WO2006059759A1

WO2006059759A1 - エポキシトリアゾール誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2006059759A1
Application number: PCT/JP2005/022258
Authority: WO
Inventors: Taro Ishibashi; Hideo Muraoka; Tadashi Mizuno
Original assignee: Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date: 2004-11-30
Filing date: 2005-11-29
Publication date: 2006-06-08
Also published as: EP1818332A1; ES2361260T3; EP1818332B1; CA2587490C; CA2587490A1; ATE505466T1; DE602005027482D1; EP1818332A4; US7569699B2; US20080081915A1

Description

細書

エポキシトリァゾール誘導体の製造方法

技術分野

本発明は、抗真菌剤として有用なトリァゾール化合物の合成中間体、特にエポキシトリァゾール誘導体及びその中間体の製造方法に関するものである。背景技術

式 ( 2 )

(式中、 Rは水素原子または炭素数 1〜1 2のアルキル基を表し、 A rはハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基で置換されていてもよい芳香族基を表す。）で表されるエポキシトリァゾール誘導体は、枋真菌剤として有用なトリアゾール化合物の合成中間体であり（JP-H05-230038-A，JP-H04-356471-A等）、その合成法としては、式（l z)

(式中、 X" は保護されてもよい水酸基または脱離基を表し、 R及び A rは前記と同義を示す。）

で表されるエポキシ化合物を、塩基存在下に 1 , 2 , 4 _トリァゾールと反応させる工程を含む方法が知られている。

例えば、水素化ナトリゥムあるいは力リウム t e r t —ブトキシドなどの禁水性塩基を用いて反応させる方法（例えば、 JP-H04-74168-A、 WO2004/000826-A、 JP-2001- 48873-A, W099/29675-A、 Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1992， Vol.40, No.2, p. 562-564等）、炭酸カリウムあるいは水酸化カリウムなどをジメチルスルホキシドぁるいは N, N—ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒に溶解して反応させる方法（例えば、 WO2004/018486-A、 JP-H05-213906-A、 Heterocycles, 1998, Vol.49, p. 181-190等）、塩基と 1 , 2 , 4—トリァゾールにより別途調製した固体状 1 , 2， 4—トリァゾール金属塩を用いて反応させる方法（例えば、 JP-H10-7663-A、 JP-H05- 202005-A等）などが提案されている。

禁水性塩基を用いる方法では、塩基が禁水性試薬であるため反応を実施する際、無水の溶媒が必要であり、さらに水分に関する工程管理などを厳しくする必要がある。炭酸カリウム、水酸化カリウムなどを非プロトン性溶媒に溶解して反応させる方法においても、無水の塩基と無水の溶媒が必要である。また、固体状 1， 2， 4—トリァゾ一ル金属塩を用いる方法では、 1， 2 , 4—トリァゾ一ル金属塩を塩基と 1， 2， 4—卜リアブールより別途調製し、一旦単離しなければならず、ろ過操作や粉体またはスラリーの移送など工程操作が煩雑になる。発明の開示

本発明の一の目的は、抗真菌剤の合成中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体（2 ) の製造において、禁水性材料や無水性材料を使用したり、 1 , 2 , 4 - トリアゾール金属塩の別途調整及び単離等の煩雑な操作を行う必要のない、エポキシトリァゾール誘導体（2 ) の工業的に有利な製造方法を提供することにある。

本発明者らはこれらの問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成した。即ち本発明は、下記のものを含む。

< 1 > 式（1 ' )

(式中、 Rは水素原子または炭素数 1〜1 2のアルキル基を表し、 A rはハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基で置換されてもよい芳香族基を表し、 X ' は水酸基または脱離基を表す。）で表されるエポキシ誘導体（以下、エポキシ誘導体（1 ' ) と記すことがある。）を、塩基及び水の存在下に 1， 2, 4一トリァゾールと反応させることを含む工程を含む式（2)

(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。）

で表されるエポキシトリァゾール誘導体（以下、エポキシトリァゾール誘導体（2) と記すことがある。）の製造方法。

<2> エポキシ誘導体（1 ' ) が、式（1)

(式中、 Xは脱離基を表し、 R及び A rは前記と同義を示す。）

で表されるエポキシ化合物（以下、エポキシ化合物（1) と記すことがある。）であるぐ 1〉に記載の方法。

<3> 脱離基が一 S0₂R² (式中、 R²は置換されていてもよい炭素数 1〜12のアルキル基あるいは置換されていてもよい芳香族基を表す。）である < 2 >に記載の方法。

<4> R²が、メチル基である < 3 >に記載の方法。

<5> A rがジフルオロフェニル基である、く 2 >〜< 4〉のいずれかに記載の方法。

<6> ジフルオロフェニル基が、 2, 4—ジフルオロフェニル基または 2, 5—ジフルオロフェニル基である < 5〉に記載の方法。

<7> Rがメチル基であるぐ 2 >〜< 6 >のいずれかに記載の方法。 <8> 塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種であるく 2 > < 7 >のいずれかに記載の方法。

<9> アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種におけるアルカリ金属がナトリウムまたはカリウムであり、アルカリ土類金属がカルシウムまたはマグネシゥムである < 8 >に記載の方法。

<10> Xが— S〇₂R² (式中、 R²は前記と同義を示す。 ) であるエポキシ化合物（ 1 ) が、式（ 1 " )

(式中、 R及び A rは前記と同義を示す。）

で表されるエポキシ化合物（以下、エポキシ化合物（1" ) と記すことがある。）を式（6)

Y' S〇₂R²

(式中、 Y' は、塩素原子または臭素原子を表し、 R²は、前記と同義である。）で示されるスルホン酸ハライド（以下、スルホン酸ハライド（6) と記すことがある。 ) 、または式（7)

〇 (S 0₂R²) ₂

(式中、 R²は、前記と同義である。）

で示されるスルホン酸無水物（以下、スルホン酸無水物と記すことがある。）と反応させることにより得られる < 3 >に記載の方法。

<11> エポキシ誘導体（1 ' ) が、エポキシ化合物（1" ) であり、該工程により、式 (3)

(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。）

で表されるジヒドロキシ化合物（以下、ジヒドロキシ化合物（3) と記すことがある。）が得られ、

さらにジヒドロキシ化合物（3) を、塩基の存在下、式（5)

R¹ S0₂Y (5)

(式中、 R¹は置換されていてもよい炭素数 1 12のアルキル基または置換されていてもよい芳香族基を示し、 Yは塩素原子または臭素原子を示す。）

で表される化合物（以下、化合物（5) と記すことがある。）と反応させることを含む工程を含むぐ 1 >に記載の方法。

<12> エポキシトリァゾ一ル誘導体（2) が光学活性体であるぐ 1 1〉に記載の方法。

<13> Arが、ジフルオロフェニル基である <1 1〉またはぐ 12〉に記載の方法。

<14> ジフルオロフェニル基が、 2 4ージフルオロフェニル基または 2, 5 - ジフルオロフェニル基であるぐ 13〉に記載の方法。

<15〉 Rがメチル基である <11> <14>のいずれかに記載の方法。

く 16> エポキシ化合物（1" ) と 1, 2, 4—トリァゾ一ルとの反応工程における塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種である < 11〉〜ぐ 16〉のいずれかに記載の記載の方法。

ぐ 17〉アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩におけるアル力リ金属が、ナトリゥムまたは力リゥムであり、アルカリ土類金属が、カルシウムまたはマグネシウムであるく 16〉に記載の方法。 <18>式（3) で表されるジヒドロキシ化合物と式（5) で表される化合物との反応工程における塩基が、有機ァミン、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種であるぐ 1 1〉〜<17 >のいずれかに記載の方法。

<19〉有機ァミンが、トリェチルァミンまたはピリジンであり、アルカリ金属水酸化物及びアル力リ金属炭酸塩におけるアル力リ金属がナトリゥムまたは力リゥムであるぐ 18 >に記載の方法。

<20> エポキシ化合物（1" ) を、塩基および水の存在下 1, 2, 4一トリァゾ —ルと反応させることを含むジヒドロキシ化合物（3) の製造方法。

<21> A rが、ジフルオロフェニル基である <20>に記載の方法。

<22> ジフルオロフェニル基が、 2, 4—ジフルオロフェニル基または 2， 5 - ジフルオロフェニル基である < 21>に記載の方法。

<23> Rがメチル基である、 <20>〜<22>のいずれかに記載の方法。

<24> 塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種であるぐ 20>〜<23>のいずれかに記載の記載の方法。

<25> アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩におけるアル力リ金属が、ナトリゥムまたは力リゥムであり、アルカリ土類金属が、カルシウムまたはマグネシウムであるぐ 24>に記載の方法。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明を詳細に説明する。

エポキシ誘導体（1 ' ) を、塩基及び水の存在下に 1， 2, 4一トリァゾールと反応させることにより、 X' 力脱離基の場合、即ちエポキシ化合物（1) の場合には、エポキシトリァゾール誘導体（2) が得られ、 X' が水酸基の場合、即ちエポキシ化合物（1" ) の場合には、ジヒドロキシ化合物（3) が得られる。さらにこのジヒドロキシ化合物（3 ) を、塩基の存在下、化合物（5 ) と反応させることにより、ェポキシトリアゾール誘導体（2 ) が得られる。

本発明において、エポキシ誘導体 ( 1 ' ) は、 JP-H05-154377-A、 WO2004/000826- Aなどに記載の方法に準じて製造することができる。例えば、乳酸エステル誘導体あるいは乳酸アミド誘導体を芳香族グリニア試薬と反応させ、式（4 )

(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。）

で表される芳香族ケトン化合物を合成した後、該芳香族ケトン化合物（4 ) をハロゲン化トリメチルスルホキソニゥムによりエポキシ化することにより、 X ' が水酸基であるエポキシ化合物（1 " ) を得ることができる。

さらに、 X ' が脱離基であるエポキシ化合物（1 ) は、前記エポキシ化合物

( 1 " ) の水酸基を、脱離基 Xに変換することにより得ることができる。

Rは水素原子または炭素数 1〜 1 2のアルキル基であり、該アルキル基の例は、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n _ブチル基、 s e c— ブチル基、 t e r t—プチル基、ペンチル基、 i s o—ペンチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、シクロへキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、ゥンデシル基、ドデシル基などを含む。好ましくはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o _プロピル基及び t e r t—ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。

A rは、芳香族基、ハロゲン原子で置換されている芳香族基またはトリフルォロメチル基で置換されている芳香族基であり、ハロゲン原子の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を含む。フッ素原子が好ましい。

また、 A rの具体的な例は、フエニル基、 2 —フルオロフェニル基、 3 —フルォ口フエニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエニル基、 3—ブロモフエニル基、 4— ブロモフエニル基、 2—ョードフエニル基、 3 —ョ一ドフエニル基、 4—ョ一ドフエニル基、 2, 3—ジフルオロフェニル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 2, 5 - ジフルオロフェニル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 2， 6—ジフルオロフェニル基、 2, 3—ジクロロフェニル基、 2, 4—ジクロロフェニル基、 2， 5—ジクロロフェニル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 3, 5—ジクロロフェニル基、 2, 6—ジクロロフェニル基、 2 , 3 _ジブロモフエニル基、 2, 4—ジブロモフエニル基、 2， 5—ジブロモフエニル基、 3, 4—ジブロモフエニル基、 3, 5—ジブロモフエニル基、 2, 6 _ジブロモフエニル基、 2， 4, 6—トリフルオロフェニル基、 2— （トリフルォロメチル）フエニル基、 3— （トリフルォロメチル）フエニル基、 4一（トリフルォロメチル）フエ二ル基等を含む。好ましくは、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2， 5—ジフルオロフェニル基、 2, 4， 6—トリフルオロフェニル基、 2— (トリフルォロメチル）フエニル基、 3— (トリフルォロメチル）フエニル基及び 4 _ (トリフルォロメチル）フエニル基である。さらに好ましくは、 2， 4—ジフルオロフェニル基及び 2, 5—ジフルオロフェニル基である。 X及び X' における脱離基の例は、ハロゲン原子及び式 (8)

-OS0₂R² ₍₈₎

(式中、 R²は置換されていてもよい炭素数 1〜12のアルキル基あるいは置換されていてもよい芳香族基を示す。）で表される基を含む。

ハロゲン原子の具体例は、塩素原子及び臭素原子を含む。 R²における炭素数 1〜 1 2のアルキル基の具体例は、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n_ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、ペンチル基、 i s o_ペンチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、シクロへキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、ゥンデシル基、ドデシル基などを含む。好ましくはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基及び t e r t—プチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。 R ²における芳香族基の具体例は、前記 A rにおいて挙げられた同じ例が含まれる。 R ²における置換されたアルキル基の例は、ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 1 -フエニルェチル基等のフエニル置換アルキル基；トリフルォロメチル基、ペン夕フルォロェチル基等のフルォロアルキル基等を含む。置換されたァリール基の例は、メチルフエニル基、ェチルフエ二ル基等を含む。

式（8 ) で表される基の例は、メチルベンゼンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基、ベンジルスルホニルォキシ基、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基などを含む。好ましくは 4一メチルベンゼンスルホニルォキシ基及びメタンスルホニルォキシ基であり、さらに好ましくはメタンスルホニルォキシ基である。

化合物（5 ) における R ¹の例は、 R ²において挙げられた同じ例が含まれる。エポキシ誘導体（1 ' ) 、エポキシ化合物（1 ) 及びエポキシ化合物（1 " ) は、存在し得る全ての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、ェナンチォマー混合物、ジァステレオマー混合物など）を含む。

エポキシトリアゾ一ル誘導体（ 2 ) は、 1 , 2 , 4ートリアゾ一ル環を有しており、塩の形態であってもよい。例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸など）、有機酸類（例えば、酢酸、メタンスルホン酸など）などとの塩が挙げられる。エポキシ化合物（1 ) からエポキシトリァゾ一ル誘導体（2 ) を得る工程（以下、ェ程 Aと記すことがある。）

エポキシ化合物（1 ) を、塩基及び水の存在下に 1 , 2 , 4—トリァゾールと反応させることにより、エポキシトリァゾール誘導体（2 ) が得られる。

反応で使用される塩基は、後述する水、溶媒あるいは反応溶液に対して溶解できれば特に制約はないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アル力リ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩が好ましい。アルカリ金属水酸化物の具体例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムなどを含み、アルカリ土類金属水酸化物の具体例は、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどを含み、アルカリ金属炭酸塩の具体例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを含み、アルカリ土類金属炭酸塩の具体例は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどを含む。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリゥム及び炭酸力リウムであり、さらに好ましくは水酸化ナトリゥム及び水酸化カリウムである。

塩基の量は、 1, 2， 4一トリァゾールの残存防止、副反応による収率や品質の低下防止の点から 1， 2, 4—トリアゾール 1モルに対して、通常 0. 3〜1. 3モル、好ましくは 0. 5〜1. 1モル、さらに好ましくは、 0. 8〜1モルである。

1， 2, 4—トリァゾールの量は、収率、経済性の点からエポキシ化合物（ 1 ) 1 モルに対して、通常 0. 8〜5モル、好ましくは 1〜3モル、さらに好ましくは、 1. 1〜2モルである。

水の量は、エポキシ化合物（1) 1モルに対して、通常 5〜50モル、好ましくは 10〜30モルである。

溶媒は、当該反応を阻害しないものであれば任意に使用することができる。また、水を溶媒と兼用で用いることもできる。特に水と有機溶媒との混合溶媒の形態で使用することが実用上好ましい。水と有機溶媒との混合溶媒の形態で使用する場合、反応中は、反応系内が均一化していてもよいし、層分離していてもよい。

溶媒の例は、テドラヒドロフラン（THF) 、メチル t e r t—ブチルエーテル、 1, 4—ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（d i g l yme) 、エチレングリコ一ルジメチルエーテル、 1， 3_ジォキソラン、 2—メチルテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF) 、 N, N —ジメチルァセトアミド（DMAc) 、ジメチルスルホキシド（DM SO) 、スルホラン、 N—メチルー 2—ピロリジノン（NMP) 、 1, 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン（DMI) 、へキサメチルリン酸アミド（HMPA) 、ニトロベンゼン、二硫化炭素、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの非プロトン性溶媒；塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、 2 _クロ口トルエンなどのハロゲン化炭化水素溶媒；へキサン、シクロへキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i s o—プロパノール、 n—ブタノール、 i s o—ブ夕ノール、 t e r t—ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール溶媒；アセトン、メチルェチルケトン（ME K) 、メチルイソプチルケトン（ΜΙ ΒΚ) 、シクロへキサノンなどのケトン溶媒などを含む。中でも好ましいのは、 THF、 DMF、 DMS〇、トルエン、メタノール、エタノール、 i s o—プロパノール及びアセトンであり、さらに好ましいのは、 DM F、 DMSO及び i s o—プロパノールである。

溶媒の量は、エポキシ化合物（1) 1 kgに対して、通常 0. 5L〜30L、好ましくは 0. 8L〜25L、さらに好ましくは 1 L〜20 Lである。

尚、反応を促進させるために、例えば、臭化ォク夕デシルトリメチルアンモニゥム、硫酸テトラプチルアンモニゥム、臭化テトラプチルアンモニゥム、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム、塩化テトラプチルアンモニゥムなどのテトラアルキルアンモニゥム塩、臭化べンジルトリメチルアンモニゥム、塩化べンジルトリメチルアンモニゥム、塩化べンジルトリェチルアンモニゥムなどのトリアルキルベンジルァンモニゥム塩などのいわゆる相関移動触媒を添加してもよい。

エポキシ化合物（1) 、塩基、 1, 2， 4_トリァゾール、水、溶媒などの各試薬の投入や滴下の順序は、特に制限なく任意に選択できる。例えば、エポキシ化合物 (1) と溶媒との溶解液に対して、塩基、 1, 2, 4—トリアゾール及び水の混合液を滴下する方法；エポキシ化合物（ 1 ) 、 1 , 2, 4—トリアゾール及び溶媒を混合した液に対して、塩基の水溶液を滴下する方法などが挙げられる。

反応温度は、使用する溶媒の種類により変わるが、通常— 20〜十 150°C、好ましくは 0〜100T：、さらに好ましくは 20〜90°Cである。

反応時間は、反応温度やエポキシ化合物（1) の濃度等により変わるが、通常 5〜 24時間、好ましくは 1〜 15時間、さらに好ましくは 3〜 10時間である。生成したエポキシトリァゾール誘導体（2) は、例えば、抽出、分液、洗浄、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の後処理、精製処理を適宜選択して行うことにより単離及び精製することができる。また、エポキシトリァゾ一ル誘導体（2) は、精製することなしに、目的とする医薬品へと誘導する反応に供することもできる。エポキシ化合物（1" ) からジヒドロキシ化合物（3) を得る工程（以下、工程 Bと記すことがある。）

エポキシ化合物（ 1" ) を、塩基及び水の存在下に 1 , 2 , 4—トリァゾールと反応させることにより、ジヒドロキシ化合物（3) が得られる。

反応で使用される塩基は、後述する溶媒あるいは反応溶液に対して溶解できれば特に制約はないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩が好ましい。アルカリ金属水酸化物の具体例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムなどが含まれ、アルカリ土類金属水酸化物の具体例は、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが含まれ、アルカリ金属炭酸塩の具体例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが含まれ、アルカリ土類金属炭酸塩の具体例は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが含まれる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリゥム及び炭酸力リゥムであり、さらに好ましくは水酸化ナトリゥム及び水酸化カリウムである。

塩基の量は、反応速度、 1, 2, 4—卜リアゾ一ルの残存防止、副反応による収率や品質の低下防止の点から 1, 2, 4—卜リアゾール 1モルに対して通常 0. 01〜 1モル、好ましくは 0. 05〜0. 8モル、さらに好ましくは、 0. 1〜0. 5モルである。

1， 2, 4—トリァゾールの量は、収率、経済性の点からエポキシ化合物（1" ) 1モルに対して、通常 0. 8〜5モル、好ましくは 1〜3モル、さらに好ましくは、 1. ：!〜 2モルである。

水の量は、エポキシ化合物（1" ) 1モルに対して、通常 1〜30モル、好ましくは 2〜20モルである。

溶媒は、当該反応を阻害しないものであれば任意に使用することができる。また、水を溶媒と兼用で用いることもできる。特に水と有機溶媒との混合溶媒の形態で使用することが実用上好ましい。水と有機溶媒との混合溶媒の形態で使用する場合、反応中は、反応系内が均一化していてもよいし、層分離していてもよい。溶媒の例は、テトラヒドロフラン（THF) 、メチル t e r t—プチルェ一テル、 1， 4—ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（d i g 1 yme) 、エチレングリコールジメチルエーテル、 1， 3—ジォキソラン、 2—メチルテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド（DMF) 、 N, N —ジメチルァセトアミド（DMAc) 、ジメチルスルホキシド（DMSO) 、スルホラン、 N—メチル—2—ピロリジノン（NMP) 、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DM I) 、へキサメチルリン酸アミド（HMPA) 、ニトロベンゼン、二硫化炭素、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの非プロトン性溶媒；塩ィヒメチレン、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、 2—クロ口トルエンなどのハロゲン化炭化水素溶媒；へキサン、シクロへキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i s o—プロパノール、 n—ブ夕ノール、 i s o—ブ夕ノール、 t e r t—ブ夕ノール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール溶媒；アセトン、メチルェチルケトン（ME K) 、メチルイソプチルケトン（MI BK) 、シクロへキサノンなどのケトン溶媒などを含む。中でも好ましいのは、 THF、 DMF、 DMSO、トルエン、メタノール、エタノール、 i s o—プロパノール及びアセトンであり、さらに好ましいのは、 DM F、 DMSO及び i s o—プロパノールである。

溶媒の量は、エポキシ化合物（1" ) 1 kgに対して、通常 5L〜30L、好ましくは 0. 8L〜25L、さらに好ましくは 1 L〜20 Lである。

エポキシ化合物（1" ) 、塩基、 1, 2, 4—トリァゾール、水、溶媒などの各試薬の投入や滴下の順序は、特に制限なく任意に選択できる。例えば、エポキシ化合物 (1" ) と溶媒との溶解液に対して、塩基、 1， 2, 4—トリァゾ一ル及び水の混合液を滴下する方法；エポキシ化合物（1" ) 、 1, 2、 4—卜リアゾール及び溶媒を混合した液に対して、塩基の水溶液を滴下する方法などが挙げられる。

反応温度は、使用する溶媒の種類により変わるが、通常— 20〜十 150 ：、好ましくは 0〜100°C、さらに好ましくは 20〜90 である。

反応時間は、反応温度やエポキシ化合物（1" ) の濃度等により変わるが、通常 0. 5〜24時間、好ましくは 1〜 15時間、さらに好ましくは 3〜10時間である。生成したジヒドロキシ化合物（3 ) は、例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮する通常の後処理方法によって、そのまま後述の工程 C に供することができ、必要に応じて更に、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィ一や再結晶により精製することもできる。ジヒドロキシ化合物（3 ) からエポキシトリァゾール誘導体（2 ) を得る工程（以下、工程 Cと記すことがある。）

ジヒドロキシ化合物（3 ) を、塩基の存在下、化合物（5 ) と反応させることによりエポキシトリァゾール誘導体（2 ) を製造することができる。

化合物（5 ) の量は、収率の点、副反応防止の点からエポキシ化合物（1 " ) 1モルに対して、通常 0 . 8〜3モル、好ましくは 1〜2モル、さらに好ましくは 1〜： 1 . 5モルである。

工程 Cにおける塩基の例は、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の脂肪族第 3級アミン類；ピリジン、ピコリン、 2 , 6—ルチジン、コリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の芳香族ァミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；アンバーライト I R A— 6 7、ァンバーライ卜 I R A— 9 0 0等の塩基性イオン交換樹脂等が含まれる。ここで、上記の脂肪族第 3級ァミン類および芳香族アミン類をまとめて有機ァミンと称することがある。トリェチルァミン、ピリジン及び水酸化ナトリウムが好ましく、特に、トリエチルァミン及び水酸化ナトリウムが好ましい。これらの塩基は、単独で使用しても、 2種以上の混合物として使用しても、あるいは 2種以上の塩基を断続的に添加して使用しても構わない。

工程 Cにおける塩基の量は、反応速度、ジヒドロキシ化合物（3 ) の残存防止、副反応の防止等の点から、化合物（5 ) 1モルに対して、通常 2〜8モル、好ましくは 3〜 6モルである。溶媒としては、当該反応を阻害しないものであれば用いることができ、その例は、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、モノクロ口ベンゼン、 1, 2—ジクロ口べンゼン、 2—クロ口トルエン、 3—クロ口トルエン、 4一クロ口トルエン、 2—クロ口一 m—キシレン、 2—クロ口一 p—キシレン、 4—クロ口一 o—キシレン、 2, 3 —ジクロ口トルエン、 2, 4—ジクロ口トルエン、 2; 5—ジクロ口トルエン、 2, 6—ジクロ口トルエン、 3， 4ージクロ口トルエン、モノフルォロベンゼンなどの八ロゲン化炭化水素溶媒；二ト口ベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶媒；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル溶媒；メチル t e r t—ブチルエーテル、ェチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、 2—メチルテトラヒドロフラン、 1， 3—ジォキソラン、 1, 4—ジォキサン等のエーテル溶媒；二硫化炭素等のィォゥ系溶媒などを含む。トルエンが好ましい。また、前記溶媒の 2種以上の混合溶媒でもよく、混合溶媒の場合、任意の割合で混合することができる。

溶媒の量は、原料であるエポキシ化合物（1" ) 1 kgに対して、通常 5L 〜30L、好ましくは 0. 8 L〜25 L、さらに好ましくは 1 L〜20 Lである。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中にジヒドロキシ化合物（3) および塩基を仕込んだ後、化合物（5) を加える方法や、溶媒中に化合物（3)と化合物（5) を仕込んだ後、塩基を加える方法が挙げられる。

反応温度は、用いる材料やその比率等により変わるが、通常一 30t：〜 + 80°C、好ましくは— 10T〜 + 60°C、さらに好ましくは一 5 °C〜十 35 °Cである。

反応時間は、用いる材料の量にもよるが、通常 0. 5時間〜 24時間、好ましくは 1時間〜 10時間である。

工程 Cで得られるエポキシトリァゾール誘導体（2) は、例えば、抽出、分液、洗浄、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の後処理、精製処理を適宜選択して行うことにより単離及び精製することができる。また、エポキシ卜リアゾール誘導体（2) は、精製することなしに、目的とする医薬品へと誘導する反応に供することもできる。かくして得られるエポキシトリァゾール誘導体（2) は存在し得る全ての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、ェナンチォマ一混合物、ジァステレオマ一混合物など）も含まれ、その具体例は、（2R, 3 S) -2- (2, 4—ジフルォロフエニル）一 3—メチル _ 2 _ [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾール— 1—ィル）メチル] ォキシラン、（2R, 3 S) - 2 - (2， 5—ジフルオロフェニル） —3—メチル—2_ [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾール— 1一ィル）メチル] ォキシラン、 (2 S, 3 R) - 2 - (2， 4ージフルオロフェニル）ー3—メチルー 2_ [ ( 1 H 一 1， 2, 4—トリァゾ一ル _ 1—ィル）メチル] ォキシラン、（2 S， 3 R) 一 2 一 (2, 5—ジフルオロフェニル） _ 3—メチル—2— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル _ 1 _ィル）メチル] ォキシラン、（2 S， 3 S) — 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） _ 3—メチル _ 2— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル）メチル] ォキシラン、（2 S, 3 S) —2— (2, 5—ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1—ィル）メチル] ォキシラン、（2R, 3 R) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） _3—メチル—2— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル）メチル] ォキシラン、（2R, 3 R) - 2 - (2, 5—ジフルオロフェニル）一 3_メチル— 2_ [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル）メチル] ォキシランなどが含まれる。好ましくは（2 R, 3 S) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル）一 3—メチル _2— [ (1H— 1， 2, 4_トリァゾールー 1一ィル）メチル] ォキシラン及び（2R， 3 S) —2— (2， 5—ジフルオロフェニル） —3—メチル—2— [ (1 H- 1, 2， 4ートリアゾール— 1一ィル）メチル] ォキシランである。これらは、エポキシ化合物（1 ' ) の光学活性体を用いて化学的に誘導する方法、エポキシ化合物（1 ' ) の光学活性体混合物（例えば、ラセミ体、ェナンチォマー混合物、ジァステレオマー混合物など）を用いて製造後、光学分割、再結晶などにより製造する方法など、いずれも任意に選択して得ることができる。エポキシトリァゾ一ル誘導体 (2) は、例えば、 JP-H04-356471-A、 JP-H05-230038- A等に記載の方法に従って、抗真菌剤として有用なトリァゾ一ル化合物に誘導することができる。

エポキシ化合物（1) の製造例

前記した如くエポキシ化合物（1) は、エポキシ化合物（1" ) の水酸基を、脱離基 Xに変換することにより得ることができる。

以下に、脱離基 Xが OS〇₂R ²の場合を例に挙げて説明する。

例えば、エポキシ化合物（1" ) を、スルホン酸ハライド（6) 、またはスルホン酸無水物（7) と反応させることにより Xが OS〇₂R ²であるエポキシ化合物（1) を容易に製造することができる。

当該反応は通常、塩基存在下に行われる。

塩基の例は、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の脂肪族第 3級ァミン類；ピリジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン、コリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N_ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の芳香族ァミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；アンバーライト I RA— 67、ァンバ一ライト I RA— 900等の塩基性イオン交換樹脂；等を含む。トリェチルアミン及び炭酸ナトリウムが好ましく、特に、トリェチルァミンが好ましい。

塩基の量は、反応速度、副反応の防止、経済性等の点から、スルホン酸ハライド ( 6 )またはスルホン酸無水物（ 7 ) (以下、これらを特に区別しない場合、スルホン酸ハライド等ともいう） 1モルに対して、通常 0. 8モル〜 3モル、好ましくは 1モル〜2モル、さらに好ましくは 1モル〜 1. 5モルである。

用いるスルホン酸ハライド等の量は、収率、経済性、副反応の防止等の点からェポキシ化合物（ ' ) 1モルに対して、通常 0. 8モル〜 3モル、好ましくは 1モル〜2モル、さらに好ましくは 1モル〜 1. 5モルである。

用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、その例は、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口ェ夕ン、モノクロ口ベンゼン、 1, 2—ジクロ口べンゼン、 2_クロ口トルエン、 3—クロ口トルエン、 4_クロ口トルエン、 2—クロ口一 m—キシレン、 2—クロ口一 p—キシレン、 4—クロロー ο—キシレン、 2， 3—ジクロ口トルエン、 2， 4ージクロ口トルエン、 2, 5—ジクロロトルエン、 2, 6— ジクロロトルエン、 3, 4—ジクロロトルエン、モノフルォロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、ァセトニ卜リル、プロピオ二トリル、メチル t e r t —ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、 2—メチルテトラヒドロフラン、 1, 3—ジォキソラン、 1, 4一ジォキサン等を含む。トルエンが好ましい。また、これらの 2 種以上の混合溶媒でもよく、混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。当該溶媒の量は、エポキシ化合物（1" ) 1 kgに対して、通常 0. 5L〜30 L、好ましくは 0. 8 L〜25 L、さらに好ましくは 1 L〜20 Lである。

反応温度は、用いる材料、その比率等により変わるが、通常一 30〜十 80t：、好ましくは— 10〜十 60 、さらに好ましくは— 5〜十 35でである。反応時間は材料の量にもよるが、通常 0. 5〜10時間、好ましくは 1〜5時間である。

試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中にエポキシ化合物（1" ) および塩基を仕込んだ後、スルホン酸ハライド等を加える方法、溶媒中にエポキシ化合物（1" ) とスルホン酸ハライド等を仕込んだ後、塩基を加える方法等を挙げることができる。以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。

収率および化学純度分析 HPLC条件

カラム： Symme t r y C 18

(ウォー夕一ズ社製、 5 m， 3. 9mm0 X 150mm) 移動層： 20%ァセトニトリル水溶液

流速： 1. OmLZ分

カラム温度： 35°C

検出波長： 210 nm (2 R, 3 S) —2— (2， 4—または 2, 5—ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2， 4—トリァゾール— 1—ィル）メチル] ォキシランのリテンションタイム； 15. 2分

(2 S, 3 S) —2— (2, 4—または 2， 5—ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル）メチル] ォキシランのリテンションタイム； 17. 3分

光学純度分析（H PLC条件一 1)

カラム： Ch i r a 1 c e 1 OD— H

(ダイセル化学社製、 5 zm， 4. 6mm X 250mm)

移動層： n—へキサン 2—プロパノール溶液（9 1 ； vZv)

流速： 1 m L /分

カラム温度： 30で

検出波長： 260 nm

(2 R, 3 S) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） —3—メチル—2—

[ (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1 _ィル）メチル] ォキシランのリテンションタイム； 18. 0分

(2 S, 3 R) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 2—

[ (1H- 1, 2, 4一トリァゾール— 1—ィル）メチル] ォキシランのリテンションタイム； 24. 1分

光学純度分析（HP LC条件一 2)

カラム： Ch i r a l p ak AD

(ダイセル化学社製、 10 m, 4. 6πιπιφ X 250mm)

移動層： n—へキサン/エタノール/ジェチルァミン溶液（930 70ノ0. 0 4 ； v/v)

流速： 1. SmLZ分

カラム温度： 30°C

検出波長： 265 nm (2 S, 3 R) — 2— (2, 5—ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 2— [ (1 H— 1, 2, 4—トリァゾール— 1 _ィル）メチル] ォキシランのリテンションタイム； 1 2. 7分、

(2 R, 3 S) — 2— (2， 5—ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4_トリァゾール— 1 _ィル）メチル] ォキシランのリテンションタイム； 1 9. 6分

(2 R, 3 R) — 3— (2， 4—ジフルオロフェニル）一 3, 4—エポキシ— 2—メタンスルホニルォキシブタン及び（2 R, 3 R) - 3 - (2, 5—ジフルオロフェニル） — 3, 4—エポキシ— 2—メタンスルホニルォキシブタンは共に、

WO2004/000826-Aに記載の方法により製造した。実施例 1

DMF (1 3 0m l ) に（2 R, 3 R) _ 3— （2， 4—ジフルオロフェニル）一 3, 4—エポキシ— 2—メタンスルホニルォキシブタン（8 2. 8 g， 0. 3mo 1) 、 1， 2, 4—トリアゾール（2 6. 7 g, 0. 3 9mo 1 ) を溶解させ、約 6 0 に加熱、撹拌した。そこへ 2 0%水酸化カリウム水溶液（1 0 3. 8 g, 0. 3 7mo 1 ) を約 1. 5時間かけて滴下し、同温のままさらに 7時間撹拌し、反応を継続させた。反応後冷却し、トルエン（1 5 0m l ) を投入後、 3 5 %塩酸水で中和 (PH7-8) し、分液し、水層をトルエン（1 5 0m l ) で 3回抽出した。トルェン層は合一し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で各々洗浄後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をトルエン Zヘプタン（20Z8 0 ; vZv， 40 0m l ) 混合溶媒から再結晶することにより（2 R, 3 S) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル）一 3—メチル— 2— [ (1 H- 1, 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル）メチル] ォキシラン（2 7. 18, 収率3 6. 0 光学純度（H P L C条件— 1 ) 1 0 0 %e. e. ，融点 8 9V.) を得た。実施例 2 20%水酸化カリウム水溶液（103. 8 g, 0. 37mo 1 ) に代えて 45 % 水酸化ナトリウム水溶液（32. 9 g, 0. 37mo 1 ) を用いた以外は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、（2R, 3 S) —2— (2, 4—ジフルオロフェニル） —3—メチルー 2— [ (1H— 1, 2, 4_トリァゾールー 1—ィル）メチル] ォキシラン（27. 0 g, 収率 35· 8%, 光学純度（H PLC条件— 1) 100% e. e. , 融点 89°C) を得た。実施例 3

20%水酸化カリウム水溶液（103. 8 g, 0. 37mo 1 ) に代えて 20% 炭酸カリウム水溶液（255. 7 g, 0. 37mo 1) を用いた以外は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、（2R, 3 S) - 2- (2， 4ージフルオロフェニル） —3—メチルー 2 _ [ (1H- 1, 2, 4_トリァゾールー 1 _ィル）メチル] ォキシラン（26. 8 g, 収率 35. 6 %, 光学純度（H PLC条件一 1) 100%e. e. ，融点 89°C) を得た。実施例 4

DMF (130ml) に代えて DMS〇 (130ml) を用いた以外は実施例 1 と同様に反応及び後処理を行い、（2R, 3 S) -2- (2, 4—ジフルオロフェニル） — 3—メチル _ 2— [ (1H- 1, 2， 4_トリァゾール— 1一ィル）メチル] ォキシラン（27. 18，収率36. 0 %，光学純度（H P L C条件— 1 ) 100% e. e. , 融点 89V) を得た。実施例 5

DMF (130ml) に代えてメタノール（130ml) を用いた以外は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、（2R, 3 S) -2- (2, 4—ジフルオロフェニル）一 3—メチル—2— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル）メチル] ォキシラン（27. l g，収率 36. 0%, 光学純度（HPLC条件— 1) 10 0%e. e. ，融点 89で）を得た。実施例 6

DMF (1 30m l ) に代えて i s o—プロパノール（130m l) を用いる以外は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、（2R， 3 S) - 2- (2, 4—ジフルオロフェニル） — 3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾール _ 1ーィル）メチル] ォキシラン（27. 1 g, 収率 36. 0%, 光学純度（HPLC条件— 1 ) 100%e. e. , 融点 89 ）を得た。実施例 7

(2 R, 3 R) - 3 - (2, 4—ジフルオロフェニル） _3， 4一エポキシ一 2 —メタンスルホエルォキシブタン（82. 8 g, 0. 3mo 1 ) に代えて（2R， 3 R) —3— （2， 5—ジフルオロフェニル） —3， 4—エポキシ一 2—メタンスルホニルォキシブタン（82. 8 g， 0. 3 mo 1) を用い、 35%塩酸水による中和の調整を PH3〜 5とした以外は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、（2 R, 3 S) —2— (2, 5—ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 2_ [ ( 1 H- 1 , 2， 4_トリァゾ一ル— 1—ィル）メチル] ォキシラン（27. l g，収率 36. 0%, 光学純度（HPLC条件— 2) 100%e. e. , 融点 69°C) を得た。実施例 8

DMSO (26. 4m l) に（2R, 3 R) —3— (2， 4ージフルオロフェニル） — 3， 4一エポキシ一 2—ブタノール（20. 0 g, 0. lmo l) 、 1， 2， 4一トリァゾ一ル（10. 4g, 0. 1 5mo 1 ) を溶解させ、約 60 に加熱、撹拌した。そこへ 20 %水酸化ナトリウム水溶液（6. 0 g, 0. 03mo l ) を約 1 5分かけて滴下し、同温のままさらに 5時間撹拌して反応させた。反応後冷却し、水 ( 40m l) で希釈した後、 35%塩酸水で中和（PH6〜7) し、酢酸ェチル（1 00m l ) を投入、撹拌後に分液し、水層を酢酸ェチル（100ml) で計 3回抽出した。酢酸ェチル層を一部採取、濃縮し NMRを測定し、（2R, 3R) 一 2— (2, 4一ジフルオロフェニル） _ 1一（1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル）一 2, 3—ブタンジオールであることを確認した。

— NMR (CDC 1₃. 5ppm) 0. 98 (3H, d， J= 6 Hz) , 2. 62 ( 1 H， d， J=9Hz) ， 4. 3 1〜 4. 34 (1H, m) , 4. 79, 4. 80 (each 1 H, d， J= 14 Hz) , 4. 82 (1H, s) ， 6. 72〜 6. 79 (2H, m) , 7. 38〜 7. 45 ( 1 H, m) , 7. 83, 7. 85 (each 1 H, S )

酢酸ェチル層は合一した後減圧留去し、続いて、トルエン（50ml) およびトリエチルァミン（65. 8 g, 0. 65mo 1 ) を流入した後、約 5°Cに冷却、撹拌した。そこへメタンスルホニルクロリド（17. 2 g, 0. 15mo 1 ) を約 1時間かけて滴下し、同温のままさらに 30分撹拌して反応させた。反応後、水（50ml) を流入し、撹拌後分液し、水層をトルエン（100ml) で計 3回抽出した。トルエン層は合一し、水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をトルエンヘプタン（20 80 ； v/v, 400m 1 ) 混合溶媒から再結晶することにより（2R， 3 S) — 2 - (2, 4ージフルオロフェニル）一3—メチルー 2— C (1H— 1， 2, 4—トリアゾール _ 1 _ィル）メチル] ォキシラン（1 1. 6 g, 収率 46. 2%, 光学純度（11?し〇条件_ 1) 100%e. e. ，融点 89 ）を得た。実施例 9

20%水酸化ナトリウム水溶液（6. 0 g, 0. 03mo 1 ) に代えて 20%水酸化カリウム水溶液（8. 4g， 0. 03mo 1) を用いる以外は実施例 9と同様に反応及び後処理を行い、（2R, 3 S) —2— (2, 4—ジフルオロフェニル）一 3 —メチルー 2— [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 1一ィル）メチル] ォキシラン（1 1. 0 g，収率 43. 8 %, 光学純度（H PLC条件— 1) 100%e. e. , 融点 89" ) を得た。実施例 10 DMSO (26. 4ml) に代えて DMF (26. 4m l) を用いる以外は実施例 9と同様に反応及び後処理を行い、（2R， 3 S) -2- (2, 4—ジフルオロフェニル） —3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1—ィル）メチル] ォキシラン（9. 3 g, 収率 37. 0%, 光学純度（1 ?1^〇条件— 1) 10 0%e. e. , 融点 89"C) を得た。実施例 11

(2 R, 3 R) - 3 - (2, 4—ジフルオロフェニル）一 3, 4—エポキシ— 2 —ブ夕ノール（20. 0 g, 0. lmo 1 ) に代えて（2R, 3 R) —3— (2， 5 —ジフルオロフェニル）ー3， 4 _エポキシ— 2—ブタノール（20. 0 g， 0. 1 mo 1 ) を用いたい該は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、（2R, 3 S) - 2— (2, 5—ジフルオロフェニル）ー3—メチルー 2_ [ (1H- 1, 2， 4—トリアゾ一ルー 1 _ィル）メチル] ォキシラン（1 1. 3 g, 収率 45. 0%，光学純度（H PLC条件一 2) 100%e. e. ，融点 69 ）を得た。実施例 12

実施例 8のトリエチルァミンの使用量を、 65. 8 g (0. 65mo l) から 1 5. 2 g (0. 15mo 1 ) にかえ、メタンスルホニルクロリド（17. 2 g, 0. 15mo 1 ) との反応までを実施例 8と同様に行った。反応終了後、反応液に 20% 苛性ソーダ水（100. 0 g, 0. 5 Orno 1 ) を滴下し、同温のままさらに 30分撹拌させた（2層分離のまま撹拌 ·反応）。反応後、静置 ·分液して、水層をトルェン（100ml) で計 3回抽出した。トルエン層は合一し、水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をトルエン/ヘプタン（20/80 ； v/v, 400ml) 混合溶媒から再結晶することにより（2R, 3 S) -2- (2, 4ージフルオロフェニリレ） —3—メチル—2— [ ( 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 1 _ィル）メチル] ォキシラン（1 1. 4g，収率 45. 4%, 光学純度（HP LC条件一 1) 100% e . e. ，融点 89 ）を得た。本発明によれば、抗真菌剤の中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体 (2) を、簡便な操作で効率的に製造することができる。

Claims

請求の範囲

(式中、 Rは水素原子または炭素数 1〜12のアルキル基を表し、 Arはハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基で置換されてもよい芳香族基を表し、 X' は水酸基または脱離基を表す。）

で表されるエポキシ誘導体を、塩基及び水の存在下に 1， 2, 4—トリァゾールと反応させることを含む工程を含む式（2)

(2)

(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。）

で表されるエポキシトリアゾール誘導体の製造方法。

2. 式（ ) で表されるエポキシ誘導体が、式（1)

で表されるエポキシ化合物である請求の範囲 1に記載の方法。

3. 脱離基が— S0₂R² (式中、 R²は置換されていてもよい炭素数 1〜12のァルキル基あるいは置換されていてもよい芳香族基を表す。）である請求の範囲 2に記載の方法。

4. R²が、メチル基である請求の範囲 3に記載の方法。

5. A rがジフルオロフェニル基である、請求の範囲 2に記載の方法。

6. ジフルオロフェニル基が、 2, 4ージフルオロフェニル基または 2, 5—ジフルオロフェニル基である請求の範囲 5に記載の方法。

7. Rがメチル基である請求の範囲 2に記載の方法。

8. 塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲 2に記載の方法。

9. アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種におけるアルカリ金属がナトリゥムまたは力リゥムであり、アル力リ土類金属がカルシウムまたはマグネシゥムである請求の範囲 8に記載の方法。

10. Xが— S〇₂R² (式中、 R²は前記と同義を示す。）である式（1) で表されるエポキシ誘導体が、式（1" )

(式中、 R及び A rは前記と同義を示す。）

で表されるエポキシ化合物を式（6)

Υ' S〇₂R²

(式中、 Y' は、塩素原子または臭素原子を表し、 R²は、前記と同義である。）で示されるスルホン酸ハライド、または式（7)

〇 (S 0₂R²) 2

(式中、 R²は、前記と同義である。）

で示されるスルホン酸無水物と反応させることにより得られる請求の範囲 3に記載の方法。

1. 式（1 ' ) で表されるエポキシ誘導体が、式（1" )

(式中、 R及び A rは前記と同義を示す。）

で表されるエポキシ化合物であり、該工程により、式（3)

(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。）

で表されるジヒドロキシ化合物が得られ、

さらに該式（3) で表されるジヒドロキシ化合物を、塩基の存在下、式（5) R'SO^ (5)

(式中、 R¹は置換されていてもよい炭素数 1〜1 2のアルキル基または置換されていてもよい芳香族基を示し、 Yは塩素原子または臭素原子を示す。）

で表される化合物と反応させることを含む工程を含む請求の範囲 1に記載の方法。

1 2. 式（2) で表されるエポキシトリァゾ一ル誘導体が光学活性体である請求の範囲 1 1に記載の方法。

1 3. A rカ^ ジフルオロフェニル基である請求の範囲 1 1に記載の方法。

14. ジフルオロフェニル基が、 2, 4ージフルオロフェニル基または 2, 5—ジフルオロフェニル基である請求の範囲 1 3に記載の方法。

1 5. Rがメチル基である請求の範囲 1 1に記載の方法。

1 6. 式（1" ) で表されるエポキシ化合物と 1， 2, 4—トリアゾールとの反応工程における塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲 1 1に記載の記載の方法。

1 7. アルカリ金属水酸化物、アル力リ土類金属水酸化物、アル力リ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩におけるアルカリ金属が、ナトリウムまたはカリウムであり、アルカリ土類金属が、カルシウムまたはマグネシウムである請求項 1 6に記載の方法。 1 8 式（3 ) で表されるジヒドロキシ化合物と式（5 ) で表される化合物との反応工程における塩基が、有機ァミン、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲 1 1に記載の方法。

1 9 有機ァミンがトリェチルァミンまたはピリジン、アルカリ金属がナトリウムまたは力リゥムである請求の範囲 1 8に記載の方法。

2 0 . 式（ 1 " )

( 1 " )

(式中、 Rは水素原子または炭素数 1〜1 2のアルキル基を表し、 A rは芳香族基を表し、該芳香族基の水素原子の少なくとも 1個はハロゲン原子またはトリフルォロメチル基で置換されてもよい。 )

で表されるエポキシ化合物を、塩基および水の存在下 1， 2， 4—トリァゾールと反応させることを含む、式（3 )

(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。）

で表されるジヒドロキシ化合物の製造方法。

A process ior producing a dihydroxy compound of the iormula (3)

2 1 . A rが、ジフルオロフェニル基である請求の範囲 2 0に記載の方法。

2 2 . ジフルオロフェニル基が、 2 , 4—ジフルオロフェニル基または 2， 5—ジフルオロフェニル基である請求の範囲 2 1に記載の方法。

2 3 . Rがメチル基である請求の範囲 2 0に記載の方法。

2 4 . 塩基がアル力リ金属水酸化物、アル力リ土類金属水酸化物、アル力リ金属炭酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲 2 0に記載の記載の方法。

2 5 . アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩におけるアル力リ金属が、ナトリゥムまたは力リゥムであり、アルカリ土類金属が、カルシウムまたはマグネシウムである請求項 2 4に記載の方法。