JPH0753489A - ビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² ：Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₆ ア
ルコキシ基；Ｒ³ 、Ｒ⁴：Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₆
アルコキシ基；Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ ：Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
基、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₇ −Ｃ₁₀アラルキル基；
Ｘ：ハロゲン原子）。化合物(II)等と化合物(IV)を、不
活性溶剤中、０価または２価パラジウム触媒および塩基
の存在下、反応させることを特徴とする化合物(I) の製
造法。 【効果】この製造法は、得られ易い原料および試薬を使
用し、操作が簡便で、しかも収率が良く、さらに化合物
(I) がアンジオテンシンＩＩ拮抗剤の重要中間体に容易
に導かれるため、極めて有用な製造法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、すぐれたアンジオテン
シンII（以下、ＡIIと略す。）拮抗作用を有する公知の
ビフェニルテトラゾール誘導体またはビフェニルカルボ
ン酸誘導体の製造に有用な中間体であるビフェニルカル
ボキサミド誘導体の製造法に関する。

【０００３】

【従来の技術】高血圧症、うっ血性心不全症等の循環器
系薬として期待されている非ペプチド型ＡII拮抗剤の開
発は、ベンジルイミダゾール誘導体が最初であり（特開
昭５６−７１０７３号公報）、その後ベンジル基の代わ
りにビフェニルテトラゾールまたはビフェニルカルボン
酸を有するイミダゾール誘導体が強いＡII拮抗作用を有
することが見いだされた（特開昭６３−２３８６８号公
報）。さらに強力な拮抗作用を有する新規ＡII拮抗剤の
開発研究が活発に行われている［アニュアル・レポート
・イン・メディシナル・ケミストリー，第２５巻，５１
頁（１９９０年），第２６巻，６６頁（１９９１年）及
び第２７巻，６０頁（１９９２年），アカディミック・
プレス社：Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2
5, 51(1990), 26, 66 (1991), 27, 60 (1992), Academi
c Press］。今までに公表されている作用の強い拮抗剤
の多くは、ビフェニルテトラゾールまたはビフェニルカ
ルボン酸誘導体であり、これらは保護されたビフェニル
テトラゾール、ビフェニルカルボニトリルまたはビフェ
ニルカルボン酸類を重要な中間体として製造されてい
る。これら重要な中間体を製造するための２個のフェニ
ル化合物をクロスカップリングさせる方法は、幾つか知
られている。例えば、（ａ）銅粉存在下、ｐ−ヨードト
ルエンと２−ヨード安息香酸とを反応させる方法(Ullma
n 反応) 、（ｂ）ｐ−メチルフェニルマグネシウムハラ
イドと２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチ
ルオキサゾリンとの反応により得られる２−（４’−メ
チルビフェニル−２−イル）−４，４−ジメチルオキサ
ゾリンを加水分解する方法、（ｃ）０価ニッケル触媒存
在下、ｐ−トルエンジンクハライドとハロゲノベンツニ
トリルとを反応させる方法［以上の（ａ），（ｂ）及び
（ｃ）の方法は、ジャーナル・オブ・メデシナル・ケミ
ストリー，第３４巻，２５２５頁 （１９９１年）：Jo
urnal, Medicinal Chemistry, 34, 2525 (1991) に記載
されている。］、（ｄ）テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）存在下、４−メチルフェニル
トリブチル錫と２−ハロゲノベンツニトリルとを反応さ
せる方法（特開平４−２４４０８０号公報）、（ｅ）ビ
ス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロ
ライドとメチルマグネシウムハライドの存在下、２−
（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニルジン
ククロライドと２−ヨードトルエンとを反応させる方法
（特開平４−２２５９６６号公報）及び（ｆ）テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または
塩化パラジウム及び塩基の存在下、４−メチルフェニル
硼酸と２ブロモベンツニトリルとを反応させる方法（特
開平４−２５３９４９号公報）等が知られている。本発
明者らも、拮抗作用の強いビフェニルイミダゾール誘導
体を見いだしており（特開平５−７８３２８号公報）、
それを製造するため、４’−メチルビフェニル−２−カ
ルボン酸から誘導されるＮ−ｔ−ブチル−４’−メチル
ビフェニル−２−カルボキサミドが重要中間体になり得
ることも開示している。この中間体を簡易な操作で、収
率良く製造する方法の開発が望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亙り、ビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法につい
て、検討してきた。その結果、０価または２価パラジウ
ム触媒および塩基の存在下、フェニル硼酸誘導体とハロ
ゲノベンツアミド誘導体とを反応させることにより、収
率良くビフェニルカルボキサミド誘導体を製造し得るこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。特に、従来知
られているテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）［シンセティック・コミニュケーション
ズ，第１１巻，５１３頁 （１９８１年）：Synthetic
Communications, 11, 513 (1981)及び特開平４−２５３
９４９号公報］及び塩化パラジウム（特開平４−２５３
９４９号公報）の代わりに、還元触媒として繁用されて
いる坦体に吸着させたパラジウムまたは水酸化パラジウ
ムを触媒として用いて、反応させた場合には、高価な触
媒を濾取することにより、容易に回収することができ、
工業的に有利である。

【０００５】

【発明の構成】

【０００６】

【発明を解決するための手段】本発明の一般式、

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、
同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ
₁ −Ｃ₆ アルコキシ基を示し、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、同一
または異なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基、Ｃ
₆ −Ｃ₁₀アリール基またはＣ₇−Ｃ₁₃アラルキル基を示
す。）を有するビフェニルカルボキサミド誘導体の製造
法は、一般式、

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は、前述したもの
と同意義を示す。）または一般式

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は、前述したもの
と同意義を示す。）を有する化合物と、一般式

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、
前述したものと同意義を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示
す。）を有する化合物を、不活性溶剤中、０価または２
価パラジウム触媒および塩基の存在下、反応させること
を特徴とする。

【００１５】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＸのハロゲ
ン原子は、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃
素原子であり得、好適には、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ またはＲ
⁴ は弗素原子、塩素原子であり、Ｘは、塩素原子、臭素
原子、沃素原子である。

【００１６】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ のＣ₁ −Ｃ₆
アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec −ブトキシ、ｔ
−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ｔ−ペントキ
シ、ヘキシルオキシ基であり得、好適には、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルコキシ基であり、さらに好適には、メトキシ、エト
キシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。

【００１７】Ｒ⁵ およびＲ⁶ のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec −ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル基であり得、好適
には、メチル、エチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル
プロピル基である。

【００１８】Ｒ⁵ およびＲ⁶ のＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基
は、フェニル、ナフチル基であり得、好適にはフェニル
基である。

【００１９】Ｒ⁵ およびＲ⁶ のＣ₇ −Ｃ₁₃アラルキル基
は、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ル、１−メチル−１−フェニルメチル、４−フェニルブ
チル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、２−ナフチ
ルエチル基であり得、好適には、Ｃ₇ −Ｃ₈ アラルキル
基（特に、ベンジル基）である。

【００２０】また、上記Ｒ⁵ およびＲ⁶ のアルキル基、
アリール基またはアラルキル基には、置換基を有しても
よく、それらは、前述のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基（但し、
アルキル基の置換基を除く。好適には、Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
キル基、特に好適には、メチル基）、前述のＣ₁ −Ｃ₆
アルコキシ基（特に好適には、メトキシ基）、前述のハ
ロゲン原子（特に好適には、弗素原子または塩素原
子）、シアノ基、ニトロ基、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルスルホ
ニル基（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル部分は前述と同意義を示
す。特に好適には、メタンスルホニル基）またはＣ₆ −
Ｃ₁₀アリール基（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール部分は前述と同意
義を示す。特に好適には、フェニルスルホニル基）であ
り、該置換基を有するＲ⁵ およびＲ⁶ のアルキル基、ア
リール基またはアラルキル基は、例えば、２−シアノエ
チル、２−ニトロエチル、２−メタンスルホニルエチ
ル、２−ベンゼンスルホニルエチル、ｐ−メチルフェニ
ル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｐ−
シアノフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−クロルベンジル、ｐ−ニトロベンジル基で
あり得、好適には、２−シアノエチル、２−メタンスル
ホニルエチル、２−ベンゼンスルホニルエチルまたはｐ
−メトキシベンジル基である。

【００２１】一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には、（１）Ｒ¹ およびＲ² が、同一または異なっ
て、水素原子、弗素原子、塩素原子またはメトキシ基で
ある化合物、（２）Ｒ³ およびＲ⁴ が、同一または異な
って、水素原子、弗素原子、塩素原子またはメトキシ基
である化合物または（３）Ｒ⁵ およびＲ⁶ が、同一また
は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、ｔ−ブチ
ル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−シアノエチル
基、２−ニトロエチル基、２−メタンスルホニルエチル
基、２−ベンゼンスルホニルエチル基、フェニル基、ｐ
−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ク
ロルフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｐ−ニトロフ
ェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−
クロルベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基またはフェネ
チル基である化合物をあげることができる。

【００２２】また、（１）、（２）および（３）の化合
物も好適である。

【００２３】さらに好適には、（４）Ｒ¹ およびＲ²
が、水素原子である化合物、（５）Ｒ³ およびＲ⁴ が、
水素原子である化合物または（６）Ｒ⁵ およびＲ⁶ が、
同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基、
ｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−シア
ノエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、２−ベン
ゼンスルホニルエチル基、フェニル基、ベンジル基また
はｐ−メトキシベンジル基である化合物をあげることが
できる。

【００２４】また、（４）、（５）および（６）の化合
物もさらに好適である。

【００２５】本反応は、好適には、不活性溶剤中で行わ
れる。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなけれ
ば、特に制限されず、例えば、水、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンのような炭化水素類、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのよ
うなアルコール類、アセトン，２−ブタノンのようなケ
トン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類、アセトニトリルの
ようなニトリル類、ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類であり得、好適には、水、炭化水素類（特
に、ベンゼンまたはトルエン）、アルコール類（特に、
メタノールまたはエタノール）またはこれらの混合溶剤
である。

【００２６】使用される０価または２価パラジウム触媒
は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）、パラジウムアセチルアセトネート、塩
化パラジウム、臭化パラジウム、酢酸パラジウム、パラ
ジウムオキシド、パラジウム、水酸化パラジウムであり
得、パラジウムおよび水酸化パラジウムは、炭素、アル
ミナ、ケイソウ土、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等の
担体に吸着させて使用することもできる。また、パラジ
ウム触媒は、好適には、塩化パラジウム、酢酸パラジウ
ム、パラジウムー炭素または水酸化パラジウムー炭素で
あり、特に好適には、パラジウムー炭素または水酸化パ
ラジウムー炭素である。

【００２７】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ
金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機３級
アミン類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩また
はアルカリ金属重炭酸塩である。

【００２８】反応温度は、使用される触媒、塩基、溶剤
の種類により異なるが、通常室温乃至１３０℃（好適に
は、６０℃乃至１１０℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが、３０分間乃至１８時間（好適に
は、１乃至４時間）である。反応終了後、本反応の目的
化合物(I) は、常法に従って、反応混合物から採取され
る。例えば、必要に応じ、溶剤を減圧留去し、残留物に
水を加えた後、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルのよう
な水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム
等で乾燥後、溶媒を留去することにより得ることがで
き、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等でさらに精製することができる。

【００２９】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）を有するビフェニ
ルカルボキサミド誘導体の製造法は、得られ易い原料お
よび試薬を使用し、操作が簡便で、しかも収率が良く、
さらに以下に示すように、化合物（Ｉ）がＡＩＩ拮抗剤
の重要中間体であるビフェニルカルボン酸、ビフェニル
カルボニトリルまたはビフェニルテトラゾール類（例え
ば、特開昭６３−２３８６８号公報）或は優れた活性を
有するＡＩＩ拮抗剤である１−ビフェニルメチル−４−
ヒドロキシメチルイミダゾール類（例えば、特開平５−
７８３２８号公報）に容易に導かれるため、本発明の一
般式（Ｉ）を有するビフェニルカルボキサミド誘導体の
製造法は、極めて有用な製造法である。ビフェニルカル
ボン酸類、ビフェニルカルボニトリル類、ビフェニルテ
トラゾール類および１−ビフェニルメチル−４−ヒドロ
キシメチルイミダゾール類は、以下に示すように、化合
物（Ｉ）を用いて容易に製造される。

【００３０】

【化９】

【００３１】

【化１０】

【００３２】

【化１１】

【００３３】

【化１２】

【００３４】

【化１３】

【００３５】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵
およびＲ⁶ は、前述したものと同意義を示し、Ｒ⁶aは、
テトラゾリル基の保護基（例えば、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ジフェニルメチル、トリチルのようなア
ラルキル基、２−シアノエチル、２−メタンスルホニル
エチル、２−ベンゼンスルホニルエチルのようなシア
ノ、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキルスルホニルもしくはＣ₆ −Ｃ₁₀
アリールスルホニルで２位が置換されたエチル基、好適
には、ベンジル、トリチルまたは２−シアノエチル基）
を示し、Ｒ⁶bは、第３級のアルキル基（例えば、ｔ−ブ
チル、１，１−ジメチルプロピル基）を示し、Ｒ⁷ は、
前述のＣ₁ −Ｃ₆ アルキル基またはＣ₂ −Ｃ₆ アルケニ
ル基（例えば、ビニル、アリル、メタアリル、２−ブテ
ニル、２−ヘキセニル基）を示し、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は、
同一または異なって、水素原子、前述のＣ₁ −Ｃ₆ アル
キル基、前述のＣ₂ −Ｃ₆ アルケニル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ シ
クロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル基）、前述のＣ₇
−Ｃ₁₃アラルキル基または前述のＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基
を示し、Ｒ¹⁰は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｘは、
前述のハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子ま
たは沃素原子）を示す。

【００３６】Ｒ¹⁰のカルボキシ基の保護基は、有機合成
化学において一般に広く知られている保護基または薬理
学的に生体内においてカルボキシ基に変換し得るエステ
ル残基を意味する。そのような保護基としては、前述の
Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシアルキル
基もしくは（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ）Ｃ₁ −Ｃ₆アルコ
キシアルキル基（例えば、メトキシメチル、２−メトキ
シエチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエトキシ
メチル等、好適には、メトキシメチル）、フェナシル
基、前述のＣ₇ −Ｃ₁₃アラルキル基，前述のＣ₆ −Ｃ₁₀
アリール基、（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイルオキシ）Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル基（例えば、ホルミルオキシメチル、アセ
トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキ
シメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシ
エチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリル
オキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレ
リルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１
−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチ
ル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエ
チル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキ
シエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリ
ルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−
ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１
−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプ
ロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリル
オキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１
−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチ
ル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキ
シブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキ
シペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブ
チリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチ
ル、１−ピバロイルオキシヘキシル基等、好適には、ホ
ルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシ
エチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリル
オキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、さらに好
適には、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチ
ル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ
エチル基、特に好適には、ピバロイルオキシメチル、１
−ピバロイルオキシエチル基）、（Ｃ₆ −Ｃ₇ シクロア
ルカノイルオキシ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基（例えば、シ
クロペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノイルオ
キシメチル、１−シクロペンタノイルオキシエチル、１
−シクロヘキサノイルオキシエチル、１−シクロペンタ
ノイルオキシプロピル、１−シクロヘキサノイルオキシ
プロピル、１−シクロペンタノイルオキシブチル、１−
シクロヘキサノイルオキシブチル基、好適には、シクロ
ペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノイルオキシ
メチル、１−シクロペンタノイルオキシエチル、１−シ
クロヘキサノイルオキシエチル基）、（Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
コキシカルボニルオキシ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基（例え
ば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシ
カルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキ
シメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘ
キシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチル、１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−
イソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ブトキシ
カルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニル
オキシエチル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシエ
チル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、２
−メトキシカルボニルオキシエチル、２−エトキシカル
ボニルオキシエチル、２−プロポキシカルボニルオキシ
エチル、２−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、
２−ブトキシカルボニルオキシエチル、２−イソブトキ
シカルボニルオキシエチル、２−ペンチルオキシカルボ
ニルオキシエチル、２−ヘキシルオキシカルボニルオキ
シエチル、１−メトキシカルボニルオキシプロピル、１
−エトキシカルボニルオキシプロピル、１−プロポキシ
カルボニルオキシプロピル、１−イソプロポキシカルボ
ニルオキシプロピル、１−ブトキシカルボニルオキシプ
ロピル、１−イソブトキシカルボニルオキシプロピル、
１−ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−ヘ
キシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−メトキシ
カルボニルオキシブチル、１−エトキシカルボニルオキ
シブチル、１−プロポキシカルボニルオキシブチル、１
−イソプロポキシカルボニルオキシブチル、１−ブトキ
シカルボニルオキシブチル、１−イソブトキシカルボニ
ルオキシブチル、１−メトキシカルボニルオキシペンチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシペンチル、１−メト
キシカルボニルオキシヘキシル、１−エトキシカルボニ
ルオキシヘキシル基等、好適には、メトキシカルボニル
オキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロ
ポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボ
ニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、
イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチル、１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−
イソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ブトキシ
カルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニル
オキシエチル、１−メトキシカルボニルオキシプロピ
ル、１−エトキシカルボニルオキシプロピル、１−プロ
ポキシカルボニルオキシプロピル、１−イソプロポキシ
カルボニルオキシプロピル、１−ブトキシカルボニルオ
キシプロピル、１−イソブトキシカルボニルオキシプロ
ピル、１−メトキシカルボニルオキシブチル、１−エト
キシカルボニルオキシブチル、１−プロポキシカルボニ
ルオキシブチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシ
ブチル、１−ブトキシカルボニルオキシブチル、１−イ
ソブトキシカルボニルオキシブチル基、さらに好適に
は、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシ
カルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキ
シメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキシカル
ボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１
−イソブトキシカルボニルオキシエチル基、特に好適に
は、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメ
チル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカル
ボニルオキシエチル基）、（Ｃ₅ −Ｃ₆ シクロアルコキ
シカルボニルオキシ）Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基（例えば、
シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロペ
ンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチ
ルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチ
ルオキシカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシブチル基、好適には、シクロペ
ンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルオ
キシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシエチル基）、［５−（Ｃ₆ −Ｃ₁₀ア
リール−もしくは５−（Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル）−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基［例
えば、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］
メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル］メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−
プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基
等、好適には、５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５
−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基、特に好適には、（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基］また
はフタリジル基であり得、好適には、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル基、フェニル基、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、フルオロもしくはクロロで置換されたフェニル基、
ナフチル基、ベンジル基、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されたベンジ
ル基、ジフェニルメチル基、ナフチルメチル基、（Ｃ₁
−Ｃ₅ アルカノイルオキシ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、
（Ｃ₆ −Ｃ₇ シクロアルカノイルオキシ）Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルキル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルオキシ）
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、（Ｃ₅ −Ｃ₆ シクロアルコキシ
カルボニルオキシ）Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル基、［５−フェ
ニル−もしくは５−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基または
フタリジル基であり、さらに好適には、Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
キル基、ベンジル基、（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルカノイルオキ
シ）Ｃ₁ −Ｃ₂ アルキル基、（Ｃ₆ −Ｃ₇ シクロアルカ
ノイルオキシ）Ｃ₁ −Ｃ₂ アルキル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルコキシカルボニルオキシ）Ｃ₁ −Ｃ₂アルキル基、
（Ｃ₅ −Ｃ₆ シクロアルコキシカルボニルオキシ）Ｃ₁
−Ｃ₂ アルキル基、［５−フェニル−もしくは５−（Ｃ
₁ −Ｃ₂ アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル］メチル基またはフタリジル基であり、特
に好適には、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカル
ボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル
基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基またはフタリジル基である。

【００３７】Ａ法は、化合物(I) を原料として、ビフェ
ニルカルボン酸類(V) 、ビフェニルテトラゾール(VIII)
類およびビフェニルカルボニトリル類(IX)を製造する方
法である。第Ａ１工程は、一般式(V) を有するビフェニ
ルカルボン酸類を製造する工程で、化合物(I) を酸また
はアルカリ加水分解することにより達成される。

【００３８】酸加水分解は、不活性溶剤（好適には、ギ
酸、酢酸のようなカルボン酸類、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、水または水と上記有機溶剤と
の混合溶剤）中、水の存在下、化合物(I) を酸（好適に
は、塩酸、硫酸のような鉱酸またはトリフルオロ酢酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有
機酸）と反応させることにより行われる。

【００３９】アルカリ加水分解は、不活性溶剤（好適に
は、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、水
または水と上記有機溶剤との混合溶剤）中、化合物(I)
を塩基（好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物また
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩）と反応させることにより行われる。

【００４０】反応温度および反応時間は、溶媒等により
異なるが、通常０℃乃至１５０℃（好適には、室温乃至
１２０℃）および１時間乃至４８時間（好適には、６時
間乃至２４時間）である。反応終了後、酸加水分解の場
合には、反応系中に析出する結晶を濾取すること、反応
混合物を濃縮することまたは水不混和性有機溶剤で抽出
し、溶剤を留去することにより生成物を得ることがで
き、アルカリ加水分解の場合には、有機溶媒を留去し、
酸で中和することにより、水溶媒中に析出する結晶を濾
取することまたは酸で中和し、水不混和性有機溶剤で抽
出し、溶剤を留去することによって生成物を得ることが
できる。必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等で精製される。

【００４１】第Ａ２工程は、一般式(VI)を有する化合物
を製造する工程で、化合物(I) において、Ｒ⁵ が水素原
子である化合物(Ia)を、不活性溶剤中（好適には、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素類）、１乃至５当量（好適には、１乃至３当量）
のハロゲン化剤（好適には、オキザリルクロライド、五
塩化リン、チオニルクロライド）と、−１０℃乃至６０
℃（好適には、０℃乃至３０℃）で、３０分間乃至２４
時間（好適には、１時間乃至１６時間）反応させること
により行われる。反応終了後、反応溶液を濃縮し、残存
するハロゲン化剤をベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類と共沸留去させて除去することにより、目的
化合物(VI)が反応混合物から採取され、さらに精製する
ことなく、次の工程に供せられる。

【００４２】第Ａ３工程は、一般式(VII) を有する化合
物を製造する工程で、化合物(VI)において、Ｒ⁶ がテト
ラゾリル基の保護基である化合物(VIa) を、不活性溶剤
中（好適には、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類）、アルカリ金属アジド
（好適には、リチウムアジド、ナトリウムアジド）、ト
リＣ₁ −Ｃ₆ アルキルシリルアジド（好適には、トリメ
チルシリルアジド）、またはトリＣ₁ −Ｃ₆ アルキルシ
リルハライド（好適には、トリメチルシリルクロライ
ド）とアルカリ金属アジド（好適には、リチウムアジ
ド、ナトリウムアジド）との混合物と、−２０℃乃至８
０℃（好適には、−１０℃乃至３０℃）で、３０分間乃
至４８時間（好適には、１時間乃至３０時間）反応させ
ることにより行われる。反応終了後、目的化合物(VII)
は、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
水洗し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を
留去することにより得ることができ、必要ならば、常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさ
らに精製することができる。

【００４３】第Ａ４工程は、化合物(VII) に含まれるテ
トラゾリル基の保護基Ｒ⁶aを除去して、一般式(VIII)を
有するビフェニルテトラゾール類を製造する工程で、テ
トラゾリル基の保護基を除去する反応は、保護基の種類
によって異なるが、有機合成化学において一般に広く知
られている方法によって行われる。保護基がトリチル基
の場合には、不活性溶剤（好適には、水；ギ酸、酢酸の
ようなカルボン酸類；テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類；メタノール，エタノールのような
アルコール類またはこれらの混合溶剤）中、化合物(VI
I) を酸（例えば、ギ酸、酢酸、蓚酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のよう
な有機酸または塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のよう
な無機酸等、好適には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩
酸）と、０乃至１２０℃（好適には、１０乃至１００
℃）で３０分間乃至２４時間（好適には、１乃至１６時
間）処理することにより、相当する保護基が除去され
る。保護基がベンジルまたはジフェニルメチル基の場合
には、不活性溶媒（好適には、メタノール、エタノール
のようなアルコール類または酢酸のようなカルボン酸
類）中、接触還元触媒（好適には、パラジウム−炭素ま
たは酸化白金）の存在下、水素圧が常圧乃至５気圧のも
とで、０℃乃至１００℃（好適には、室温乃至６０℃）
で３０分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１６時
間）接触還元することにより、相当する保護基が除去さ
れる。本反応は、塩化水素、メタンスルホン酸のような
酸が存在すると、促進されることがある。上記反応終了
後、反応混合物を水洗し、溶媒を留去することにより、
目的化合物(VIII)を得ることができる。必要ならば、再
結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製される。

【００４４】また、保護基が２位が置換されたエチル基
の場合には、不活性溶媒（好適には、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、水またはこれらの混合溶
剤）中、化合物(VII) を塩基（好適には、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩）と、０℃乃至１２０℃（好
適には、１０℃乃至８０℃）で３０分間乃至２４時間
（好適には、１時間乃至１６時間）と処理することによ
り、相当する保護基が除去される。反応終了後、水を加
え、水層を分離し、塩酸のような酸で中和し、析出する
結晶を濾取することまたは酢酸エチルのような水不混和
性有機溶媒で抽出し、溶媒を留去することにより、目的
化合物(VIII)を得ることができ、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精
製することができる。

【００４５】第Ａ５工程は、一般式(IX)を有するビフェ
ニルカルボニトリル類を製造する工程で、本工程におい
ては、化合物(VI)において、Ｒ⁶ が第３級のアルキル基
である化合物(VIb) が自動的にビフェニルカルボニトリ
ル類(IX)に変換する。すなわち、第Ａ２工程の反応終了
後、反応溶液を重曹水等で中和し、酢酸エチルのような
水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥後、溶媒を留去することにより化合物(IX)を得る
ことができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等でさらに精製することができ
る。

【００４６】Ｂ法は、化合物(I) を原料として、ビフェ
ニルメチルイミダゾール類(XV)を製造する方法である。
第Ｂ１工程は、一般式(X) を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤（好適には、クロロホルム、四塩化炭
素のようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのような
エステル類）中、触媒（好適には、過酸化ベンゾイル、
アゾビスイソブチルニトリル）の存在下、化合物(I) を
ハロゲン化剤（好適には、Ｎ−クロロスクシンイミド、
Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミ
ド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン）と、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至９０
℃）で、１０分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃
至１６時間）反応させることにより行われる。また、本
反応は、タングステンランプ等の照射下で著しく加速さ
れることがある。反応終了後、反応混合物を水洗し、溶
剤を留去することによって目的化合物(X) を得ることが
でき、必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製される。

【００４７】第Ｂ２工程は、一般式(XII) を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，Ｎ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類、
アセトン，２−ブタノンのようなケトン類）中、塩基
（好適には、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルコキ
シアルカリ金属等）の存在下、化合物(X) を化合物(XI)
と−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至８０℃）
で３０分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１６時
間）反応させることにより行われる。反応終了後、溶剤
を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような
水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥後、溶媒を留去することにより、目的化合物(XI
I) を得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再
結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製するこ
とができる。

【００４８】第Ｂ３工程は、一般式(XIII)を有する化合
物を製造する工程で、化合物(XII)において、Ｒ⁵ が水
素原子である化合物(XIIa)をハロゲン化剤と反応させる
ことにより達成され、本工程は前記第Ａ２工程と同様に
行われる。

【００４９】第Ｂ４工程は、一般式(XIV) を有する化合
物を製造する工程で、化合物(XIII)において、Ｒ⁶ がテ
トラゾリル基の保護基である化合物(XIIIa) をアルカリ
金属アジドと反応させることにより達成され、本工程は
前記第Ａ３工程と同様に行われる。

【００５０】第Ｂ５工程は、一般式(XV)を有する化合物
を製造する工程で、化合物(XIV) に含まれるテトラゾリ
ル基の保護基Ｒ⁶aおよびカルボキシ基の保護基Ｒ¹⁰を除
去することにより達成され、テトラゾリル基の保護基Ｒ
⁶aの除去反応は前記第Ａ４工程と同様に行われる。

【００５１】また、カルボキシ基の保護基Ｒ¹⁰の除去反
応は、保護基の種類により異なり、有機合成化学でよく
知られている方法で行われる。カルボキシ基の保護基が
ベンジルのようなアラルキルの場合には、不活性溶媒
（好適には、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類または酢酸のようなカルボン酸類）中、接触還元触
媒（好適には、パラジウム−炭素または酸化白金）の存
在下、水素圧が常圧乃至５気圧のもとで接触還元するこ
とにより、相当する保護基が除去される。カルボキシ基
の保護基がｔ−ブチルまたはジフェニルメチル基である
場合には、不活性溶剤（好適には、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、水または水と上記有機溶剤
との混合溶剤）中、酸（好適には、塩化水素，硫酸のよ
うな鉱酸またはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸）と反応させる
ことにより、相当する保護基が除去される。さらに、カ
ルボキシ基の保護基がアルキル基、アラルキル基のよう
なエステル残基である場合には、不活性溶剤（好適に
は、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、水
または水と上記有機溶剤との混合溶剤）中、塩基（好適
には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物または炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩）と反応
させ、加水分解によって、相当する保護基が除去され
る。反応温度および反応時間は、除去する方法、溶媒等
により異なるが、通常０℃乃至１００℃（好適には、室
温乃至６０℃）および３０分間乃至２４時間（好適に
は、１時間乃至１６時間）である。反応終了後、接触還
元による保護基の除去による場合は、触媒を濾別し、溶
媒を留去することにより生成物を得ることができ、酸に
よる保護基の除去の場合には、反応系中に析出する結晶
を濾取することまたは反応混合物を濃縮することにより
生成物を得ることができ、アルカリ加水分解による保護
基の除去の場合には、有機溶媒を留去し、酸で中和する
ことにより、水溶媒中に析出する結晶を濾取することま
たは酸で中和し、水不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤を
留去することによって生成物を得ることができる。必要
ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製さ
れる。

【００５２】第Ｂ６工程は、一般式(XVI) を有するビフ
ェニルカルボニトリル類を製造する工程で、化合物(XII
I)において、Ｒ⁶ が第３級のアルキル基である化合物(X
IIIb) を前記第Ａ５工程と同様に処理することにより達
成される。

【００５３】第Ｂ７工程は、一般式(XVII)を有する化合
物を製造する工程で、化合物(XVI)に含まれるシアノ基
をテトラゾリル基に変換することにより達成され、以下
の３つの方法により行われる。

【００５４】（１）アルカリ金属アジドとの反応 本反応は、不活性溶剤（好適には、ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタンのようなエーテル類、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類）中、０．５乃至２当量（好適には、１乃至１．２当
量）のアンモニウムハライド（例えば、フッ化アンモニ
ウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、好適に
は、塩化アンモニウム）の存在下、相当するシアノ化合
物を１乃至５当量（好適には、１乃至３当量）のアルカ
リ金属アジド（例えば、リチウムアジド、ナトリウムア
ジド、カリウムアジド、好適には、ナトリウムアジド）
と７０℃乃至１５０℃（好適には、９０℃乃至１２０
℃）で１０時間乃至７日間（好適には、１日乃至５日
間）反応させることにより行われる。反応終了後、反応
混合物に水と酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤を
加え、有機溶剤層を分離し、溶剤を留去することによっ
て生成物を得ることができる。必要ならば、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等で精製される。

【００５５】（２）トリアルキルまたはトリアリール錫
アジドとの反応 本反応は、不活性溶剤（好適には、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘプタンのような炭化水素類、ジクロロ
エタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテ
ル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類）中、相当するシアノ化合物を１
乃至３当量（好適には、１乃至２当量）のトリ（Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル）錫アジド（好適には、トリメチル錫アジ
ド、トリブチル錫アジド等）またはトリアリール錫アジ
ド（好適には、トリフェニール錫アジド、トリトリル錫
アジド等）と、６０℃乃至１５０℃（好適には、８０℃
乃至１２０℃）で、８時間乃至７日間（好適には、１日
乃至５日間）反応させ、得られた錫付加体を上記溶剤、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、水また
は含水アルコール類中、酸（好適には、塩酸、硫酸
等）、塩基（好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭
酸塩等）またはアルカリ金属フッ化物（好適には、弗化
ナトリウム、弗化カリウム等）と室温付近で３０分間乃
至２４時間（好適には、１時間乃至６時間）処理するこ
とにより行われる。反応終了後、反応混合物に水と酢酸
エチルのような水不混和性有機溶剤を加え、有機溶剤層
を分離し、溶剤を留去することによって生成物を得るこ
とができる。必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等で精製される。

【００５６】（３）トリアルキルまたはトリアリール錫
ハライドとアルカリ金属アジドとの反応 本反応は、トリアルキルまたはトリアリール錫アジドの
代わりに、１乃至３当量（好適には、１乃至２当量）の
トリアルキルまたはトリアリール錫ハライド（好適に
は、トリメチル錫クロライド、トリエチル錫クロライ
ド、トリブチル錫クロライド、トリフェニル錫クロライ
ド等）および１乃至３当量（好適には、１乃至２当量）
のアルカリ金属アジド（好適には、リチウムアジド、ナ
トリウムアジド）を用いる他、上記反応（２）と同様に
行われる。

【００５７】第Ｂ８工程は、化合物(XV)を製造する工程
で、化合物(XVII)に含まれるカルボキシ基の保護基Ｒ¹⁰
を除去することにより達成され、本反応は、前記第Ｂ５
工程の後段の反応と同様に行われる。

【００５８】また、化合物(XV)は、ピバロイルオキシメ
チル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカ
ルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基またはフタ
リジル基のような薬理上許容されるエステル残基を含む
エステル化剤でエステル化することにより、優れた経口
ＡＩＩ拮抗剤である化合物に容易に導くことができる。
例えば、不活性溶剤（好適には、ジクロロメタンのよう
なハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類）
中、有機３級アミン（好適には、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の
存在下、化合物(XV)を１乃至１．５当量のトリチルハラ
イド（好適には、トリチルクロライド）と０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至５０℃）で１０分間乃至２
４時間（好適には、３０分間乃至１６時間）反応させ、
テトラゾリル基を選択的にトリチル基で保護し、次い
で、不活性溶剤（好適には、ジクロロメタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中、
有機３級アミン（好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在
下、得られた化合物をエステル化剤（例えば、ピバロイ
ルオキシメチルクロライド、エトキシカルボニルオキシ
メチルクロライド、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチルクロライド、イソプロポキシカルボニルオキシメ
チルクロライド、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチルクロライド、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルクロライド、
フタリジルクロライド等）と０℃乃至１００℃（好適に
は、２０℃乃至８０℃）で３０分間乃至２４時間（好適
には、１時間乃至１６時間）反応させ、エステル化した
後、前記第Ａ４工程の相当する反応と同様にして、テト
ラゾリル基の保護基であるトリチル基を除去することに
より、化合物(XV)のエステル体が製造される。各反応の
目的化合物は、必要に応じて、各反応の反応終了後、常
法に従って単離することができる。例えば、反応混合物
に水と酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤を加え、
有機溶剤層を分離し、溶剤を留去することによって目的
化合物を単離することができる。必要ならば、再結晶、
カラムクロマトグラフィー等で精製される。

【００５９】以下に実施例および参考例を示して、本発
明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限
定されるものではない。

【００６０】

【実施例】

実施例１Ｎ−ｔ−ブチル−４′−メチルビフェニル−２−カルボ
キサミド ４−メチルフェニル硼酸1.60ｇとＮ−ｔ−ブチル−２−
ブロモベンツアミド2.50ｇのトルエン２０mlおよびメタ
ノール２０ml溶液に、５％パラジウム−炭素0.3 ｇおよ
び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２０mlを加え、撹拌しなが
ら、３時間還流した。反応液を濾過し、濾取物を酢酸エ
チルおよび水で洗浄した。濾液中の有機溶剤層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を留去し
て、結晶性の目的化合物2.65ｇを得た。さらにこれを酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶した（収量1.65ｇ）。 融点：105 −106.5 ℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 1.12(9H, s), 2.
41(3H, s), 5.04(1H,br.s), 7.2-7.5(7H, m), 7.71(1H,
d, J=8Hz) 。

【００６１】実施例２Ｎ−ｔ−ブチル−４′−メチルビフェニル−２−カルボ
キサミド ４−メチルフェニル硼酸6.10ｇとＮ−ｔ−ブチル−２−
ブロモベンツアミド10.00 ｇのトルエン１００mlおよび
メタノール１００ml溶液に、２０％水酸化パラジウム−
炭素1.00ｇおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１００mlを
加え、撹拌しながら、３時間還流した。触媒を濾去し、
有機溶剤層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。全
有機溶剤層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶剤を減圧留去し、冷ヘキサンで洗浄して、結晶性
の目的化合物10.4ｇを得た。得られた化合物の融点およ
びＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られた化合物のそ
れらと一致した。

【００６２】実施例３Ｎ−ｔ−ブチル−４′−メチルビフェニル−２−カルボ
キサミド ４−メチルフェニル硼酸0.68ｇ、Ｎ−ｔ−ブチル−２−
ブロモベンツアミド1.09ｇおよび塩化パラジウム0.1 ｇ
をメタノール９ml、トルエン９mlおよび２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液９ml中、実施例２と同様に反応させて、目的
化合物0.98ｇを得た。得られた化合物の融点およびＮＭ
Ｒスペクトルは実施例１で得られた化合物のそれらと一
致した。

【００６３】実施例４Ｎ−ｔ−ブチル−４′−メチルビフェニル−２−カルボ
キサミド 塩化パラジウムの代りに、酢酸パラジウム５０mgを使用
した以外は、実施例３と同様の実験を行なって、目的化
合物0.95ｇを得た。得られた化合物の融点およびＮＭＲ
スペクトルは実施例１で得られた化合物のそれらと一致
した。

【００６４】実施例５Ｎ−ベンジル−４′−メチルビフェニル−２−カルボキ
サミド ４−メチルフェニル硼酸4.50ｇ、Ｎ−ベンジル−２−ブ
ロモベンツアミド8.00ｇおよび２０％水酸化パラジウム
−炭素0.80ｇを用いて、実施例２と同様に反応させた。
結晶性生成物をイソプロピルエーテルで洗浄して、目的
化合物7.13ｇを得た。 融点：１３０℃で軟化し、１４４−１４６℃で溶融。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 2.39(3H, s), 4.
35(2H, d, J=6Hz),5.45(1H, br.s), 6.87-6.90(2H, m),
7.15-7.49(10H, m), 7.74(1H, d, J=7.5Hz) 。

【００６５】実施例６Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４′−メチルビフェニ
ル−２−カルボキサミド ４−メチルフェニル硼酸2.56ｇ、Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）ベンツアミド5.00ｇおよび２０％水酸化パラジ
ウム−炭素0.5 ｇを用いて、実施例２と同様に反応させ
た。結晶性生成物をイソプロピルエーテル−ヘキサンで
洗浄して、目的化合物5.11ｇを得た。 融点：１５０−１５２℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 2.43(3H, s), 3.
81(3H, s), 4.30(2H,d, J=5.5Hz), 5.42(1H, br.s), 6.
76(2H, d, J=8.5Hz), 6.85(2H, d, J=8.5Hz),7.19(2H,
d, J=8Hz), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.34-7.48(3H, m),
7.75(1H, d,J=7.5Hz)。

【００６６】実施例７Ｎ−ジフェニルメチル−４′−メチルビフェニル−２−
カルボキサミド ４−メチルフェニル硼酸３００mgとＮ−ジフェニルメチ
ル−２−ブロモベンツアミド６７３mgのエタノール５ml
およびトルエン５ml溶液に２０％水酸化パラジウム−炭
素３０mgおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５mlを加え、
撹拌しながら、２時間還流した。反応液に酢酸エチルを
加えて、析出している結晶性目的化合物を溶かしてか
ら、触媒を除去し、濾液中の酢酸エチル層を分離した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を留去
し、得られた結晶をエチルエーテルで洗浄して、目的化
合物６０８mgを得た。 融点：１５４−１５６℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 2.36(3H, s), 5.
88(1H, d, J=8Hz),6.21(1H, d, J=8Hz), 6.85-6.93(4H,
m), 7.09(2H, d, J=8Hz), 7.20-7.49(11H,m), 7.77(1
H, d, J=7.5Hz)。

【００６７】参考例１４′−メチルビフェニル−２−カルボン酸 実施例１で得られたＮ−ｔ−ブチル−４′−メチルビフ
ェニル−２−カルボキサミド６００mgの酢酸６ml溶液に
濃塩酸６mlを加え、撹拌しながら、１６時間還流した。
反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗し
たのち、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤
を減圧留去して、結晶性の残留物を得た。これをイソプ
ロピルエーテルで洗浄して目的化合物0.31ｇを得た。 融点：１４５−１４８℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 2.39(3H, s), 7.
19(2H, d, J=8.5Hz),7.24(2H, d, J=8.5Hz), 7.34-7.43
(2H, m), 7.54(1H, d, J=7.5Hz), 7.93(1H,d, J=8Hz)
。

【００６８】参考例２４′−メチルビフェニル−２−カルボニトリル 実施例１で得られたＮ−ｔ−ブチル−４′−メチルビフ
ェニル−２−カルボキサミド５３４mgのジクロロメタン
８ml溶液に、氷冷下、五塩化リン５００mgを加え、混合
溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残
留物を酢酸エチルと重曹水に溶かした。酢酸エチル層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を減
圧留去し、結晶性残留物を得た。これをヘキサン−酢酸
エチル（４：１）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して、目的化合物３７０mgを得た。 融点：４８−５０℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 2.42(3H, s), 7.
30(2H, d, J=8Hz),7.39-7.52(2H, m), 7.46(2H, d, J=8
Hz), 7.63(1H, t, J=7.5Hz), 7.75(1H, d,J=8Hz)。

【００６９】参考例３５−（４′−メチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テ
トラゾール （ａ）１−ベンジル−５−（４′−メチルビフェニル−
２−イル）−１Ｈ−テトラゾール 本化合物は次の３種類の方法（Ａ，Ｂ及びＣ法）によ
り、実施例５で得られたＮ−ベンジル−４′−メチルビ
フェニル−２−カルボキサミドから製造された。 （Ａ法）実施例５で得られたＮ−ベンジル−４′−メチ
ルビフェニル−２−カルボキサミド1.00ｇのジクロロメ
タン２０ml溶液に、氷冷下、五塩化リン８２８mgを加
え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残
留物にベンゼンを加え、減圧濃縮することを３回繰り返
し、シロップ状のイミノクロライドを得た。これのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml溶液に、ナトリウムア
ジド1.00ｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に
酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残留物
をベンゼン−酢酸エチル（２０：１）を溶媒系とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、結晶性の
目的化合物５９５mgを得た。 融点：１０８−１１０℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 2.34(3H, s), 4.
77(2H, s), 6.75(2H,d, J=8Hz), 7.02-7.23(7H, m), 7.
32-7.43(2H, m), 7.55-7.62(2H, m) 。 （Ｂ法）上記Ａ法と同様にＮ−ベンジル−４′−メチル
ビフェニル−２−カルボキサミド５００mgから調製され
たイミノクロライドのジクロロメタン１０ml溶液に、氷
冷下、トリメチルシリルアジド0.44mlを加え、室温で１
８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をベンゼ
ン−酢酸エチル（２０：１）を溶媒系とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、得られた結晶をイソ
プロピルエーテルで洗浄して、目的化合物３６０mgを得
た。この化合物の融点およびＮＭＲスペクトルは、上記
Ａ法で得られた化合物のそれらと一致した。 （Ｃ法）上記Ａ法と同様にＮ−ベンジル−４′−メチル
ビフェニル−２−カルボキサミド５００mgから調製され
たイミノクロライドのテトラヒドロフラン１０ml溶液
に、氷冷下、トリメチルシリルクロライド0.421ml およ
びナトリウムアジド２１６mgを順次加え、室温で２０時
間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶
かし、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去し、残留物をベンゼン−酢酸エチル（２０：
１）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄
して、目的化合物３４０mgを得た。この化合物の融点お
よびＮＭＲスペクトルは、上記Ａ法で得られた化合物の
それらと一致した。 （ｂ）５−（４′−メチルビフェニル−２−イル）−１
Ｈ−テトラゾール １−ベンジル−５−（４′−メチルビフェニル−２−イ
ル）−１Ｈ−テトラゾール４００mgのメタノール８ml溶
液に、４規定塩化水素−ジオキサン溶液0.4mlおよび５
％パラジウム−炭素４０mgを加え、水素雰囲気下、撹拌
しながら、２時間還流した。触媒をロ別したのち、反応
液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶解した。
酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶剤を減圧留去し、結晶性の残留物を得た。これを
イソプロピルエーテルで洗浄して、目的物２２２mgを得
た。 融点：１４９−１５１℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 2.44(3H, s), 7.
17(2H, d, J=8Hz),7.29(2H, d, J=8Hz), 7.41(1H, d, J
=7.5Hz), 7.52-7.62(2H, m), 8.29(1H, d,J=7.5Hz)。

【００７０】参考例４４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イル）フ
ェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン
酸 （ａ）Ｎ−ｔ−ブチル−４′−（ブロモメチル）ビフェ
ニル−２−カルボキサミド 実施例１で得られたＮ−ｔ−ブチル−４′−メチルビフ
ェニル−２−カルボキサミド5.83ｇの四塩化炭素１００
ml溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド4.27ｇおよび過酸
化ベンゾイル５０mgを加え、５００Ｗタングステンラン
プを照射しながら、２時間、還流下、撹拌した。反応液
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を
留去して、結晶性の残留物を得た。これを少量のイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンで洗浄して、目的化合物6.86
ｇを得た。 融点：１２４−１２６℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 1.14(9H, s), 4.
55(2H, s), 4.99(1H,br.s), 7.30-7.72(8H, m) 。 （ｂ）１−｛４−〔２−（ｔ−ブチルアミノカルボニ
ル）フェニル〕フェニル｝メチル−４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−
５−カルボン酸エチルエステル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル4.16ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ml溶液に、氷冷下、ｔ−
ブトキシカリウム2.14ｇを加え、３０分間撹拌した。得
られた溶液に、氷冷下、参考例４（ａ）で得られたＮ−
ｔ−ブチル−４′−（ブロモメチル）ビフェニル−２−
カルボキサミド6.00ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
３０ml溶液を滴加した。混合溶液を室温で１６時間撹拌
した後、反応溶液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減
圧留去し、結晶性の残留物をイソプロピルエーテル−ヘ
キサンで洗浄して、目的化合物5.87ｇを得た。 融点：１４５−１４６℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 0.97(3H, t, J=
7.5Hz), 1.12(9H, s),1.24(3H, t, J=7Hz), 1.64(6H,
s), 1.75(2H, sextet, J=7.5Hz), 2.66(2H, t,J=7.5H
z), 4.25(2H, q, J=7Hz), 5.03(1H, s), 5.52(2H, s),
5.69(1H, s),6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.47(5H,
m), 7.65(1H, d, J=7Hz)。 （ｃ）１−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−
プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル 参考例４（ｂ）で得られた１−｛４−〔２−（ｔ−ブチ
ルアミノカルボニル）フェニル〕フェニル｝メチル−４
−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピ
ルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル1.00ｇ
のジクロロメタン１０ml溶液に、氷冷下、オキザリルク
ロライド0.345ml を滴加し、２時間撹拌した。反応液に
重曹水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶媒系とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、結晶性の
目的化合物0.69ｇを得た。 融点：９２−９３℃。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 0.97(3H, t, J=
7.5Hz), 1.16(3H, t,J=7Hz), 1.65(6H, s), 1.74(2H, s
extet, J=7.5Hz), 2.67(2H, t, J=7.5Hz),4.24(2H, q,
J=7Hz), 5.52(2H, s), 5.77(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.
5Hz), 7.42-7.67(5H, m), 7.76(1H, d, J=8Hz)。 （ｄ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−プロピル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸 参考例４（ｃ）で得られた１−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル4.32ｇ、トリブチル錫クロライド3.
90ｇ、ナトリウムアジド0.78ｇおよび１８−クラウン−
６ 0.1 ｇを含むトルエン５ml混合液を、１１０℃の油
浴上で、４日間撹拌した。反応液に１Ｎカ性ソーダ水溶
液４０mlおよびトルエン２０mlを加え、２時間室温で撹
拌した後、水層を分離し、エチルエーテルで洗浄した。
水層に濃塩酸を加えてｐＨ２にした後、析出したガム状
物質をデカンテーションにより分離し、エタノール−エ
チルエーテル中で結晶化させて、結晶を濾取して、目的
化合物2.53ｇを得た。 融点：１６６−１６９℃。 ＮＭＲスペクトル（DMSO-d₆) δppm : 0.85(3H, t, J=
7.5Hz), 1.54(6H, s),1.4-1.6(2H, m), 2.58(2H, t, J=
8Hz), 5.64(2H, s), 6.94(2H, d, J=8.5Hz),7.06(2H,
d, J=8.5Hz), 7.5-7.7(4H, m)。

【００７１】参考例５４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イル）フ
ェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン
酸 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−プロピル−１−｛４−〔２−（トリチルテトラゾール
−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール
−５−カルボン酸 （５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル 参考例４で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−２−プロピル−１−｛４−〔２−（テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾ
ール−５−カルボン酸５００mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド１０ml溶液に、トリエチルアミン0.468ml とト
リチルクロライド３７５mgを加え、室温で１時間撹拌し
たのち、４−クロルメチル−５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン（純度７４％）２９２mgを加え
た。混合液を６０℃で、２時間撹拌したのち、反応液に
酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離し、重曹水
および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶剤を減圧留去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、得られた結晶をエチルエーテル−イソ
プロピルエーテルで洗浄して、目的化合物６７６mgを得
た。 融点：９８−１００℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 0.89(3H, t, J=
7.5Hz), 1.62(6H, s),1.6-1.75(2H, m), 1.97(3H, s),
2.54(2H, t, J=8Hz), 4.70(2H, s), 5.30(2H,s), 5.61
(1H, s), 6.68(2H, d, J=7.5Hz), 6.90-7.52(20H, m),
7.87(1H, d, J=7.5Hz)。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−プロピル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチルエステル 参考例５（ａ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−メチ
ルエチル）−２−プロピル−１−｛４−〔２−（トリチ
ルテトラゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチ
ルイミダゾール−５−カルボン酸 （５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエス
テル29.3ｇの２５％水性酢酸３００ml懸濁液を、６０℃
で1.5 時間撹拌した。反応溶液に水７５mlを加え、氷冷
した後、析出しているトリチルアルコールを濾去し、濾
液を濃縮した。残留物にトルエンを加え、再度濃縮する
ことを繰り返し、残存する水と酢酸を除去したのち、残
留物に酢酸エチルを加えて、結晶化させ、目的化合物1
6.6ｇを得た。 融点：１７７−１８０℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル（CDCl₃) δ ppm : 0.93(3H, t, J=
7.5Hz), 1.63(6H, s),1.6-1.8(2H, m), 2.19(3H, s),
2.70(2H, t, J=7.5Hz), 5.00(2H, s), 5.45(2H,s), 6.8
3(2H, d, J=8Hz), 7.10(2H, d, J=8Hz), 7.42-7.63(3H,
m), 7.83(1H,dd, J=1, 7.5Hz) 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は、同一または異なって、水素
   原子、ハロゲン原子またはＣ₁ −Ｃ₆ アルコキシ基を示
   す。）を有する化合物または一般式 【化２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は、前述したものと同意義を示
   す。）を有する化合物と、一般式 【化３】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は、同一または異なって、水素
   原子、ハロゲン原子またはＣ₁ −Ｃ₆ アルコキシ基を示
   し、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、同一または異なって、水素原
   子、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール基また
   はＣ₇ −Ｃ₁₃アラルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子
   を示す。）を有する化合物を、不活性溶剤中、０価また
   は２価パラジウム触媒および塩基の存在下、反応させる
   ことを特徴とする一般式 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、
   前述したものと同意義を示す。）を有するビフェニルカ
   ルボキサミド誘導体の製造法。
2. 【請求項２】Ｒ¹ およびＲ² が、同一または異なって、
   水素原子、弗素原子、塩素原子またはメトキシ基である
   請求項１のビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法。
3. 【請求項３】Ｒ³ およびＲ⁴ が、同一または異なって、
   水素原子、弗素原子、塩素原子またはメトキシ基である
   請求項１のビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法。
4. 【請求項４】Ｒ⁵ およびＲ⁶ が、同一または異なって、
   水素原子、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、１，１
   −ジメチルプロピル基、２−シアノエチル基、２−ニト
   ロエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、２−ベン
   ゼンスルホニルエチル基、フェニル基、ｐ−メチルフェ
   ニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロルフェニル
   基、ｐ−シアノフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ベ
   ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−クロルベンジ
   ル基、ｐ−ニトロベンジル基またはフェネチル基である
   請求項１のビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法。
5. 【請求項５】Ｒ¹ およびＲ² が、同一または異なって、
   水素原子、弗素原子、塩素原子またはメトキシ基であ
   り、 Ｒ³ およびＲ⁴ が、同一または異なって、水素原子、弗
   素原子、塩素原子またはメトキシ基であり、 Ｒ⁵ およびＲ⁶ が、同一または異なって、水素原子、メ
   チル基、エチル基、ｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプ
   ロピル基、２−シアノエチル基、２−ニトロエチル基、
   ２−メタンスルホニルエチル基、２−ベンゼンスルホニ
   ルエチル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−
   メトキシフェニル基、ｐ−クロルフェニル基、ｐ−シア
   ノフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ベンジル基、ｐ
   −メトキシベンジル基、ｐ−クロルベンジル基、ｐ−ニ
   トロベンジル基またはフェネチル基である請求項１のビ
   フェニルカルボキサミド誘導体の製造法。
6. 【請求項６】Ｒ¹ およびＲ² が、水素原子である請求項
   １のビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法。
7. 【請求項７】Ｒ³ およびＲ⁴ が、水素原子である請求項
   １のビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法。
8. 【請求項８】Ｒ⁵ およびＲ⁶ が、同一または異なって、
   水素原子、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、１，１
   −ジメチルプロピル基、２−シアノエチル基、２−メタ
   ンスルホニルエチル基、２−ベンゼンスルホニルエチル
   基、フェニル基、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジ
   ル基である請求項１のビフェニルカルボキサミド誘導体
   の製造法。
9. 【請求項９】Ｒ¹ およびＲ² が、水素原子であり、 Ｒ³ およびＲ⁴ が、水素原子であり、 Ｒ⁵ およびＲ⁶ が、同一または異なって、水素原子、メ
   チル基、エチル基、ｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプ
   ロピル基、２−シアノエチル基、２−メタンスルホニル
   エチル基、２−ベンゼンスルホニルエチル基、フェニル
   基、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基である請
   求項１のビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法。
10. 【請求項１０】０価または２価パラジウム触媒が坦体に
    吸着されていてもよいパラジウムまたは水酸化パラジウ
    ムである請求項１のビフェニルカルボキサミド誘導体の
    製造法。