=157,154,131,130,130,129,129,124,122,120,111,55,46.
MS:m/z=267(MH+)
参考例5
(步骤1)
在-7~0℃下向3,4-二甲氧基苄基胺(24.0g,0.144mol)、四氢呋喃(192mL)和三乙胺(15.5g,0.153mol)的混合物中滴加苯甲酰基氯(20.7g,0.147mol)。在滴加期间,向其中添加四氢呋喃(24mL)并搅拌混合物。滴加后,用四氢呋喃(12mL)洗涤滴液漏斗,然后再向其中添加四氢呋喃(24mL)。使反应混合物逐渐升温至约15℃。通过TLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(1∶1))监测反应。在5~8℃下向反应混合物中添加水(48mL),然后添加乙酸乙酯(144mL)。分离有机层,用乙酸乙酯(48mL x2)萃取水层。依次用10%盐酸(48mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(48mL)、水(48mL)和饱和食盐水(48mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(12g),在40℃以下减压蒸发溶剂。向浓缩物(40g)中添加乙酸乙酯(89g),通过在50℃下温热使混合物匀质化,冷却至11℃。过滤收集固体,用冷乙酸乙酯(15mL)洗涤,在40℃以下减压干燥得到作为白色晶体的N-苯甲酰基-3,4-二甲氧基苄基胺(33.3g,85.4%)。
熔点:101-102℃
IR(KBr):3334,1637cm-1
(步骤2)
在-12~-10℃下经12分钟分六份向N-苯甲酰基-3,4-二甲氧基苄基胺(31.0g,0.114mol)和二氯甲烷(248mL)的混合物中添加五氯化磷(26.2g,0.126mol),用二氯甲烷(9mL)洗涤容器内部。经2小时使反应混合物升温至22℃,减压蒸发溶剂。向浓缩物中添加二氯甲烷(220mL),在-14~-13℃经38分钟滴加叠氮三甲基硅烷(19.3g,0.168mol),用二氯甲烷(9mL)洗涤滴液漏斗。经4小时使反应混合物升温至室温,搅拌1小时。在3-6℃下向其中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(200mL),然后向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)。用二氯甲烷(186mL)萃取水层,用20%食盐水(100mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(15g),在40℃的浴中减压浓缩(浓缩物固化,含量49g)。向所得固体中添加乙酸乙酯(60mL),通过在40℃下加热溶解固体。再次减压浓缩溶液至40g(浓缩物未固化),向残余物中添加乙酸乙酯(25g)。
取出部分所得混合物,用氯仿替换溶剂,蒸发溶剂。向残余物中添加二氯甲烷,然后添加己烷以使混合物浑浊,然后研磨混合物。所得的沉淀晶体用作晶种。
用氯仿替换剩余混合物中的溶剂,蒸发溶剂。向其中添加二氯甲烷(35mL),然后滴加己烷(12mL)。向其中添加在上述操作中获得的晶种以沉淀晶体。使混合物冷却至13℃,过滤收集所得固体,用二氯甲烷/己烷(7∶3;48mL)的混合溶剂洗涤,在30℃以下减压干燥。由于在干燥期间观察到固体的熔化,所以真空干燥固体而未使用热浴,得到作为淡褐色固体的化合物1d(28.1g,82.8%)。
熔点:59-61℃
IR(KBr):1607cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.76(dd,J=7.9,1.6Hz,2H),7.65-7.59(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=1.8Hz,1H),6.59(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),5.70(s,2H),3.70(s,3H),3.62(s,3H).
13C-NMR(DMSO-d6):δ=153,149,149,131,129,129,127,124,120,112,111,55,55,51.
MS:m/z=297(MH+)
参考例6
(步骤1)
在-6~-3℃下向3,4,5-三甲氧基苄基胺(20.0g,0.101mol)、THF(88.0mL)和三乙胺(14.9g,0.147mol)的混合物中滴加苯甲酰基氯(14.3g,0.101mol),用THF(10mL)洗涤滴液漏斗。于-6~2℃在氮气氛下搅拌反应混合物1小时。通过TLC(己烷/乙酸乙酯(1∶1))确认起始物料的消耗。在2~10℃下向反应混合物中添加水(44mL),用乙酸乙酯萃取混合物三次(17,40,18mL)。用18%食盐水(20mL)洗涤合并的有机层两次,经硫酸镁干燥(7.4g)。向其中添加硅胶(5.1g),搅拌混合物11分钟,经硅胶(19g)过滤。在35℃的浴中减压浓缩滤液至35g。向浓缩物中添加乙酸乙酯,通过加热溶解固体。在40~30℃的浴中减压蒸发溶剂(含量52g)直到内容物停止流动。在蒸发期间,向其中添加晶种。向其中添加过滤所需量的乙酸乙酯,通过过滤收集晶体,用乙酸乙酯洗涤,在50℃以下减压干燥得到作为白色晶体的N-苯甲酰基-3,4,5-三甲氧基苄基胺(27.3g,89.3%)。
熔点:113-115℃
IR(KBr):3374,1654cm-1
(步骤2)
在-17~-13℃下经12分钟向N-苯甲酰基-3,4,5-三甲氧基苄基胺(15.0g,49.8mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中添加五氯化磷(11.4g,54.7mmol)。经4小时使反应混合物升温至20℃,减压浓缩(浴的温度为35℃以下)。向浓缩物中添加二氯甲烷(97mL),在-13~-14℃下经19分钟滴加叠氮三甲基硅烷(8.41g,73.0mmol),用二氯甲烷(5mL)洗涤滴液漏斗。经3小时使反应混合物升温至室温,搅拌6小时。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(7∶3))监测反应。冷却反应混合物,在3~10℃下向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)。分离有机层,用二氯甲烷(90mL)萃取水层。用20%食盐水(50mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥,在40℃以下减压浓缩。向浓缩的溶液中添加二氯甲烷(30mL),再次浓缩混合物。向浓缩的溶液中添加二氯甲烷(17mL),然后添加己烷以使混合物浑浊。取出少量的混合物,减压浓缩,向残余物中添加二异丙醚,研磨混合物以结晶。向上述混合物中添加作为晶种的晶体来沉淀晶体。部分地减压浓缩混合物,通过过滤收集晶体,用己烷(40mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶液洗涤,在45℃以下减压干燥得到作为淡棕黄色晶体的化合物1e的粗产物(15.9g,97.7%)。
熔点:105-113℃
IR(KBr):1595cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.61-7.52(m,5H),6.34(s,2H),5.54(s,2H),3.82(s,3H),3.76(s,6H).
13C-NMR(CDCl3):δ=155,154,138,131,129,129,124,105,61,56,52.
MS:327(MH+).
参考例7
在-10~+6℃下向胡椒基胺(20.0g,0.133mol)、四氢呋喃(87.5mL)和三乙胺(13.9g,0.137mol)的混合物中滴加苯甲酰基氯(18.6g,0.133mol),在滴加期间,向其中适当添加四氢呋喃(总123mL)并且搅拌内容物。滴加后,用四氢呋喃(10mL)洗涤滴液漏斗。在氮气氛下于2~11℃搅拌反应混合物15小时。通过TLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(1∶1))确定起始物料的消耗。在11℃下向反应混合物中添加水(50mL),然后添加乙酸乙酯(128mL)。分离有机层,用乙酸乙酯(44mL)萃取水层2次。依次用10%盐酸(40mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、水(40mL)和饱和食盐水(44mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(18g)。在35℃以下减压蒸发大部分溶剂(含量61g),向残余物中添加乙酸乙酯(61mL)。通过过滤收集晶体,用乙酸乙酯(46mL)洗涤,在50℃以下减压干燥得到作为白色晶体的N-苯甲酰基胡椒基胺(28.6g,84.7%)。
熔点:115-116℃
IR(KBr):3308,1629cm-1
参考例8
向碳酸钠(232g,2.19mol)的水(750mL)溶液中添加甲苯(750mL)和水(750mL),使混合物冷却至9℃,向其中添加邻甲氧基苄基胺(300g,2.19mol)。在3~8℃下伴随搅拌向混合物中滴加苯甲酰基氯(307g,2.19mol)。在滴加期间,向其中添加甲苯(750mL)并且搅拌混合物。使反应混合物升温到室温,搅拌20分钟。通过TLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(1∶1))监测反应。使反应混合物冷却至3℃,过滤。向固体中添加自来水(800mL),搅拌混合物7.5小时,过滤。将母液的有机层浓缩至干。将过滤收集的固体悬浮在甲苯(600mL)中,过滤悬液,将滤液浓缩至干。过滤收集固体,将以下混合:上述母液的有机层浓缩至干获得的残余物、通过将甲苯悬液的滤液浓缩至干获得的残余物、二氯甲烷(1500mL)和水(1500mL),分离有机层。依次用1mol/L盐酸(600mL)、水(600mL)和20%食盐水(600mL)洗涤有机层,经硫酸镁干燥(60g)。过滤掉硫酸镁,在50℃以下的浴中减压浓缩滤液(约830g),然后将浴的温度降低至18℃。过滤收集固体,用冷二氯甲烷(85mL)洗涤,在50℃以下减压干燥得到作为白色晶体的N-苯甲酰基-2-甲氧基苄基胺(初晶481g,91.2%)。HPLC分析的结果是面积百分比为99.3%,含量为97.8%。
在30℃以下减压浓缩滤液(53.5g),向残余物中添加乙酸乙酯(41.1g),将残余物溶解在60℃的浴中。经4小时使溶液冷却至1℃,过滤收集所得固体,用冷乙酸乙酯(20mL)洗涤,在50℃以下减压干燥得到N-苯甲酰基-2-甲氧基苄基胺的二次晶体(29.9g,5.7%)。HPLC分析的结果是面积百分比为98.7%,含量为97.0%。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=70/30),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),35分钟(溶液A/溶液B=100/0),38分钟(溶液A/溶液B=70/30)
检测器UV 225nm
温度40℃
参考例9
向100mL的梨形烧瓶中投入4-溴苄基醇(5.00g,26.7mmol)、THF(19g)、乙酸酐(3.28g,32.1mmol)和三乙胺(0.89g,8.80mmol),然后在15℃下向其中添加DMAP(0.33g,2.70mmol)。使混合物的温度升高至30℃。搅拌混合物1小时,向其中添加甲醇(10g)。蒸发溶剂,将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中,用水(20mL)洗涤溶液。浓缩有机层,真空干燥得到作为淡黄色透明液体的化合物2a(5.52g,产率90.0%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=2.09(3H,s),5.04(2H,s),7.22(2H,d,J=8.0),7.47(2H,d,J=8.4).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=122.00,134.69,170.32(3s),129.65,131.41(2d),65.35(1t),20.97(1q).
IR(KBr)v(cm-1):1738
EIMS(m/z):228(M+-1)
参考例10
于-20~-18℃在氮气氛下伴随搅拌向对氯苄基醇(11.0g,77.1mmol)的四氢呋喃(44.0mL)溶液中滴加乙酸酐(8.80g,86.2mmol),用四氢呋喃(8.0mL)洗涤滴液漏斗。在-19~-17℃下向溶液中滴加三乙胺(9.50g,93.9mmol),用四氢呋喃(6.4mL)洗涤滴液漏斗。在-20℃下向溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(201mg,1.64mmol),用四氢呋喃(1.4mL)洗涤容器内部(内部温度升至-1℃)。移除冷浴,使内部温度升至19℃。通过TLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(2∶1))确认反应。在2~19℃下伴随适当的冷却向混合物中滴加甲醇(27.0mL),在45℃以下减压浓缩混合物。用乙酸乙酯(88mL)稀释浓缩物,依次用1mol/L盐酸(44mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(22mL,12mL x 2)和20%食盐水(33mL)洗涤混合物,经硫酸镁干燥(5.0g),在35℃以下减压浓缩。向浓缩溶液中添加氯仿(20mL),在45℃以下减压浓缩混合物。重复该操作4次。在45℃以下减压干燥残余物得到作为浅黄色油的化合物2c(14.0g,98.0%)。
IR(无溶剂):1739,1227cm-1
实施例1
(步骤1)
在氩气氛下,向50mL的三颈烧瓶中投入1-(4-甲氧基苄基)-5-苯基四唑(化合物1a,160mg,0.60mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,345mg,1.5mmol)、二氯(1,5-环辛二烯)钌(II)聚合物(16.9mg,0.06mmol(单体转变))、三苯基膦(31.8mg,0.12mmol)、碳酸钾(333mg,2.4mmol)和无水N-甲基-2-吡咯烷酮(1.2mL),在140℃下使混合物反应2小时。通过TLC(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷=1/1)确认反应完成。向反应混合物中添加乙酸乙酯(18mL),过滤混合物。用乙酸乙酯(9mL)洗涤不溶物质,合并滤液和洗液。经硫酸镁干燥溶液,浓缩得到作为深绿色液体的粗产物(504mg,产率202%)。通过HPLC定量粗产物中化合物3a的产量,为154mg(产率62%)。然后,通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷=1/4)纯化粗产物(419mg),得到作为黄色油的化合物3a(131mg,产率63%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=2.13(3H,s),3.73(3H,s),4.75(2H,s),5.08(2H,s),6.64-6.72(4H,m),7.10-7.15(2H,m),7.24-7.29(2H,m),7.35(1H,dd,J=7.6,1.2),7.43-7.48(1H,m),7.57(1H,dd,J=8.0,0.8),7.62-7.68(1H,m).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=122.45,124.75,135.57,138.35,140.85,153.92,159.29,170.31(8s),113.78,127.65,128.18,128.52,129.07,130.00,130.90,131.27(8d),50.37,65.40(2t),20.94,55.10(2q).
IR(KBr)v(cm-1):1612,1740
EIMS(m/z):414(M+)
(步骤2)
向50mL的梨形烧瓶中投入化合物3a(0.268g,0.65mmol)、甲醇(15mL)和28%甲醇钠甲醇溶液(0.125g,0.65mmol),使混合物在室温下反应1.5小时。通过TLC(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷=1/1)确认起始物料的消失。反应完成后,蒸发溶剂得到作为橙色油的粗产物(0.271g)。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷=1/2)纯化所得粗产物得到作为黄色油的化合物4a(0.151g,产率63%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.72(3H,s),4.68(2H,s),4.74(2H,s),6.63-6.72(4H,m),7.08-7.12(2H,m),7.24-7.29(2H,m),7.33(1H,dd,J=7.6,1.2),7.41-7.46(1H,m),7.57(1H,dd,J=8.0,1.2),7.61-7.67(1H,m).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=122.48,124.92,137.68,140.79,141.21,154.16,159.36(7s),113.88,127.13,127.61,128.51,129.19,130.09,131.01,131.37(8d),50.17,64.44(2t),55.24(1q).
IR(KBr)v(cm-1):1612
EIMS(m/z):372(M+)
(步骤3)
向100mL的梨形烧瓶中投入化合物4a(0.891g,2.39mmol)和THF(81.7mL),在0℃下经1.5小时向其中滴加三溴化磷(1.30g,4.80mmol),在室温下搅拌混合物4小时。通过TLC(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷=1/1)确认反应完成。将反应混合物倒入水(817mL)中,用乙酸乙酯(653mL)萃取混合物。用水(490mL x 3)洗涤有机层,经硫酸钠干燥,浓缩得到作为黄色油的粗产物(2.47g)。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷=1/2)纯化所得粗产物得到作为黄色油的化合物5a(1.09g,产率105%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.73(3H,s),4.46(2H,s),4.75(2H,s),6.64-6.73(4H,m),7.07-7.13(2H,m),7.28-7.33(2H,m),7.34-7.38(1H,m),7.44-7.49(1H,m),7.55-7.59(1H,m),7.62-7.68(1H,m).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=122.69,124.87,137.54,138.72,140.83,154.02,159.50(7s),113.99,127.92,128.92,129.26,129.41,130.11,131.14,131.45(8d),32.72,50.57(2t),55.31(1q).
IR(KBr)v(cm-1):1611
EIMS(m/z):434(M+)
实施例2
在氮气氛下于120℃加热1-(对甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1a,151mg,0.567mmol)、碳酸钾(157mg,1.13mmol)、水合氯化钌(III)(14.4mg,11.8mg(RuCl3转化),57.0μmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,156mg,0.681mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.1mL)的混合物16小时。通过HPLC监测反应。冷却反应混合物,向其中添加乙酸乙酯(4mL),过滤混合物得到含有化合物3a的滤液。通过HPLC定量滤液中化合物3a的含量,为30.0mg(12.8%)。
实施例3
(步骤1)
在氩气氛下,向100mL的四颈烧瓶中投入1-(4-甲氧基苄基)-5-苯基四唑(化合物1a,8.522g,32.0mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,9.496g,41.5mmol)、[RuCl2(η4-COD)]n(0.897g,3.20mmol(10mol%))、三苯基膦(1.679g,6.40mmol)、碳酸钾(8.845g,64.0mmol)和无水NMP(64mL),在140℃下搅拌混合物4小时。向其中添加乙酸乙酯(200mL),过滤混合物。用10%食盐水(50mL)洗涤有机层2次,经硫酸镁干燥,浓缩得到褐色溶液(19.96g,粗产率150.5%)。将含有化合物3a的粗产物用于下一步骤而无需纯化。
(步骤2)
向200mL的烧瓶投入化合物3a(19.92g(粗产物))、甲醇(160mL)和28%甲醇钠甲醇溶液(3.086g,0.8643g(甲醇钠的量),16.0mmol),在室温下搅拌混合物45分钟。通过TLC(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷=1/1)确认反应完成。反应完成后,蒸发溶剂,向残余物中添加氯仿(160mL)。用10%食盐水(40mL x 2)洗涤混合物,用氯仿(40mL)萃取水层。合并有机层,经硫酸镁干燥,蒸发溶剂得到褐色液体(25.63g,粗产率143%)。将含有化合物4a的粗产物用于下一步骤而无需纯化。
(步骤3)
向200mL的四颈烧瓶中投入化合物4a(25.63g(粗产物))和THF(160mL),在0℃下向其中滴加三溴化磷(17.45g,64.5mmol)1小时。在室温下搅拌混合物2小时。通过TLC(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷=1/1)确认反应完成。反应完成后,将溶液倒入水(80mL)中,用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取混合物。用10%食盐水(40mL x 2)洗涤有机层,经硫酸镁干燥,蒸发溶剂得到黄色油(19.62g,粗产率141%)。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷=1/3-1/2)纯化所述油得到作为黄色油的化合物5a(5.89g,产率42%,得自化合物1a)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.73(3H,s),4.46(2H,s),4.75(2H,s),6.64-6.73(4H,m),7.07-7.13(2H,m),7.28-7.33(2H,m),7.34-7.38(1H,m),7.44-7.49(1H,m),7.55-7.59(1H,m),7.62-7.68(1H,m).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=122.69,124.87,137.54,138.72,140.83,154.02,159.50(7s),113.99,127.92,128.92,129.26,129.41,130.11,131.14,131.45(8d),32.72,50.57(2t),55.31(1q).
IR(KBr)v(cm-1):1611
EIMS(m/z):434(M+)
实施例4
(步骤1)
在氮气氛下于140℃搅拌三苯基膦(4.81g,18.3mmol)、1-苄基-5-苯基-1H-四唑(化合物1b,43.3g,183mmol)、碳酸钾(50.7g,367mmol)、二氯(1,5-环辛二烯)钌(II)聚合物(2.57g,9.17mmol(单体转化))、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,62.9g,274mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(366mL)的混合物5小时。通过HPLC监测反应。冷却反应混合物,与乙酸乙酯(1000mL)混合,过滤,用乙酸乙酯(约80mL)洗涤不溶物质。将滤液倒入10%食盐水(254mL)中,分离有机层。用10%食盐水(254mL)洗涤有机层,经硫酸镁干燥(50g),在40℃以下减压浓缩得到作为深褐色油的化合物3b的粗产物(161g,理论产量的229%)。将其用于下一步骤而无需纯化。
IR(无溶剂):1741(C=O),1603cm-1.
1H-NMR(CDCl3):δ=7.63(td,J=7.6,1.4Hz,1H,联苯基),7.57(dd,J=7.6,1.4Hz,1H,联苯基),7.44(td,J=7.6,1.4Hz,1H,联苯基),7.34(dd,J=7.6,1.4Hz,1H,联苯基),7.27(d,J=8.6Hz,2H,Bn的o-Ph),7.22(t,J=8.6Hz,1H,Bn的p-Ph),7.16(t,J=8.6Hz,2H,Bn的m-Ph),7.13(d,J=7.2Hz,2H,联苯基),6.76(d,J=7.2Hz,2H,联苯基),5.09(s,2H,CH2O),4.82(s,2H,CH2N),2.11(s,3H,Me).
13C-NMR(CDCl3):δ=171(C=O),155(四唑),141,139,136,133(四重峰Ar),132,131,130,129,129,128,128(CH),122(四重峰Ar),66(CH2O),51(Bn的CH2),21(CH3).
MS:385(MH+)
(步骤2)
于18~19℃向粗[2’-(1-苄基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基乙酸酯(150g(粗产物),65.4g(粗产物中化合物3b的含量),0.170mol)的甲醇(748mL)溶液中滴加28%甲醇钠甲醇溶液(16.4g,85mmol),用甲醇(2.9g)洗涤滴液漏斗。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(4∶1))和HPLC确认反应。在约20℃搅拌反应混合物1小时,在40℃以下减压浓缩。将浓缩物与氯仿(791mL)和24%食盐水(186g)混合。分离有机层,用24%食盐水(186g)洗涤,经硫酸镁干燥(36g),经活性粘土(GALLEON EARTH NV,50g)过滤,用氯仿(约50mL)洗涤粘土。减压浓缩滤液得到作为深褐色油的化合物4b的粗产物(130g,理论产量的222%)。将该粗产物用于下一步骤而无需纯化。
IR(无溶剂):3397(OH),1603cm-1.
1H-NMR(CDCl3):δ=7.64(td,J=7.6,1.6Hz,1H,联苯基),7.57(dd,J=7.6,1.6Hz,1H,联苯基),7.43(td,J=7.6,1.6Hz,1H,联苯基),7.34(dd,J=7.6,1.6Hz,1H,联苯基),7.29(d,J=8.4Hz,2H,Bn的Ph),7.21(t,J=8.4Hz,1H,Bn的Ph),7.16(t,J=8.4Hz,2H,Bn的Ph),7.12(d,J=7.5Hz,2H,联苯基),6.78(d,J=7.5Hz,2H,联苯基),4.82(s,2H,CH2N),4.70(d,J=5.7Hz,2H,CH2O),1.81(t,J=5.7Hz,1H,OH).
13C-NMR(CDCl3):δ=155(四唑),141,141,138,133(四重峰Ar),132,131,130,129,129,128,127(CH),122(四重峰Ar),64(CH2O),51(Bn的CH2).
MS:343(MH+)
(步骤3)
在氮气氛下于-9~-4℃经1小时向粗[2’-(1-苄基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲醇(118g(粗产物)、52.9g(粗产物中化合物4b的含量),0.154mol)和THF(710mL)的混合物中滴加三溴化磷(62.7g,0.232mol),用THF(7mL)洗涤滴液漏斗。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(4∶1)和乙酸乙酯/己烷(1∶1))确认反应。将反应混合物升温至12℃,在26℃以下倒入水(360mL)中,用乙酸乙酯(360mL)萃取。用乙酸乙酯(360mL)萃取水层,用10%食盐水(190g)洗涤合并的有机层2次,经硫酸镁干燥(34g),在40℃以下减压浓缩得到粗产物(96.5g,理论产量的154%)。通过硅胶柱层析(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(100∶0-1∶1))纯化粗产物得到以下三种深褐色油。
(A):0.17g,理论产量的0.3%;除化合物5b外的,含量很少的低极性的点(スポツト)
(B):16.6g,理论产量的26.5%;基本上为单独的化合物5b
(C):9.99g,理论产量的9.6%;除化合物5b外的,含量很少的高极性的2个点(スポツト)
对上述(B)(化合物5b)的油进行NMR测量。
IR(无溶剂):1603cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.65(td,J=7.5,1.5Hz,1H,联苯基),7.57(dd,J=7.5,1.5Hz,1H,联苯基),7.45(td,J=7.9,1.4Hz,1H,联苯基),7.35(dd,J=7.9,1.4Hz,1H,联苯基),7.31(d,J=8.2Hz,2H,o-Ph),7.22(t,J=8.2Hz,1H,p-Ph),7.17(t,J=8.2Hz,2H,m-Ph),7.10(2H,J=8.2Hz,2H,联苯基),6.77(2H,J=8.2Hz,2H,联苯基),4.82(s,2H,CH2N),4.46(s,2H,CH2Br).
13C-NMR(CDCl3):δ=154(四唑),141(四重峰Ar),139(四重峰Ar),138(四重峰Ar),133(四重峰Ar),132(Ar的CH),131(Ar的CH),130(Ar的CH),129(Ar的CH),129(Ar的CH),129(Ar的CH),128(Ar的CH),128(Ar的CH),122(四重峰Ar),51(CH2N),32(CH2Br).
MS:405(MH+)
实施例5
在氩气氛下,向50mL的三颈烧瓶中投入1-(4-甲氧基苄基)-5-苯基四唑(化合物1a,799.0mg,3mmol)、4-溴甲苯(化合物2b,1.2803g,7.5mmol)、[RuCl2(η6-C6H6)]2(75.3mg,0.15mmol(5mol%))、三苯基膦(157.0mg,0.6mmol)、碳酸钾(1.6601g,12mmol)和无水NMP(6.0mL),在140℃下使混合物反应2小时。反应完成后,用乙酸乙酯(90mL)稀释混合物,过滤掉不溶物质,用乙酸乙酯(45mL)洗涤。合并滤液和洗液,用食盐水洗涤,经硫酸镁干燥,蒸发溶剂得到作为深绿色液体的粗产物(1.53g,产率143%)。通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯=4/1)纯化粗产物得到作为类黄白色固体的1-(4-甲氧基苄基)-5-(4’-甲基联苯基-2-基)四唑(化合物3e,640mg,产率60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=2.34(3H,s),3.72(3H,s),4.70(2H,s),6.61-6.73(4H,m),7.00-7.12(4H,m),7.30-7.45(2H,m),7.53-7.65(2H,m).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=122.61,125.08,135.76,137.82,141.42,154.31,159.40(7s),113.87,127.40,128.32,129.25,129.52,129.99,131.11,131.30(8d),50.44(1t),21.23,55.25(3q).
IR(KBr)v(cm-1):1612
EIMS(m/z):356
实施例6
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌水合氯化钌(III)(Ru 40.01%;5.8mg,4.8mg(RuCl3),23μmol,1.3mol%)、三苯基膦(10.4mg,39.7μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,481mg,1.81mmol)、碳酸钾(499mg,3.61mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,455mg,1.99mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.9mL)的混合物10小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(10mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(10mL)洗涤不溶物质。通过HPLC定量所得滤液(19.6g)中获得的产物(化合物3c)。化合物3c的净重为607mg(81%)。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=80/20),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),40分钟(溶液A/溶液B=100/0),43分钟(溶液A/溶液B=80/20)
检测器UV 225nm
温度40℃
熔点:117-118℃
IR(KBr):1735,1603cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.74(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.61-7.58(m,3H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),7.27(td,J=7.4,1.4Hz,1H),7.00(d,2H,J=8.2Hz,2H),6.91(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),6.90(d,J=7.4Hz,1H),6.81(t,J=7.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.98(s,2H),3.51(s,3H),2.08(s,3H).
13C-NMR(DMSO-d6):δ=170,156,154,141,138,136,131,131,130,130,128,128,128,122,121,120,111,65,55,46,21.
MS:m/z=415(MH+)
实施例7
在氮气氛下加热搅拌二氯三(三苯基膦)钌(II)(360mg,0.375mmol,5mol%)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,2.00g,7.51mmol)、碳酸钾(2.09g,15.1mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,2.54g,11.1mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(15.0mL)的混合物。将内部温度保持为约140℃5小时,然后使混合物冷却至室温。通过HPLC监测反应。向反应混合物中添加乙酸乙酯(45mL),过滤混合物。依次用乙酸乙酯(10mL)洗涤不溶物质,用20%食盐水(40mL)洗涤滤液,经硫酸镁干燥(1.1g)。过滤掉硫酸镁,用乙酸乙酯(约10mL)洗涤。通过HPLC定量所得滤液(58.6g)中获得的产物(化合物3c),化合物3c的净重为2.56g(82.2%)。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=80/20),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),40分钟(溶液A/溶液B=100/0),43分钟(溶液A/溶液B=80/20)
检测器UV 225nm
温度40℃
实施例8
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌水合氯化钌(III)(Ru 40.01%;5.2mg,4.3mg(RuCl3),21μmol,1.3mol%)、三(对甲苯基)膦(11.0mg,36.1μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,439mg,1.65mmol)、碳酸钾(455mg,3.29mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,415mg,1.81mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mL)的混合物11小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(10mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(10mL)洗涤不溶物质。通过HPLC定量所得滤液(19.4g)中获得的产物(化合物3c),化合物3c的净重为464mg(67.9%)。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=80/20),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),40分钟(溶液A/溶液B=100/0),43分钟(溶液A/溶液B=80/20)
检测器UV 225nm
温度40℃
实施例9
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌水合氯化钌(III)(Ru 40.01%;5.1mg,4.2mg(RuCl3),20μmol,1.3mol%)、三(对甲氧基苯基)膦(12.5mg,35.5μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,430mg,1.61mmol)、碳酸钾(446mg,3.23mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,407mg,1.78mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.7mL)的混合物12小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(10mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(10mL)洗涤不溶物质。通过HPLC定量所得滤液(19.3g)中获得的产物(化合物3c),化合物3c的净重为475mg(71.0%)。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=80/20),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),40分钟(溶液A/溶液B=100/0),43分钟(溶液A/溶液B=80/20)
检测器UV 225nm
温度40℃
实施例10
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌水合氯化钌(III)(Ru 40.01%;5.5mg,4.5mg(RuCl3),22μmol,1.2mol%)、环己基二苯基膦(10.2mg,38.0μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,464mg,1.74mmol)、碳酸钾(482mg,3.48mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,439mg,1.92mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.9mL)的混合物12小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(10mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(10mL)洗涤不溶物质。通过HPLC定量所得滤液(19.5g)中获得的产物(化合物3c),化合物3c的净重为292mg(40.5%)。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=80/20),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),40分钟(溶液A/溶液B=100/0),43分钟(溶液A/溶液B=80/20)
检测器UV 225nm
温度40℃
实施例11
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌水合氯化钌(III)(Ru 40.01%;5.4mg,4.4mg(RuCl3),21μmol,1.3mol%)、三苯基膦(11.2mg,42.7μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,455mg,1.71mmol)、碳酸钾(472mg,3.42mmol)、对氯苄基乙酸酯(化合物2c,347mg,1.88mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mL)的混合物13小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(10mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(10mL)洗涤不溶物质。通过HPLC定量所得滤液(19.8g)中获得的产物(化合物3c),化合物3c的净重为213mg(30.0%)。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=80/20),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),40分钟(溶液A/溶液B=100/0),43分钟(溶液A/溶液B=80/20)
检测器UV 225nm
温度40℃
实施例12
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌水合氯化钌(III)(Ru 40.01%;6.8mg,5.6mg(RuCl3),27μmol,1.3mol%)、三苯基膦(14.0mg,53.4μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,567mg,2.13mmol)、对溴苯甲酸甲酯(化合物2d,503mg,2.34mmol)、碳酸钾(324mg,2.34mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2.0mL)的混合物12小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(10mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(10mL)洗涤不溶物质。通过HPL定量所得滤液(20.3g)中获得的产物C(化合物3d),化合物3d的净重为632mg(74.1%)。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=70/30),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),35分钟(溶液A/溶液B=100/0),38分钟(溶液A/溶液B=70/30)
检测器UV 225nm
温度40℃
熔点:72-75℃
IR(KBr):1735,1719,1610cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.77(m,1H),7.67-7.65(m,3H),7.27(td,J=8.4,1.4Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.97(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.81(t,J=8.4Hz,1H),5.03(s,2H),3.85(s,3H),3.50(s,3H).
MS:m/z=401(MH+)
实施例13
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌聚[(η2,η2-环辛-1,5-二烯)钌-二μ-氯](10.2mg,36.4μmol(单体转化),5mol%)、三苯基膦(19.3mg,73.6μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,194mg,0.729mmol)、对溴苯甲酸甲酯(化合物2d,236mg,1.10mmol)、碳酸钾(203mg,1.47mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)的混合物9小时。通过HPLC监测反应,向其中添加乙酸乙酯(5.0mL)。过滤混合物,依次用乙酸乙酯(7.0mL)和20%食盐水(4.0mL)洗涤不溶物质,用乙酸乙酯(10.0mL)萃取水层。经硫酸镁干燥(1.0g)合并的有机层,向其中添加活性碳(Yuki A(干)(商品名),由SERACHEM Co.Ltd.制造;0.10g)。搅拌混合物30分钟,过滤,用乙酸乙酯(10mL)洗涤活性碳。在40℃的浴中减压浓缩滤液得到粗产物(10.6g)。通过HPLC定量粗产物中的化合物3d,净重为232mg(79.3%)。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=70/30),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),35分钟(溶液A/溶液B=100/0),38分钟(溶液A/溶液B=70/30)
检测器UV 225nm
温度40℃
实施例14
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌聚[(η2,η2-环辛-1,5-二烯)钌-二-μ-氯](11.2mg,40.0μmol(单体转化),5mol%)、三苯基膦(21.1mg,80.4μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,214mg,0.802mmol)、对氯苯甲酸甲酯(化合物2e,205mg,1.20mmol)、碳酸钾(222mg,1.61mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.6mL)的混合物9小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(5.0mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(6.4mL)洗涤不溶物质。向其中添加10%食盐水(4.0mL),分离有机层。通过TLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(1∶1)和甲苯/乙酸乙酯(7∶3))监测水层中主要的所得产物,然后用乙酸乙酯(5.0mL)萃取水层。向合并的有机层中添加20%食盐水,分离有机层。通过TLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(1∶1))监测水层中主要的所得产物,然后用乙酸乙酯(5.0mL)萃取水层。用饱和食盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层,向其中添加饱和食盐水(8.0mL),分离有机层。通过TLC监测水层中主要的所得产物,然后用乙酸乙酯(10mL)萃取合并的水层。经硫酸镁干燥(3.4g)合并的有机层,向其中添加活性碳(Yuki A(干)(商品名),由SERACHEM Co.Ltd.制造;0.10g)。搅拌混合物40分钟,过滤,用乙酸乙酯(10mL)洗涤活性炭。在40℃的浴中减压浓缩滤液得到粗产物(9.54g)。通过HPLC定量所得粗产物中获得的化合物3d的含量,为73.9%(粗产物321mg,化合物3d,237mg)。通过硅胶柱层析(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(100∶0-2∶1))纯化所得粗产物的总量(9.54g)。蒸发溶剂,将固体和乙酸乙酯(2mL)一起加热以溶解大部分固体。向其中逐渐添加二异丙醚(8mL),向其中适当添加晶种。将混合物冷却至-2℃,过滤收集所得固体,用二异丙醚(8.5mL)洗涤,在40℃以下干燥得到作为白色晶体的化合物3d(466mg,理论产量的76.0%)。通过1H-NMR谱定量所得化合物3d的净重(化合物3d/二异丙醚/乙酸乙酯=90.3∶5.8∶3.9(质量比)),为421mg(68.6%)。
HPLC测量条件:
柱Inertsil ODS-3,2μm,3.0×50mm
流动相A MeCN/30mM KH2PO4(11∶9)
流动相B 0.1w/v%磷酸
总流速0.5mL/分钟
梯度循环:0分钟(溶液A/溶液B=70/30),5分钟(溶液A/溶液B=100/0),35分钟(溶液A/溶液B=100/0),38分钟(溶液A/溶液B=70/30)
检测器UV 225nm
温度40℃
实施例15
向氯化钙(0.910g)中添加乙醇(99.5;7.85g),将混合物加热至约60℃以溶解氯化钙,使其冷却至室温得到氯化钙乙醇溶液(10.4%;密度0.850g/mL)。
在5℃的浴中冷却2’-[1-(邻甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-羧酸甲酯(化合物3d,含量90.3%;97.7mg,净重88.3mg,0.220mmol)、上述氯化钙乙醇溶液(10.4%;0.166mL,141mg,氯化钙含量14.6mg,0.132mmol)和乙醇(99.5;0.29mL)的混合物,向其中添加硼氢化钠(10.0mg,0.264mmol),在氮气氛下在室温下搅拌混合物1小时。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(2∶1))监测反应。在60℃的浴中加热搅拌反应混合物2.5小时,使其冷却至室温。向反应混合物中添加氯化钙乙醇溶液(10.4%;50μL,42mg,氯化钙含量4.4mg,40μmol),在8℃的浴中冷却混合物。向其中添加硼氢化钠(3.1mg,82μmol),移除冷浴。在60℃的浴中加热反应混合物2小时,在8℃的浴中冷却。向其中添加10%盐酸(0.15mL,159mg),使混合物升温至室温。向其中添加水(1.0mL),用乙酸乙酯(5.0mL)萃取混合物3次。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3.0mL)和20%食盐水(3.0mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(0.5g),在30℃以下减压浓缩。向所得油中添加二异丙醚(1.0mL),研磨混合物以结晶。向其中添加二异丙醚(2.0mL),搅拌混合物30分钟。过滤收集所得固体,用二异丙醚(1.0mL)洗涤,在40℃以下减压干燥得到化合物4c(62.7mg,76.4%)。
熔点:139-141℃
IR(KBr):3398,1605cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.73(td,J=7.8,2.3Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.26(td,J=7.9,1.6Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,2H),6.96(d,J=8.2Hz,2H),6.91(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),6.89(d,J=7.9Hz,1H),6.81(t,J=7.9Hz,1H),5.22(t,J=5.9Hz,1H),4.93(s,2H),4.49(d,J=5.9Hz,2H),3.50(s,3H).
13C-NMR(DMSO-d6):δ=157,154,142,141,137,131,131,130,128,128,127,122,121,120,111,62,55,46.
MS:m/z=373(MH+)
实施例16
向{2’-[1-(邻甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基乙酸酯(化合物3c,1.01g,2.44mmol)和甲醇(5.0mL)的混合物中添加28%甲醇钠甲醇溶液(24μL,23mg,0.12mmol),在氮气氛下搅拌混合物9小时。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(2∶1))监测反应。在40℃的浴中减压浓缩反应混合物,残余物溶解在氯仿(6mL)中。用20%食盐水(2mL)洗涤溶液2次,经硫酸镁干燥(0.3g),在40℃以下减压浓缩得到晶体。向晶体中添加氯仿,将含量调整为3.4g。伴随搅拌添加己烷(5.5mL),使冷浴的温度从20℃降低至1℃以冷却混合物。过滤收集固体,在40℃的浴中用己烷(4mL)洗涤,减压干燥得到作为白色晶体的化合物4c(765mg,84.3%)。
实施例17
在-15℃的浴中的冷却条件下向{2’-[1-(邻甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲醇(化合物4c,47.2mg,0.127mmol)和四氢呋喃(0.35mL)的混合物中添加三溴化磷的四氢呋喃溶液(14.2%;0.272mL,265mg,三溴化磷含量37.7mg,0.139mmol),在氮气流下于-14~-4℃搅拌混合物1.5小时。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(3∶2))监测反应。向反应混合物中添加冷水(0.33mL)、乙酸乙酯(10mL)和20%食盐水(1.0mL),分离有机层。用20%食盐水(1.0mL)洗涤有机层,经硫酸镁干燥(1.2g),在40℃以下减压浓缩。向浓缩物中添加氯仿(5mL),减压浓缩混合物。重复操作3次。减压干燥残余物得到化合物5c的粗产物(63.1mg,理论产量的114%)。
实施例18
向{2’-[1-(邻甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲醇(化合物4c,200mg,0.537mmol)和乙腈(1.0mL)的混合物中添加溴代三甲基硅烷(142μL,165mg,1.08mmol),在氮气氛下在50℃的浴中搅拌混合物6小时。通过HPLC监测反应。移除浴,在0℃的浴中冷却反应混合物。用冷乙酸乙酯(3.8mL)稀释混合物,用冷水(1.8mL)洗涤。用冷乙酸乙酯(3.8mL)萃取水层。依次用10%食盐水(1.7mL)、饱和食盐水(1.0mL)和饱和食盐水(2.0mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(1.2g),在35℃以下减压浓缩。用氯仿替代溶剂,通过硅胶(Merck;硅胶60N(商品名))柱层析(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(100∶0-50∶1))纯化混合物。收集主要所得产物的混合级分和弱极性的所得产物,减压浓缩。向残余物中添加氯仿(5mL以上),减压浓缩混合物。重复操作3次。在40℃真空干燥残余物得到化合物5c的粗产物(240mg,理论产量的103%)。
HPLC测量条件:
柱Cadenza CD-C18,3μm,4.6×150mm
流动相MeCN/30mM KH2PO4(3∶2)
流速1.0mL/分钟
检测器UV 225nm
温度40℃
1H-NMR(CDCl3):δ=7.64(td,J=7.2,2.0Hz,1H),7.57(dd,J=7.2,1.4Hz,1H),7.48(td,J=7.2,1.4Hz,1H),7.45(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.21(ddd,J=8.4,7.2,2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),6.81(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,1H),6.78(t,J=7.2Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),4.75(s,2H),4.47(s,2H),3.51(s,3H).
MS:m/z=435(MH+)
实施例19
(步骤1)
在氮气氛下,向50mL的梨形烧瓶中投入化合物5a(93.0mg,0.213mmol)、化合物6(40.5mg,0.217mmol)、DMA(1.00g)和碳酸钾(30.3mg,0.219mmol),在-10℃使混合物反应4小时,在室温下搅拌4小时。然后,向其中添加乙酸乙酯(10mL),过滤混合物,用乙酸乙酯(5mL)洗涤固体。合并滤液和洗液,浓缩,在室温下真空干燥得到淡黄色液体(0.11g,产率95%)。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷=1/2)纯化所得粗产物得到作为无色固体的化合物7a(0.106mg,产率92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=0.90(3H,t,J=7.2),1.30-1.42(2H,m),1.61-1.73(2H,m),2.61(2H,t,J=7.6),3.72(3H,s),4.74(2H,s),5.52(2H,s),6.66-6.73(4H,m),6.97(2H,d,J=8.0),7.09(2H,d,J=8.0),7.34(1H,d,J=7.6),7.46(1H,t,J=7.2),7.53(1H,d,J=7.6),7.65(1H,t,J=7.6),9.75(1H,s).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=122.64,124.11,124.87,135.35,138.45,140.74,143.03,153.92,154.30,159.52(10s),113.98,126.73,127.90,129.07,129.26,130.10,131.07,131.43,177.64(9d),22.49,26.60,29.32,47.88,50.54(5t),13.83,55.30(2q).
IR(KBr)v(cm-1):1664
EIMS(m/z):540(M+-1)
熔点:47.1-48.6℃
(步骤2)
在氩气氛下,向50mL的烧瓶中投入化合物7a(433mg,0.8mmol)和甲醇(0.50mL),在-10℃下向其中添加NaBH4(90.8mg,2.4mmol)。使混合物升温至室温,搅拌0.5小时。然后,向其中添加甲醇(0.50mL),在室温下搅拌混合物1.5小时。然后,向其中添加NaBH4(30.3mg,0.8mmol),在室温下搅拌混合物1小时。通过TLC(乙酸乙酯/己烷=1/1)确认起始物料的消失。向其中添加50%乙酸水溶液(0.029mL),在20~25℃下搅拌混合物30分钟。然后,向其中滴加水(1.6mL),在室温下搅拌混合物2小时,然后在5-10℃下搅拌30分钟。通过过滤收集所得晶体,干燥得到化合物8a(373mg,产率86%).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=0.88(3H,t,J=7.6),1.28-1.41(2H,m),1.60-1.70(2H,m),2.54(2H,dd,J=7.6),3.73(3H,s),4.49(2H,d,J=6.4),4.78(2H,s),5.18(2H,s),6.64-6.75(4H,m),6.91(2H,d,J=8.0),7.07(2H,d,J=8.4),7.30-7.35(1H,m),7.42-7.50(1H,m),7.51-7.55(1H,m),7.62-7.68(1H,m).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=122.63,124.55,124.88,127.46,135.90,138.37,140.88,148.37,153.92,159.54(10s),114.00,126.25,127.90,129.13,129.26,130.12,130.99,131.44(8d),22.53,26.88,29.80,47.16,50.57,53.24(6t),13.90,55.33(2q).
IR(KBr)v(cm-1):1612,1583
EIMS(m/z):542(M+-1)
熔点:119.5-120.8℃
(步骤3)
向50mL的烧瓶中投入化合物8a(73.0mg,0.13mmol)、三氟乙酸(1mL)和苯甲醚(0.05mL(约50mg)),在60℃下搅拌混合物1.5小时。通过TLC(乙酸乙酯/己烷=1/1)确认反应完成。将反应混合物溶解在3%氢氧化钾水溶液(20mL)中,用己烷(10mL)洗涤溶液。用1N盐酸将水层酸化至pH 2.65以沉淀固体。用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取混合物。合并有机层,用10%食盐水(20mL)洗涤,经硫酸镁干燥,浓缩得到氯沙坦(化合物9,27.9mg,产率49%).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.79(3H,t,J-=7.2),1.18-1.30(2H,m),1.37-1.48(2H,m),2.47(2H,t,J=8.0),4.32(2H,s),5.24(2H,s),6.98-7.08(4H,m),7.48-7.72(4H,m).
IR(KBr)v(cm-1):1741
EIMS(m/z):422(M+)
实施例20
(步骤1)
在氮气氛下于室温搅拌实施例19步骤1中所得化合物7a(93.0mg,0.172mmol)、苯甲醚(64μL,63mg,0.59mmol)和三氟乙酸(1.3mL)的混合物3小时,依次加热至45℃1小时,65℃4小时,80℃5小时。通过HPLC和TLC(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(20∶1))监测反应。在40℃减压浓缩反应混合物,与1mol/L氢氧化钾水溶液(5mL)混合。向其中添加水(20mL)和甲苯(20mL)。分离水层,用甲苯(20mL)洗涤,用1mol/L盐酸酸化至pH 1.8,用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。用10%食盐水(30mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(1.5g),在40℃下减压浓缩得到粗产物(89.4mg;理论产量的124%)。
通过制备型TLC(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(20∶1))对部分粗产物进行粗纯化,然后通过制备型TLC(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(10∶1),3次)纯化得到作为白褐色固体的化合物8-2a(32.9mg,45.5%,相对于投入的起始物料)。
减压干燥(40℃)未进行上述纯化的剩余粗产物得到化合物8-2a(9.1mg,理论产量的13%,根据投入的起始物料计算)。
因此,化合物8-2a的总产率推定为50.6%。
IR(KBr):1667(C=O),1604cm-1.
1H-NMR(CDCl3):δ=9.69(s,1H,CHO),8.04(dd,J=7.7,1.5Hz,1H,联苯基),7.60(td,J=7.7,1.5Hz,1H,联苯基),7.54(td,J=7.7,1.5Hz,1H,联苯基),7.42(dd,J=7.7,1.5Hz,1H,联苯基),7.18(d,J=8.2Hz,2H,联苯基),7.04(d,J=8.2Hz,2H,联苯基),5.54(s,2H,CH2),2.64(t,J=7.7Hz,2H,Bu中的1-CH2),1.68(五重峰,J=7.7Hz,2H,Bu的2-CH2),1.36(六重峰,J=7.7Hz,2H,CH2Me),0.89(t,J=7.7Hz,3H,Bu的CH3).
MS:421(MH+)
(步骤2)
使2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}咪唑-5-甲醛(化合物8-2a)(或2-丁基-4-氯-1-{[2’-(2H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}咪唑-5-甲醛)(101mg,0.240mmol)、1mol/L氢氧化钠水溶液(0.24mL)和水(0.24mL)的混合物冷却至5℃,向其中添加NaBH4(18.4mg,0.486mmol)。在5℃下搅拌反应混合物25分钟,然后在室温下搅拌3小时。向其中添加NaBH4(8.6mg,0.23mmol),搅拌混合物1小时。通过TLC(洗脱剂:氯仿/甲醇(10∶1))和HPLC监测反应。向反应混合物中添加水(0.5mL),用二异丙醚(0.5mL)洗涤混合物。用1%HCl将水层酸化至pH 2,用乙酸乙酯(5mL)萃取3次。用10%食盐水(5mL)洗涤所得有机层,经硫酸镁干燥(0.35g),浓缩至干得到白色固体(66.1mg,理论产量的65.2%)。使所得浓缩物溶解在水/乙腈(4∶3,1.4mL)中,用水(0.49mL)悬浮溶液。向其中适当地添加晶种,将悬液冷却至5℃。过滤沉淀的固体,用冷水/乙腈(4∶1,几毫升)洗涤,在40~55℃下减压干燥得到氯沙坦(化合物9,29.6mg,产率29.2%)。
熔点:161-164℃
IR(KBr):3374(OH),1604,1579,1469cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.68(t,J=7.4Hz,1H,联苯基),7.66(d,J=7.4Hz,1H,联苯基),7.58(t,J=7.4Hz,1H,联苯基),7.55(d,J=7.4Hz,1H,联苯基),7.08(d,J=8.2Hz,2H,联苯基),7.02(d,J=8.2Hz,2H,联苯基),5.23(s,1H,CH2N),4.32(s,1H,CH2O),2.45(t,J=7.5Hz,2H,Bu的1-CH2),1.44(五重峰,J=7.5Hz,2H,Bu的2-CH2),1.23(六重峰,J=7.5Hz,2H,CH2Me),0.80(t,J=7.7Hz,3H,Bu的CH3).
MS:m/z=423(MH+)
实施例21
(步骤1)
向50mL的烧瓶投入乙腈(20mL)、化合物5a(1.95g,4.50mmol)、缬氨酸苄基酯对甲苯磺酸(PTSA)盐(化合物10a,2.56g,6.75mmol)和乙基二异丙胺(2.19g,16.9mmol),在85℃下回流混合物2小时。通过TLC(洗脱剂:甲醇/氯仿=1/19)确认反应完成。反应完成后,用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物,用水(5mL)洗涤。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。合并有机层,经硫酸镁干燥,蒸发溶剂得到黄色油。
通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲苯=1/9)纯化所得粗产物,减压干燥得到作为白色油的N-({2’-[1-(对甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基)-L-缬氨酸苄基酯(化合物11a,1.99g,产率79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=0.94(6H,q,J=3.6),1.78(1H,s),1.90-2.10(1H,m),3.03(1H,d,J=6.4),3.55(1H,d,J=13.2),3.72(3H,s),3.80(1H,d,J-13.2),4.69(2H,s),5.15-5.21(m,2H),5.55(s,1H),6.68(4H,q,J=8.8),6.85(1H,d,J=8.8),7.09(2H,t,J=10.4),7.19-7.29(2H,m),7.31-7.40(5H,m),7.49-7.66(3H,m).
13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ=122.61,125.03,135.61,137.31,139.96,141.28,154.21,159.41,174.72(9s),31.78,66.68,113.89,127.54,128.27,128.37,128.54,128.74,128.99,129.26,130.05,131.12,131.33(13d),50.46,51.01,66.36(3t),18.67,19.53,55.25(3q).
IR(KBr)v(cm-1):1729,1611
EIMS(m/z):561(M+)
(步骤2)
在氩气氛下,向50mL的烧瓶投入化合物11a(393mg,0.7mmol)、三氟乙酸(5.6mL)和苯甲醚(0.28mL),在60℃下搅拌混合物2.5小时。通过TLC(洗脱剂:甲醇/氯仿=1/19)确认起始物料的消失。
反应完成后,浓缩反应混合物,将残余物溶解在5%碳酸氢钠水溶液(50mL)中,用己烷(20m L x 2)洗涤溶液。用1N盐酸将水层调节至pH 4.3,用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取沉淀的白色粘性固体。合并有机层,用10%食盐水(20mL)洗涤,经硫酸镁干燥,浓缩得到作为白色固体的化合物12a(261mg,产率84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=0.90(3H,d,J=6.4),0.95(3H,d,J=6.8),2.13-2.28(1H,m),3.49(1H,d,J=4.4),3.77-3.90(2H,m),5.19(2H,dd,J=12.0,29.2),6.75-7.10(4H,m),7.27-7.56(9H,m).
IR(KBr)v(cm-1):1742,1668,1604
EIMS(m/z):441(M+)
熔点:53.5-57.2℃
实施例22
(步骤1)
向实施例21步骤1所得化合物11a(253mg,0.451mmol)的甲苯(1.3mL)溶液中添加吡啶(55μL,54mg,0.68mmol)和戊酰氯(化合物13a,75μL,76mg,0.63mmol),在氮气氛下在室温下搅拌混合物7小时。然后,向其中添加吡啶(18.2mg,0.230mmol)和戊酰氯(化合物13a,28.0mg,0.232mmol),搅拌混合物6小时。向其中添加吡啶(18.6mg,0.235mmol)和戊酰氯(化合物13a,30.0mg,0.249mmol),搅拌混合物22小时。通过HPLC监测反应。向反应混合物中添加1mol/L盐酸(3mL),用乙酸乙酯(10mL)萃取混合物2次。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL,2次)和20%食盐水(5mL,2次)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(2.4g),浓缩。将残余物溶解在甲醇(10.3268g的溶液)中。在45℃以下减压浓缩部分(5.6199g)溶液得到作为黄褐色油的化合物12-2a的粗产物(153mg,52.5%,相对于投入的量)。在下一步骤(去保护)中使用所述粗产物。浓缩剩余粗产物得到作为黄褐色油的化合物12-2a的粗产物(119mg,40.7%,相对于投入的量)。
(步骤2)
在氢气氛下用约0.46MPa(4.5大气压)的氢气对化合物12-2a的粗产物(153mg)、甲醇(21mL)和钯碳(200mg,4.12mg(Pd转化))的混合物加压,在室温下搅拌2小时。释放压力,用氮气替换体系中的气体。向其中添加相同的催化剂(206mg,4.24mg(Pd转化)),在氢气氛下用0.65MPa的氢气对反应混合物加压,在室温下搅拌3小时。释放压力,用氮气替换体系中的气体。向其中添加相同的催化剂(215mg,4.43mg(Pd转化))和0.2mol/L盐酸(50μL)。用氢气吹扫反应体系,用0.58-0.65MPa的氢气加压,搅拌5天。通过HPLC监测反应。用氮气吹扫反应混合物,向反应混合物中添加MeOH(42mL)。过滤混合物,用MeOH(43mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液,将浓缩物溶解在0.5mol/L氢氧化钠水溶液(1.5mL)和水(4.2mL)中。用MTBE(5.5mL)洗涤溶液。用水(4.2mL)和MTBE(10mL)的混合物洗涤水层。用4mol/L盐酸(0.17mL)和0.2mol/L盐酸(0.10mL)和5%盐酸(0.13mL)将水层酸化至pH 2,用乙酸乙酯(34mL,10mL)萃取2次。用5%盐酸(70μL)将水层酸化至pH 1,用乙酸乙酯(30mL)萃取。用10%食盐水(20mL)洗涤合并的有机层2次,经硫酸镁干燥(2.0g),在40℃下减压浓缩至干。将浓缩物溶解在乙酸乙酯(0.29mL)中,向其中添加环己烷(0.30mL),向其中添加晶种。向混合物中添加环己烷(0.30mL),使混合物冷却至9℃。过滤收集沉淀的固体,用环己烷(0.30mL)洗涤,在40℃下减压干燥得到作为白色固体的缬沙坦(化合物15,25.9mg,产率25.1%)。
熔点:约70-95℃
IR(KBr):1732(CO2H),1607(CON)cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=16.3(br s,1H,CO2H),12.6(br s,1H,CO2H orCO2H),7.70-7.63(m,2H,联苯基;CM,Cm),7.58-7.53(m,2H,联苯基;CM,Cm),7.20(d,J=8.2Hz,1H,联苯基;CM),7.08(d,J=8.2Hz,1H,联苯基;Cm),7.07(d,J=8.2Hz,1H,联苯基;CM),6.97(d,J=8.2Hz,1H,联苯基;Cm),4.67(s,2H,CH2-Val;CM),4.48(d,J=15.2Hz,1H,CH2-Val;Cm),4.36(d,J=10.3Hz,1H,CHPri;CM),4.08(d,J=10.5Hz,1H,CHPri;Cm),2.22-2.12(m,1H,CHMe2;CM,Cm),2.21(dt,J=15.8,7.9Hz,1H,1-CH2ofBu;CM),2.03(dt,J=15.8,7.9Hz,1H,1-CH2of Bu;CM),1.54(五重峰,J=6.9Hz,2H,2-CH2of Bu;Cm),1.41(d五重峰,J=14.1,7.9Hz,1H,2-CH2ofBu;CM),1.37(d五重峰,J=14.1,7.9Hz,1H,2-CH2of Bu;CM),1.31(六重峰,J=6.9Hz,2H,CH2Me;Cm),1.15(六重峰,J=7.9Hz,2H,CH2Me;CM),0.93(d,J=6.9Hz,3H,CH3ofi-Pr;Cm),0.93(d,J=7.9Hz,3H,CH3ofi-Pr;CM),0.88(t,3H,J=6.9Hz,4-CH3of Bu;Cm),0.76(t,3H,J=7.9Hz,4-CH3of Bu;CM),0.75(d,3H,J=7.9Hz,CH3of i-Pr;CM),0.70(d,J=6.9Hz,3H,CH3ofi-Pr;Cm).
实施例23
向实施例21步骤1所得化合物11a(0.18g,0.32mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(0.9mL)溶液中添加乙基二异丙胺(0.10mL,74mg,0.57mmol)和戊酸酐(化合物13b,95μL,90mg,0.48mmol),在氮气氛下在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中添加4-(二甲基氨基)吡啶(14.7mg,0.120mmol),在45℃下加热混合物2小时。向其中添加乙基二异丙胺(0.10mL,74mg,0.57mmol)和戊酸酐(化合物13b,95μL,90mg,0.48mmol),将混合物升温至70℃,之后在12小时后升温至90℃,搅拌5小时。向其中添加乙基二异丙胺(40μL,30mg,0.23mmol)和戊酸酐(化合物13b,50μL,47mg,0.25mmol),在100℃下搅拌混合物13小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加1%盐酸(3mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离有机层,用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL,2次)和10%食盐水(5mL,2次)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥得到粗产物(236mg,理论产量的114%)。通过TLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯(10∶9))纯化粗产物得到作为淡黄色油的化合物12-2a(227mg,理论产量的109%)。
IR(无溶剂):1735(COO),1654(CON),1613cm-1.
1H-NMR(CDCl3):δ=7.65(t,J=6.8Hz,1H,联苯基;CM),7.65(t,J=6.8Hz,1H,联苯基;Cm),7.53(d,J=6.8Hz,1H,联苯基;CM),7.50(d,J=6.8Hz,1H,联苯基;Cm),7.45(t,J=6.8Hz,1H,联苯基;CM),7.42(t,J=6.8Hz,1H,联苯基;Cm),7.36-7.23(m,6H,联苯基,Bn的Ph;CM,Cm),7.13(d,J=8.4Hz,1H,联苯基;Cm),7.07(d,J=8.4Hz,1H,联苯基;CM),7.03(d,J=8.4Hz,1H,联苯基;Cm),7.01(d,J=8.4Hz,1H,联苯基;CM),6.72(d,J=8.7Hz,1H,Ar of PMB;CM),6.69(d,J=8.7Hz,1H,Ar of PMB;Cm),6.68(d,J=8.7Hz,1H,Ar ofPMB;CM),6.67(d,J=8.7Hz,1H,Ar ofPMB;Cm),4.94(d,J=12.6Hz,1H,CH2of Bn;CM),4.89(d,J=12.6Hz,1H,CH2of Bn;Cm),4.86(d,J=12.6Hz,1H,CH2of Bn;CM),4.79(d,J=15.9Hz,1H,CH2-Val;CM),4.79(d,J=10.6Hz,1H,CHPri;CM),4.78(d,J=12.6Hz,1H,CH2of Bn;Cm),4.68(d,J=18.0Hz,1H,CH2-Val;CM),4.67(s,2H,CH2-Val;CM or Cm),4.67(d,J=14.8Hz,1H,CH2-Val;Cm or CM),4.66(d,J=15.9Hz,1H,PMB;Cm),4.63(d,J=14.8Hz,1H,CH2-Val;Cm or CM),4.53(d,J=18.0Hz,1H,CH2-Val;CM),4.42(d,J=15.9Hz,1H,PMB;Cm),4.07(d,J=10.6Hz,1H,CHPri;CM,Cm),3.72(s,3H,CH3O;CM),3.72(s,3H,CH3O;Cm),2.56(dt,J=16.0,8.0Hz,1H,1-CH2of Bu;Cm),2.42(dt,J=16.0,8.0Hz,1H,1-CH2of Bu;Cm),2.35-2.30(m,1H,CHMe2;CM,Cm)2.25(dt,J=16.0,8.0Hz,1H,1-CH2of Bu;CM),2.16(dt,J=16.0,8.0Hz,1H,1-CH2of Bu;CM),1.70-1.25(m,4H;CM,Cm),1.37(d五重峰,J=16.0,8.0Hz,1H,2-CH2of Bu;CM),1.38(d五重峰,J=16.0,8.0Hz,1H,2-CH2ofBu;CM),1.26(五重峰,J=6.7Hz,2H,CH2Me;Cm),0.97or 0.96(J=6.7Hz,2H,CH3of i-Pr;Cm),d,0.96(t,J=6.7Hz,3H,CH3of Bu;Cm),0.92(d,J=Hz,J=6.7Hz,3H,CH3of i-Pr;CM),0.88(d,J=6.7Hz,3H,CH3of i-Pr;CM),0.84(t,J=6.7Hz,1H,CH3of Bu;CM),0.81(d,J=6.7Hz,3H,CH3ofi-Pr;Cm).
13C-NMR(CDCl3):δ=178(C=O),174(C=O),170(C=O),170(C=O),160(四唑),154(四唑),141(四重峰Ar),141(四重峰Ar),138(四重峰Ar),138(四重峰Ar),137(四重峰Ar),137(四重峰Ar),135(四重峰Ar),135(四重峰Ar),132(Ar的CH),132(Ar的CH),131(Ar的CH),130(Ar的CH),129(Ar的CH),129(Ar的CH),129(Ar的CH),129(Ar的CH),128(Ar的CH),128(Ar的CH),128(Ar的CH),128(Ar的CH),128(Ar的CH),127(Ar的CH),125(四重峰Ar),125(四重峰Ar),123(四重峰Ar),114(Ar CH ofPMB),114(Ar CH of PMB),67(CH2of Bn),67(CH2of Bn),66(CHPri),63(CHPri),55(MeO),50(CH2),49(CH2N),46CH2N),33(1-CH2of Bu),33(1-CH2of Bu),28(CH of i-Pr),28(CH of i-Pr),27(2-CH2of Bu),27(2-CH2of Bu),22(3-CH2of Bu),22(3-CH2of Bu),20(Me of i-Pr),20(Me ofi-Pr),19(Me of i-Pr),19(Me of i-Pr),14(Me of Bu),14(Me of Bu).
MS:m/z=646(MH+)
实施例24
(步骤1)
向1-苄基-5-[4’-(溴甲基)联苯基-2-基]-1H-四唑(化合物5b,749mg,1.85mmol)、乙腈(4.8mL)、2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(化合物16,512mg,2.22mmol)和四丁基溴化铵(242mg,0.75mmol)的混合物中添加氢氧化钾(粉末,699mg,12.5mmol)和乙腈(1.2mL),在氮气氛下在室温下搅拌混合物7小时。通过HPLC监测反应。静置反应混合物5天,向其中添加水(10mL)和叔丁基甲基醚(30mL)。分离有机层,用叔丁基甲基醚(20mL)萃取水层。依次用5%柠檬酸(5.0mL)和20%食盐水(5mL,2次)洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥(3.0g)经洗涤的有机层,在40℃下减压浓缩得到作为含有泡沫的白橙色固体粗产物(0.99g,理论产量的1.0×102%)。将粗产物溶解在EtOAc(15mL)和甲苯(10mL)的混合溶剂中,向其中添加硅胶(6.0g)。搅拌混合物1小时,通过硅胶(15g)过滤。用乙酸乙酯/甲苯(3∶2-4∶1)洗涤硅胶,减压浓缩滤液至1.1g。
将部分浓缩溶液减压浓缩至干(45℃)得到粗产物(0.42g,44%,相对于投入的初始物料)。通过TLC(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷(2∶1);2次)纯化粗产物得到化合物17a(287mg,纯化产率68%).
IR(KBr):1723(COO),1632(CON),1604cm-1.
1H-NMR(CDCl3):δ=7.64(td,J=7.7,1.5Hz,1H,联苯基),7.54(dd,J=7.7,1.5Hz,1H,联苯基),7.44(td,J=7.7,1.5Hz,1H,联苯基),7.38(dd,J=7.7,1.5Hz,1H,联苯基),7.22(t,J=7.7Hz,1H,p-Ph),7.16(t,J=7.7Hz,1H,m-Ph),7.10(d,J=7.7Hz,1H,o-Ph),7.08(d,J=7.7Hz,2H,联苯基),7.07(d,J=7.7Hz,1H,o-Ph),6.77(d,J=7.7Hz,2H,联苯基),4.81(s,2H,CH2N),4.65(s,2H,CH2N),2.28(t,J=7.7Hz,2H,1-CH2of Bu),2.03-1.94(m,6H,cyclopentanediyl),1.83-1.81(m,2H,cyclopentanediyl),1.58(五重峰,J=7.7Hz,2H,2-CH2of Bu),1.33(六重峰,J=7.7Hz,2H,CH2Me),1.87(t,J=7.7Hz,2H,CH3).
13C-NMR(CDCl3):δ=187(CO),161(CBu),154(四唑),141(四重峰Ar),141(四重峰Ar),138(四重峰Ar),137(四重峰Ar),133(四重峰Ar),132(Ar的CH),131(Ar的CH),131(Ar的CH),130(Ar的CH),129(Ar的CH),129(Ar的CH),129(Ar的CH),129(Ar的CH),128(Ar的CH),128(Ar的CH),128(Ar的CH),127(Ar的CH),127(Ar的CH),123(四重峰Ar),51(Bn的CH2),43(CH2-联苯基),37(cyclopentanediyl的CH2的2-CH2),29(Bu的1-CH2),28(Bu的2-CH2),26(cyclopentanediyl的3-CH2),22(CH2Me),14(CH3).
MS:m/z=519(MH+)
(步骤2)
在55~60℃下加热搅拌粗3-[2’-(1-苄基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(化合物17a的粗产物,153mg,0.295mmol)、异丙醇/纯水(3∶2,2.0mL)、5%钯碳(134mg,2.9mg,0.028mmol(Pd转化))和甲酸铵(119mg,1.88mmol)的混合物3小时。向反应混合物中添加5%钯碳(136mg,3.0mg(Pd转化),0.028mmol),在80℃下加热4小时。通过HPLC和TLC(洗脱剂:氯仿/甲醇(20∶1))监测反应。使反应混合物冷却至室温,用异丙醇(约20mL)过滤。浓缩滤液至0.15g,向其中添加0.5mol/L氢氧化钠水溶液(1.5mL)、水(1.6mL)、叔丁基甲基醚(3.0mL)和1mol/L氢氧化钠水溶液(0.2mL)。分离有机层。用叔丁基甲基醚(3.0mL)洗涤水层,向其中滴加4mol/L盐酸(0.17mL)、0.2mol/L盐酸(0.15mL)和1mol/L盐酸(0.11mL)以将混合物的pH调整至6.0。过滤收集沉淀的固体,用水(5.0mL)洗涤,在40~60℃下减压干燥得到厄贝沙坦(化合物18)的粗产物(63.9mg,理论产量的50.5%)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.68(t,J=7.8Hz,1H,联苯基),7.64(d,J=7.8Hz,1H,联苯基),7.57(t,J=7.8Hz,1H,联苯基),7.04(d,J=7.8Hz,1H,联苯基),7.08(s,4H,联苯基),4.68(s,2H,CH2N),2.29(t,J=7.5Hz,2H,1-CH2of Bu),1.86-1.60(m,8H,cyclopentanediyl),1.47(五重峰,J=7.5Hz,2H,2-CH2of Bu),1.26(六重峰,J=7.5Hz,2H,CH2Me),0.80(t,J=7.5Hz,2H,CH3).
IR(KBr):1725(C=O),1630(C=N)cm-1
MS:m/z=429(MH+)
实施例25
向{2’-[1-(邻甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲醇(化合物4c,113mg,0.303mmol)和乙腈(0.56mL)的混合物中添加溴三甲基硅烷(80μL,93mg,0.61mmol),在氮气氛下在50℃的浴中搅拌混合物5小时。通过HPLC监测反应。将含有所得化合物5c的反应混合物用于下一步骤而无需纯化。
在室温下向反应混合物中添加乙基二异丙胺(240μL,182mg,1.41mmol)、(S)-1-苄氧基羰基-2-甲基丙铵对甲苯磺酸盐(化合物10a,171mg,0.452mmol)和乙腈(0.30mL),在50℃的浴中加热搅拌混合物3小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯(3.3mL)稀释,用水(1.7mL)洗涤。用乙酸乙酯(3.3mL)萃取水层。用饱和食盐水(2.5mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(1.3g),减压浓缩。定量该溶液(7.43g)中所得产物(化合物11b),净重为156mg(92.0%)。
HPLC测量条件:
柱Cadenza CD-C18,3μm,4.6×150mm
流动相MeCN/30mM KH2PO4(3∶2)
流速1.0mL/分钟
检测器UV 225nm
温度40℃
实施例26
在氮气氛下在约50℃的浴中加热搅拌{2’-[1-(邻甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲醇(化合物4c,1.00g,2.69mmol)、乙腈(5.0mL)、溴三甲基硅烷(0.711mL,822mg,5.37mmol)的混合物4.5小时。冷却反应混合物,向其中添加乙基二异丙胺(1.57g,12.1mmol)和(S)-1-苄氧基羰基-2-甲基丙铵对甲苯磺酸盐(1.53g,4.03mmol)以及乙腈(4.0mL)。在50℃的浴中加热搅拌混合物2小时,使其冷却至室温。向其中添加乙酸乙酯(20mL)和水(1.7mL),分离有机层。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层,用饱和食盐水(5.0mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(1.3g)。减压浓缩有机层,向其中添加氯仿(20mL)。重复操作3次。向其中添加氯仿(10mL)得到粗产物的溶液(估计含有1.51g化学计量量的所得产物)。在约40℃的浴中减压浓缩部分N-{2’-[1-(邻甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基-L-缬氨酸苄基酯的氯仿溶液(15.3g,净1.27g,2.26mmol)并且干燥。向其中添加甲苯(6.4mL)、吡啶(0.275mL,0.269g,3.40mmol)和戊酰氯(0.376mL,0.382g,3.17mmol),在氮气氛下搅拌混合物4小时。通过HPLC监测反应。在40℃的浴中加热反应混合物2小时,移除浴。向其中添加吡啶(92.8mg,1.17mmol)和戊酰氯(141mg,1.17mol),在40℃的浴中再加热混合物3.5小时。使反应混合物冷却至室温,向其中添加1mol/L盐酸(5mL)和乙酸乙酯(20mL),分离有机层。用乙酸乙酯(20mL)萃取水层,依次用饱和碳酸氢钠(10mL,2次)和20%食盐水(10mL,2次)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥。减压浓缩滤液,通过柱层析(甲苯/乙酸乙酯(50∶1-5∶1))纯化残余物。将所得产物(浓缩物:1.47g/以下显示该中间产物的估计结构和特性)溶解在异丙醇(2-丙醇)(4.53g)中。在氮气氛下于室温搅拌该缬氨酸化合物的异丙醇溶液(24.4%,800mg,净195mg,0.302mmol)、钯碳(E 1003NN/W5%Pd,水含量58.8%;128mg,2.6mg(Pd转化),25μmol,8.2mol%)、甲酸铵(96.2mg,1.53mmol)和纯水(0.51mL)的混合物14分钟,在45℃的浴中加热6小时。然后,使浴的温度升高至55℃。使反应混合物冷却至室温,向其中添加异丙醇(10mL)。过滤混合物,用异丙醇(5mL)洗涤钯碳。减压浓缩滤液,向残余物中添加0.5mol/L氢氧化钠(2.0mL)、水(7mL)和叔丁基甲基醚(5mL)。分离水层,用叔丁基甲基醚(5mL)洗涤。向其中添加1mol/L盐酸(1.7mL)和乙酸乙酯(40mL),分离有机层。用乙酸乙酯(15mL)萃取水层2次,用10%食盐水(10mL)洗涤合并的有机层2次,经硫酸镁干燥(2.0g)。过滤掉不溶物质,定量滤液(83.0g)中的所得产物,净重为99.5mg(75.6%)。过滤掉硫酸镁,40℃的浴中将滤液减压浓缩至干得到粗产物(139mg,理论产量的106%)。向粗产物中添加乙酸乙酯(0.30mL),然后添加环己烷(5.0mL),在9℃的浴中冷却混合物2小时。过滤收集固体,用环己烷(0.30mL)洗涤,在40℃以下减压干燥得到作为白色固体的缬沙坦(化合物15,72.2mg,54.9%)。
IR(KBr):1730,1619cm-1
中间体的估计结构和特性:
IR(无溶剂):1652,1604cm-1
实施例27
向{2’-[1-(邻甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲醇(化合物4c,196mg,0.525mmol)和乙腈(1.0mL)的混合物(未溶解)中添加溴三甲基硅烷(0.140mL,162mg,1.06mmol),在50~60℃的浴中加热搅拌混合物7小时,使其冷却至室温。向其中添加碳酸钾(74.8mg,0.541mmol)、2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛(化合物6,101mg,0.541)和乙腈(0.50mL),在50℃的浴中加热搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(20mL),过滤混合物,用乙酸乙酯(10mL)洗涤不溶物质。减压浓缩获得的乙酸乙酯溶液,通过薄层硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯(1∶1))纯化残余物得到目的化合物(化合物7b,384mg,73%)。
IR(无溶剂):1664,1604cm-1
实施例28
(步骤1)
在氮气氛下于室温搅拌1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,206mg,0.774mmol)、二-μ-氯-双[(η6-苯)氯钌](Johnson Matthey;193mg,0.773mmol(单体转化))、六氟磷酸钾(285mg,1.55mmol)、氢氧化钠(31.4mg,0.785mmol)和乙腈(6.4mL)的混合物1.5小时,在约47℃的浴中加热1.5小时。减压浓缩反应混合物,通过氧化铝柱层析(二氯甲烷/乙腈(100∶0-2∶1))纯化残余物得到目的化合物(90mg,17.2%)。
IR(KBr):2277,1605,842cm-1.
(步骤2)
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌四(乙腈){[1-(邻甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]苯基}钌(II)六氟磷酸盐(69.4mg,0.103mmol)、三苯基膦(26.9mg,0.103mmol)、碳酸钾(28.4mg,0.205mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a)的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液(56.7mg/mL;0.831mL,净47.1mg,0.205mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(138μL)的混合物6小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(5mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(5mL)洗涤不溶物质。定量滤液(9.50g)中的所得产物(化合物3c),净重16.8mg(40%)。以下显示所得产物的HPLC分析条件。
表1
柱 | Cadenza CD-C18,3μm,4.6x150mm |
流动相 | MeCN/30mM KH2PO4(3∶2) |
检测器 | UV 225nm |
温度 | 40℃ |
流速 | 1.0mL/分钟 |
实施例29
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌二-μ-氯-双[氯(η6-对甲异丙苯)钌](Johnson Matthey;8.8mg,29μmol(单体转化),0.63mol%)、三苯基膦(13.2mg,50.3μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,1.22g,4.60mmol)、碳酸钾(1.27g,9.20mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,1.16g,5.06mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(4.9mL)的混合物15小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(20mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(12mL)洗涤不溶物质。定量所得滤液(27.3g)中获得的产物(化合物3c),净重为1.49g(78.3%)。
实施例30
在氮气氛下在140℃的浴中加热搅拌二-μ-氯-双[氯(η6-对甲异丙苯)钌](Johnson Matthey;6.1mg,20μmol(单体转化),0.31mol%)、三苯基膦(6.6mg,25μmol)、1-(邻甲氧基苄基)-5-苯基-1H-四唑(化合物1c,1.70g,6.37mmol)、碳酸钾(1.76g,12.7mmol)、对溴苄基乙酸酯(化合物2a,1.61g,7.01mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(6.8mL)的混合物8小时。通过HPLC监测反应。使反应混合物冷却至室温,向其中添加乙酸乙酯(20mL)。过滤混合物,用乙酸乙酯(13mL)洗涤不溶物质。通过HPLC定量所得滤液(30.6mg)中获得的产物(化合物3c),净重为1.54g(58.2%)。
实施例31
(步骤1)
在室温下向2-甲氧基羰基-6-硝基苯甲酸(18.3g,81.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(24.1mL)溶液中滴加二苯基叠氮膦酸(22.8g,83.0mmol),用N,N-二甲基甲酰胺(1.8mL)洗涤滴液漏斗。然后,在22-31℃下向其中滴加三乙胺(9.75g,96.4mmol),用N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)洗涤滴液漏斗。在氮气氛下在28~23℃下搅拌反应混合物5小时。通过HPLC监测反应。在室温下向反应混合物中滴加叔丁基醇(104g),经5小时将反应混合物加热至约85℃,在85~87℃下搅拌4小时,通过HPLC监测反应。在50℃以下减压浓缩反应混合物,向其中添加乙酸乙酯(156mL)和1.3%盐酸(229mL)。分离有机层,依次用水(74mL)、5%碳酸氢钠水溶液(117mL)和水(74mL)洗涤,在40℃以下减压浓缩(固化)。在约55℃在甲醇(42.3mL)中溶解固体。向溶液中添加甲醇(63.5mL),经3小时使溶液从50℃冷却至约5℃。在冷却期间,在36℃向其中添加晶种,在约5℃搅拌混合物2小时。通过过滤收集晶体,用冷甲醇(18mL)洗涤,在50℃以下减压干燥得到作为淡黄色晶体的2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物19a,17.5g,72.5%)。
熔点:92-94℃
IR(KBr):3368,1735,1608,1540,1508cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=9.61(br s,1H),8.16(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),3.95(s,3H),1.50(s,9H)
MS:m/z=314(MNH4 +)
(步骤2)
PMB:4-MeO-苄基
在氮气氛下回流加热5-[4’-(溴甲基)联苯基-2-基]-1-(对甲氧基苄基)-1H-四唑(化合物5a,9.25g,21.2mmol)、乙腈(107mL)、2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物19a,6.43g,21.7mmol)和碳酸钾(3.00g,21.7mmol)的混合物6小时。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(4∶1))监测反应。冷却反应混合物,过滤,用乙腈(35mL)洗涤滤饼。在35℃以下减压浓缩滤液得到粗产物。通过硅胶柱层析(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(100∶0-4∶1))纯化粗产物,浓缩级分。向残余物中添加氯仿(约30mL),浓缩混合物。重复操作4次。在40℃的浴中减压干燥残余物得到作为黄褐色非晶固体的2-(N-叔丁氧基羰基-N-{(2’-[1-(对甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基)甲基}氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物20a)(9.83g(71.1%))。
IR(KBr):1735,1604,1513cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=8.06(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.88(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.61(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.53(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.50(t,J=8.2Hz,1H),7.40(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.26(dd,J=7.5Hz,1.3Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,2H),7.02(d,J=8.2Hz,2H),6.72-6.74(m,2H),6.68-6.65(m,2H),4.85(d,J=14.5Hz,1H),4.85(d,J=14.5Hz,1H),4.67(d,J=14.5Hz,1H),4.43(d,J=14.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),1.34(s,9H)
13C-NMR(CDCl3):δ=165,159,154,154,149,141,138,136,135,135,132,131,131,130,130,129,129,128,128,125,123,114,81,55,53,53,51,28
MS:m/z=651(MH+)
(步骤3)
在4~5℃下经13分钟分四份向氯化氢-甲醇(30%;26.9g,净8.08g,222mmol)中添加2-(N-叔丁氧基羰基-N-{(2’-[1-(对甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基)甲基}氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物20a,5.00g,7.68mmol)。在约3℃搅拌混合物2小时,经1小时升温至9℃。通过TLC(洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(2∶1))监测反应。使反应混合物冷却至3℃,在30℃以下向其中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(180mL)。用乙酸乙酯(450mL,250mL)萃取混合物2次,用饱和食盐水(200mL)洗涤合并的有机层,经硫酸镁干燥(10g),在40℃以下减压浓缩。向浓缩物中添加氯仿,在40℃的浴中减压蒸发溶剂得到作为黄褐色非晶固体的2-[({2’-[1-(对甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物21a,4.27g,101%)。
IR:1701,1610,1508,1345cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=8.85(br s,1H),8.12(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.98(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.65(td,J=7.8,1.2Hz,1H),7.58(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.45(td,J=7.8,1.2Hz,1H),7.36(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.19(d,J=8.2,1.2Hz,2H),7.10(d,J=8.2Hz,2H),6.74(t,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=9.0Hz,2H),6.72(d,J=9.0Hz,2H),4.68(s,2H),4.20(d,J=5.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.72(s,3H)
13C-NMR(CDCl3):δ=168,160,154,145,141,138,138,137,132,131,130,130,129,128,128,125,123,117,115,114,56,52,50,50
MS:m/z=551(MH+)
(步骤4)
回流加热2-[({2’-[1-(对甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物21a,2.73g,4.96mmol)和二水合氯化锡(II)(4.48g,19.9mmol)在甲醇(60mL)中的混合物2小时。减压浓缩反应混合物,向浓缩的残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。搅拌混合物1小时,过滤,用乙酸乙酯洗涤不溶物质。合并滤液和洗液,减压浓缩。用乙酸乙酯萃取浓缩溶液。经硫酸镁干燥所得产物的乙酸乙酯溶液,过滤。减压浓缩滤液,通过硅胶柱纯化浓缩的残余物(己烷→己烷∶AcOEt=4∶1→2∶1→3∶2)得到作为褐色非晶固体的2-[({2’-[1-(对甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基)氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(化合物22a)(1.96g,70%)。
IR:1693,1514,1468,1251cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.57-7.65(m,2H),7.36-7.41(m,3H),7.24-7.26(m,3H),7.06-7.08(m,2H),6.86-6.88(m,2H),6.58-6.72(m,5H),4.62(s,2H),4.19(s,2H),3.80(s,3H),3.72(s,3H).
MS:m/z=521(MH+)
(步骤5)
在90℃下搅拌2-[({2’-[1-(对甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基)氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(化合物22a,1.76g,3.39mmol)、四乙氧基甲烷(1mL,4.8mmol)和乙酸(2mL)的混合物1小时。冷却反应混合物,向其中添加冰和饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取混合物。经硫酸镁干燥萃取物,过滤,减压浓缩滤液。通过硅胶柱纯化浓缩的残余物(己烷→己烷∶AcOEt=5∶1→4∶1→3∶1→2∶1→1∶1)得到作为褐色非晶固体的目的化合物(化合物23a)(1.62g,83%)。
IR:1716,1549cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.73-7.74(m,1H),7.15-7.56(m,6H),6.99(d,J=8Hz,2H),6.89(d,J=8Hz,2H),6.60-6.66(m,4H),5.59(s,2H),4.68(q,J=4Hz,2H),4.59(s,2H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),1.49(t,J=4Hz,3H).
MS:m/z=575(MH+)
(步骤6)
在90℃下搅拌所述甲基酯形式(化合物23a,1.41g,2.45mmol)、1N氢氧化钠(15mL)和甲醇(7.5mL)的混合物2小时。减压蒸发甲醇,向其中添加10%盐酸。用氯仿和THF的混合物萃取所得产物。经硫酸镁干燥萃取物,过滤,减压浓缩滤液。通过硅胶柱纯化浓缩的残余物(CHCl3→MeOH/CHCl32%→5%)。收集目的化合物的级分,减压浓缩。从氯仿和二异丙醚的混合物中结晶浓缩的残余物,用二异丙醚洗涤获得的晶体,干燥得到作为无色固体的目的化合物(化合物24a)(1g,73%)。
熔点:196-198℃
IR:1690,1551,1465cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.65-7.72(m,2H),7.49-7.60(m,5H),7.16-7.20(m,1H),6.85-6.90(m,4H),6.71-6.75(m,$H),5.59(s,2H),4.89(s,2H),4.58(q,J=8Hz,2H),3.65(s,3H),1.37(t,J=8Hz,3H).
MS:m/z=561(MH+)
元素分析:计算值C31H26N6O3·0.1iPr2O:C:68.38;H:5.21;N:14.68%.
实测值:C:68.10;H:5.15;N:14.68%.
(步骤7)
在65℃下搅拌所述羧酸形式(化合物24a,804mg,1.4mmol)、1-氯乙基环己基碳酸酯(化合物25a,346mg,1.7mmol)、碳酸钾(309mg,2.2mmol)和DMF(5mL)的混合物4小时。向反应混合物中添加水,用乙酸乙酯萃取所得产物。用水洗涤萃取物,经硫酸镁干燥,过滤。减压浓缩滤液,通过硅胶柱纯化残余物(己烷→己烷∶AcOEt=4∶1→2∶1→3∶2→1∶1)得到作为无色非晶固体的目的化合物(化合物26a)(972mg,93%)。
IR:1751,1550,1462cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.74-7.76(m,1H),7.59-7.62(m,2H),7.49-7.51(m,1H),7.38-7.40(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.01(d,J=8Hz,2H),6.96(d,J=8Hz,2H),6.87-6.89(m,1H),6.62-6.68(m,4H),5.56-5.68(m,2H),4.60-4.69(m,6H),3.70(s,3H),1.91-1.93(m,2H),1.71-1.73(m,2H),1.15-1.63(m,13H).
MS:m/z=731(MH+)
(步骤8)
在40℃~50℃下搅拌所述由对甲氧基苄基保护的形式(化合物26a,80.2mg,0.11mmol)、异丙醇(0.45mL)、水(0.3mL)、甲酸铵(36mg,0.57mmol)、钯碳催化剂(17mg,0.0033mmol,Evonik,NN/W 5%Pd,水含量56%)的混合物4小时。向其中添加钯碳催化剂(13.5mg,0.0028mmol,Evonik,NN/W 5%Pd,水含量56%),在50℃下搅拌混合物1小时。然后,向其中添加钯碳催化剂(13.8mg,0.0029mmol,Evonik,NN/W 5%Pd,水含量56%),在50℃下搅拌混合物12小时。反应完成后,向反应混合物中添加乙酸乙酯,过滤混合物。通过HPLC定量滤液,目的化合物(化合物27,坎地沙坦)的含量为36.8mg(产率55%)。
实施例32
(步骤1)
Bn:苄基
在氩气流下将1-苄基-5-[4’-(溴甲基)联苯基-2-基]-1H-四唑(化合物5b,9.82g,24mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物19a,7.32g,24.7mmol)和碳酸钾(3.68g,26.7mmol)在乙腈(100mL)中的混合物回流加热6小时。向反应混合物中添加碳酸钾(1.34g),回流加热混合物3小时。冷却反应混合物,过滤。用氯仿洗涤不溶物质。合并滤液和洗液,减压浓缩。通过硅胶柱纯化浓缩的残余物(己烷→己烷∶AcOEt=5∶1→4∶1→3∶1→2∶1→3∶2)得到作为黄色非晶固体的2-(N-叔丁氧基羰基-N-{(2’-[1-苄基-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基)甲基}氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物20b)(12.17g,81%)。
IR:1710cm-1.
1H-NMR(CDCl3):δ=8.05-8.11,7.88-7.90(m,2H),7.60-7.61(m,1H),7.50-7.52(m.1H),7.05-7.26(m,10H),6.78-6.80(m,2H),4.85-4.94,4.72-4.75(m,4H),3.79(s,3H),1.34(s,9H).
MS:m/z=621(MH+)
(步骤2)
在冰冷却的条件下向2-(N-叔丁氧基羰基-N-{(2’-[1-苄基-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基)甲基}氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物20b,11.93g,19.2mmol)的甲醇溶液中(15mL)添加2N HCl-MeOH(30mL),在相同的温度下搅拌混合物2小时,然后在室温下过夜。减压浓缩反应混合物,向残余物中添加甲醇和二异丙醚。通过过滤收集所得晶体,用二异丙醚和己烷洗涤,减压干燥得到作为黄色晶体的2-[({2’-[1-苄基-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物21b)(8.64g,86%)。
熔点:115-117℃.
IR:1696,1530,1451,1256cm-1.
1H-NMR(CDCl3):δ=8.59-8.62(m,1H),8.05-8.08(m,2H),7.94-7.96(m,2H),7.73-7.75(m,1H),7.52-7.62(m,3H),7.17-7.26(m,4H),6.94-6.96(m,2H),6.80-6.83(m,3H).
MS:m/z=521(MH+)
元素分析:计算值C29H24N6O4:C:6691;H:9.65;N:16.14%.实测值:C:66.75;H:4.66;N:16.19%.
(步骤3)
将2-[({2’-[1-苄基-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物21b,8.396g)和二水合氯化锡(II)(13.56g)在甲醇(155mL)中的混合物回流加热2小时。减压浓缩反应混合物,向浓缩的残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。搅拌混合物1小时,过滤,用乙酸乙酯洗涤不溶物质。合并滤液和洗液,减压浓缩,用乙酸乙酯萃取浓缩的溶液。经硫酸镁干燥,过滤所得产物的乙酸乙酯溶液,减压浓缩滤液,通过硅胶柱纯化浓缩的残余物(己烷→己烷∶AcOEt=5∶1→4∶1→3∶1→2∶1→3∶2)得到作为褐色非晶固体的2-[({2’-[1-苄基-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基)氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(化合物22b)(6.68g,84%)。
IR:1692,1468cm-1.
1H-NMR(CDCl3):δ=7.56-7.64(m,2H),7.05-7.43(m,10H),6.86-6.90(m,2H),6.74-6.76(m,2H),4.68(s,2H),4.16(s,2H),3.80(s,3H).
MS:m/z=491(MH+)
(步骤4)
在90℃下搅拌2-[({2’-[1-苄基-1H-四唑-5-基]联苯基-4-基}甲基)氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(化合物22b,6.46g,13mmol)、四乙氧基甲烷(3.6mL,17mmol)和乙酸(8mL)的混合物1小时。冷却反应混合物,向其中添加冰和饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取混合物。经硫酸镁干燥萃取物,过滤,减压浓缩滤液。通过硅胶柱纯化浓缩的残余物(己烷→己烷∶AcOEt=5∶1→4∶1→3∶1→2∶1→1∶1)得到作为褐色非晶固体的目的化合物(化合物23b)(5.61g,78%)。
IR:1715,1548cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.72-7.74(m,1H),7.10-7.62(m,9H),6.99(d,J=8Hz,2H),6.90(d,J=8HZ,2H),6.70-6.72(m,2H),5.59(s,2H),4.70(q,J=4Hz,2H),4.65(s,2H),3.76(s,3H),1.50(t,J=4Hz,3H).
MS:m/z=545(MH+)
(步骤5)
在90℃下搅拌所述甲基酯形式(化合物23b,5.4g,9.9mmol)、1N氢氧化钠(30mL)和甲醇(15mL)的混合物2小时。减压蒸发甲醇,向残余物中添加10%盐酸,用氯仿和THF的混合物萃取所得产物。经硫酸镁干燥萃取物,过滤,减压浓缩滤液。通过硅胶柱纯化浓缩的残余物(MeOH/CHCl32%→4%)。收集目的化合物的级分,减压浓缩。向浓缩的残余物中添加氯仿和二异丙醚的混合物。用二异丙醚洗涤所得晶体,干燥得到作为无色固体的目的化合物(化合物24b)(3.96g,75%)。
熔点:171-173℃
IR:1696,1530,1451,1256cm-1
1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.65-7.72(m,2H),7.49-7.56(m,4H),7.15-7.23(m,4H),6.86-6.90(m,4H),6.75-6.77(m,2H),5.59(s,2H),4.97(s,2H),4.59(q,J=8Hz,2H),1.37(t,J=8Hz,3H).
MS:m/z=531(MH+)
元素分析:计算值C31H26N6O3·0.1H2O:C:69.94;H:4.96;N:15.79%.实测值:C:69.83;H:4.96;N:15.73%.
(步骤6)
在65℃下搅拌所述羧酸形式(化合物24b,3.71g,6.99mmol)、1-氯乙基环己基碳酸酯(化合物25a,1.73g)、碳酸钾(1.54g)和DMF(20mL)的混合物4小时。向反应溶液中添加水,用乙酸乙酯萃取所得产物。用水洗涤萃取物,经硫酸镁干燥,过滤。减压浓缩滤液,通过硅胶柱纯化浓缩的残余物(己烷→己烷∶AcOEt=4∶1→2∶1→3∶2→1∶1)得到作为黄色非晶固体的目的化合物(化合物26b)(4.9g,定量)。
IR:1751,1549,1458cm-1
1H-NMR(CDCl3):δ=7.74-7.76(m,1H),7.57-7.61(m,2H),7.48-7.50(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.13-7.18(m,3H),6.87-7.02(m,5H),6.70-6.72(m,2H),5.56-5.67(m,2H),4.61-4.71(m,6H),1.85-1.93(m,2H),1.65-1.80(m,2H),1.20-1.62(m,13H).
MS:m/z=701(MH+)
工业实用性
根据本发明,可使用廉价的金属化合物,并且可在经济的适于工业生产的条件下制备作为血管紧张素II受体拮抗剂之中间体的联芳基四唑衍生物。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2009-262149和2010-143845,其内容以整体并入本文。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.通式[I]:
所示的联芳基四唑衍生物或其盐的制备方法,其中X2是卤素原子,以及R1是选自C7-19芳烷基、取代的C7-19芳烷基和三烷基甲硅烷基的四唑基保护基团,所述方法包括:
1)在钌催化剂、配位体和碱的存在下,使通式[II]:
所示的芳基四唑衍生物,其中R1与以上所定义的相同,
与通式[III]:
所示的苯衍生物反应,其中R2是甲基、由保护基团所保护之羟基取代的甲基、或者低级烷氧基羰基,以及X1是选自卤素原子、任选地用1至3个C1-6烷基取代的C6-10芳基磺酰基氧基、和任选地用1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基氧基的离去基团;
2)在所获得的通式[IV]:
所示的化合物中,其中符号如上文所定义,
(a)当R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基时,使所述化合物去保护,或者
(b)当R2是低级烷氧基羰基时,还原所述化合物,
以得到通式[V]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义;以及
3)当通式[IV]所示化合物的R2是甲基时,卤化通式[IV]所示的化合物,或者
当通式[IV]所示化合物的R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基、或是低级烷氧基羰基时,卤化通式[V]所示的化合物。
2.通式[IX]:
所示的化合物或其盐的制备方法,其包括:
1)使通过权利要求1的制备方法获得的通式[I]:
所示的联芳基四唑衍生物或其盐,其中X2是卤素原子,R1是选自C7-19芳烷基、取代的C7-19芳烷基和三烷基甲硅烷基的四唑基保护基团,
与通式[VI]:
所示的化合物反应;和
2-A)还原所得的通式[VII]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,
以得到通式[VIII]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,以及
从通式[VIII]所示的化合物中去除R1;或者
2-B)从通式[VII]所示的化合物中去除R1以得到通式[VIII-2]:
所示化合物,以及
还原通式[VIII-2]所示的化合物。
3.通式[XV]:
所示化合物或其盐的制备方法,其包括:
1)使通过权利要求1的制备方法获得的通式[I]:
所示的联芳基四唑衍生物或其盐,其中X2是卤素原子,以及R1是选自C7-19芳烷基、取代的C7-19芳烷基和三烷基甲硅烷基的四唑基保护基团,
与通式[X]:
所示化合物或其盐反应,其中R3是羧基保护基团;
2-A)从所得的通式[XI]:
所示的化合物中去除R1,其中符号如上文所定义,
使所得通式[XII]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,
与通式[XIII]:
CH3CH2CH2CH2CO-X3
所示的化合物反应,其中X3是离去基团,以及
从所得通式[XIV]:
所示的化合物中去除R3,其中符号如上文所定义;或者
2-B)使通式[XI]所示的化合物与通式[XIII]所示的化合物反应,以及
从所得通式[XII-2]:
所示的化合物中去除R1和R3,其中符号如上文所定义。
4.通式[XVIII]:
所示化合物或其盐的制备方法,其包括:
使通过权利要求1的制备方法获得的通式[I]:
所示的联芳基四唑衍生物或其盐,其中X2是卤素原子,R1是选自C7-19芳烷基、取代的C7-19芳烷基和三烷基甲硅烷基的四唑基保护基团,
与通式[XVI]:
所示的化合物或其盐反应以得到通式[XVII]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,以及
从通式[XVII]所示的化合物中去除R1。
5.通式[XXVII]:
所示的化合物或其盐的制备方法,其中符号如上文所定义,
所述方法包括:
1)使通过权利要求1的制备方法获得的所述通式[I]:
所示的联芳基四唑衍生物或其盐,其中X2是卤素原子,R1是选自C7-19芳烷基、取代的C7-19芳烷基和三烷基甲硅烷基的四唑基保护基团,
与通式[XIX]:
所示的化合物反应,其中R4是羧基保护基团,R5是氨基保护基团,
2)从所得的通式[XX]:
所示的化合物中去除R5,其中符号如上文所定义,以得到通式[XXI]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,以及
还原通式[XXI]所示的化合物,
3)使所得的通式[XXII]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,
与四乙氧基甲烷反应以得到通式[XXIII]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,以及
从通式[XXIII]所示的化合物中去除R4,和
4)使所得的通式[XXIV]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,
与通式[XXV]:
所示的化合物反应,其中X4是离去基团或羟基,
以得到通式[XXVI]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,以及
从通式[XXVI]所示的化合物中去除R1。
Claims (7)
1.通式[I]:
所示的联芳基四唑衍生物或其盐的制备方法,其中X2是卤素原子,以及R1是四唑基保护基团,所述方法包括:
1)使通式[II]:
所示的芳基四唑衍生物,其中R1与以上所定义的相同,
与通式[III]:
所示的苯衍生物反应,其中R2是甲基、由保护基团所保护之羟基取代的甲基、或者低级烷氧基羰基,以及X1是离去基团;
2)在所获得的通式[IV]:
所示的化合物中,其中符号如上文所定义,
(a)当R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基时,使所述化合物去保护,或者
(b)当R2是低级烷氧基羰基时,还原所述化合物,
以得到通式[V]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义;以及
3)当通式[IV]所示化合物的R2是甲基时,卤化通式[IV]所示的化合物,或者
当通式[IV]所示化合物的R2是由保护基团所保护之羟基取代的甲基、或是低级烷氧基羰基时,卤化通式[V]所示的化合物。
2.权利要求1的制备方法,其中通式[II]所示的芳基四唑衍生物在金属催化剂的存在下与通式[III]所示的苯衍生物反应。
3.权利要求1的制备方法,其中通式[II]所示的芳基四唑衍生物在碱和金属催化剂的存在下与通式[III]所示的苯衍生物反应。
5.通式[XV]:
所示化合物或其盐的制备方法,其包括:
1)使通过权利要求1的制备方法获得的通式[I]:
所示的联芳基四唑衍生物或其盐,其中X2是卤素原子,以及R1是四唑基保护基团,
与通式[X]:
所示化合物或其盐反应,其中R3是羧基保护基团;
2-A)从所得的通式[XI]:
所示的化合物中去除R1,其中符号如上文所定义,
使所得通式[XII]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,
与通式[XIII]:
CH3CH2CH2CH2CO-X3
所示的化合物反应,其中X3是离去基团,以及
从所得通式[XIV]:
所示的化合物中去除R3,其中符号如上文所定义;或者
2-B)使通式[XI]所示的化合物与通式[XIII]所示的化合物反应,以及
从所得通式[XII-2]:
所示的化合物中去除R1和R3,其中符号如上文所定义。
7.通式[XXVII]:
所示的化合物或其盐的制备方法,其中符号如上文所定义,
所述方法包括:
1)使通过权利要求1的制备方法获得的所述通式[I]:
所示的联芳基四唑衍生物或其盐,其中X2是卤素原子,R1是四唑基保护基团,
与通式[XIX]:
所示的化合物反应,其中R4是羧基保护基团,R5是氨基保护基团,
2)从所得的通式[XX]:
所示的化合物中去除R5,其中符号如上文所定义,以得到通式[XXI]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,以及
还原通式[XXI]所示的化合物,
3)使所得的通式[XXII]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,
与四乙氧基甲烷反应以得到通式[XXIII]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,以及
从通式[XXIII]所示的化合物中去除R4,和
4)使所得的通式[XXIV]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,
与通式[XXV]:
所示的化合物反应,其中X4是离去基团或羟基,
以得到通式[XXVI]:
所示的化合物,其中符号如上文所定义,以及
从通式[XXVI]所示的化合物中去除R1。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009262149 | 2009-11-17 | ||
JP2009-262149 | 2009-11-17 | ||
JP2010-143845 | 2010-06-24 | ||
JP2010143845 | 2010-06-24 | ||
PCT/JP2010/066596 WO2011061996A1 (ja) | 2009-11-17 | 2010-09-24 | ビフェニル誘導体の製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102712606A true CN102712606A (zh) | 2012-10-03 |
Family
ID=44059481
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080061483.6A Pending CN102712606A (zh) | 2009-11-17 | 2010-09-24 | 联苯基衍生物的制备方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8530506B2 (zh) |
EP (1) | EP2502919A4 (zh) |
JP (1) | JPWO2011061996A1 (zh) |
CN (1) | CN102712606A (zh) |
TW (1) | TW201120015A (zh) |
WO (1) | WO2011061996A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112920193A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-06-08 | 南通大学 | 一种灰黄霉素四唑衍生物及其制备方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013171643A1 (en) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for preparation of irbesartan |
US9624181B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-04-18 | Api Corporation | Method for producing biaryl compound |
JP5881837B2 (ja) * | 2012-09-26 | 2016-03-09 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | テトラゾール化合物の脱保護方法 |
WO2015054120A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Chicago Discovery Solutions, Llc | Ruthenium-catalyzed synthesis of biaryl compounds in water |
WO2015090635A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Farma Grs, D.O.O. | A new process for the preparation of candesartan cilexetil |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0554098A2 (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Zeneca Limited | Process for the preparation of imidazo 4,5-b pyridine derivatives |
WO1996013489A1 (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Novartis Ag | Process for the preparation of tetrazoles |
CN1548424A (zh) * | 2003-05-16 | 2004-11-24 | 天津药物研究院 | 坎地沙坦酯中间体1-((2·-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制备方法 |
CN1852908A (zh) * | 2003-07-15 | 2006-10-25 | 诺瓦提斯公司 | 从有机硼和有机铝叠氮化物制备四唑衍生物的方法 |
CN101323610A (zh) * | 2007-06-15 | 2008-12-17 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0753489A (ja) * | 1993-06-11 | 1995-02-28 | Sankyo Co Ltd | ビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法 |
JPH10195063A (ja) * | 1996-10-21 | 1998-07-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | エチニルチアゾール誘導体 |
CZ298685B6 (cs) * | 2003-05-15 | 2007-12-19 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu) |
WO2006038223A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Matrix Laboratories Ltd | A process for preparation of 2-n-butyl -4-chloro - 1 - {[2`- (2-triphenylmethyl - 2h - tetrazole - 5- yl) - 1, 1’ - biphenyl-4-yl] methyl}-lh- imidazoie-5-methanol (intermediate of losartan) |
-
2010
- 2010-09-24 CN CN201080061483.6A patent/CN102712606A/zh active Pending
- 2010-09-24 JP JP2011541847A patent/JPWO2011061996A1/ja not_active Ceased
- 2010-09-24 EP EP10831395.8A patent/EP2502919A4/en not_active Withdrawn
- 2010-09-24 WO PCT/JP2010/066596 patent/WO2011061996A1/ja active Application Filing
- 2010-09-24 US US13/509,817 patent/US8530506B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-30 TW TW099133241A patent/TW201120015A/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0554098A2 (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Zeneca Limited | Process for the preparation of imidazo 4,5-b pyridine derivatives |
WO1996013489A1 (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Novartis Ag | Process for the preparation of tetrazoles |
CN1548424A (zh) * | 2003-05-16 | 2004-11-24 | 天津药物研究院 | 坎地沙坦酯中间体1-((2·-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制备方法 |
CN1852908A (zh) * | 2003-07-15 | 2006-10-25 | 诺瓦提斯公司 | 从有机硼和有机铝叠氮化物制备四唑衍生物的方法 |
CN101323610A (zh) * | 2007-06-15 | 2008-12-17 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SHUICHI OI,,等: "Ortho-selective Arylation of Arylazoles with Aryl Bromides Catalyzed by Ruthenium Complexes", 《CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112920193A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-06-08 | 南通大学 | 一种灰黄霉素四唑衍生物及其制备方法 |
CN112920193B (zh) * | 2021-02-07 | 2021-11-16 | 南通大学 | 一种灰黄霉素四唑衍生物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2011061996A1 (ja) | 2013-04-04 |
US8530506B2 (en) | 2013-09-10 |
EP2502919A4 (en) | 2013-06-26 |
US20120232283A1 (en) | 2012-09-13 |
TW201120015A (en) | 2011-06-16 |
WO2011061996A1 (ja) | 2011-05-26 |
EP2502919A1 (en) | 2012-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102712606A (zh) | 联苯基衍生物的制备方法 | |
CN102307866B (zh) | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 | |
CN101778842B (zh) | 制备或纯化奥美沙坦酯的方法 | |
CN102834008B (zh) | 合成二氢吡啶并酞嗪酮衍生物的方法 | |
CN106588897A (zh) | 一种普仑司特的新制备方法 | |
EP1905770A1 (en) | A process for the preparation of phenyltetrazole compounds | |
JP7227925B2 (ja) | 1-[5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1h-ピロ-ル-3-イル]-n-メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法 | |
CN112812033B (zh) | 一种奥司他韦的新合成方法 | |
EP2016073B1 (en) | Process for the preparation of pure irbesartan | |
WO1996026181A1 (fr) | Derives d'aminotetralone et leurs procede de production | |
CN102675294A (zh) | 一种合成氯沙坦及其中间体的方法 | |
WO2012062109A1 (zh) | 阿利克仑的药物中间体的制备方法 | |
CN103570698B (zh) | 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用 | |
CN103739541A (zh) | 5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮的制备方法 | |
CN104230909B (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
CN112939848B (zh) | 一种布比卡因及其中间体(s)-2-哌啶甲酸的制备方法 | |
CN110498808B (zh) | 一种合成(2s,3r)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的中间体及其制备方法和应用 | |
CN103304543A (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法 | |
JP5711669B2 (ja) | スピロケタール誘導体の製造方法 | |
KR20100020513A (ko) | 발사르탄을 제조하는데 효과적인 발사르탄 염 제조 방법 | |
CN101687859A (zh) | 阿呋唑嗪及其盐的制备工艺 | |
KR100740325B1 (ko) | 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물 | |
KR100760015B1 (ko) | 벤조피란 화합물 합성용 중간체 | |
KR100716274B1 (ko) | 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물 | |
CN116514759A (zh) | 一种二氢杨梅素的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121003 |