TW201120015A

TW201120015A - Method for producing biphenyl derivative

Info

Publication number: TW201120015A
Application number: TW099133241A
Authority: TW
Inventors: Masahiko Seki
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2009-11-17
Filing date: 2010-09-30
Publication date: 2011-06-16
Also published as: EP2502919A1; WO2011061996A1; EP2502919A4; JPWO2011061996A1; US8530506B2; CN102712606A; US20120232283A1

Description

201120015 六、發明說明： w 【發明所屬之技術領域】本發明係有關作為血管收縮素Il(angiotensinll)受體拮抗劑之中間體有用的聯芳基四嗤（biaryltetrazole) 衍生物或其鹽的製法。【先前技術】氯沙坦鉀（losartan potassium)、纈沙坦 (valsartan)、奥美沙坦酯（olmesartan medoxomi 1)、坎地沙坦酯（candesartan cilexetil)、替米沙坦 (telmisartan)、厄貝沙坦（irbesartan)等係作為血管收縮素II受體拮抗劑而有用。就此等化合物之製造方法而言，例如氯沙坦 (losartan)之合成法係已知如J. Org. Chem. 1994年59卷 6391至6394頁（非專利文獻1)記載之製法，此外，綠沙坦之合成法係已知如Org. Process Res. Dev. 2007年11卷892 至898頁（非專利文獻2)記載之製法，並且厄貝沙坦之合成法係已知如J. Med· Chem. 1993年36卷3371至3380頁（非專利文獻3)記載之製法。另外’聯苯化反應之習知方法係已知例如Chem. Lett. 2008年37卷9號994至995頁（非專利文獻4)記載之方法、Tetrahedron 2008年64卷6051至6059頁（非專利文獻 5) 、 Angewandte Chemie International Edition 2009 年48卷9792至9827頁（非專利文獻6)記載之方法。 [非專利文獻] 5 322416 201120015 [非專利文獻 1 ] J. 〇rg. Chem· 1994 年 59 卷 6391 至 6394 頁 [非專利文獻 2] Org· Process Res. Dev. 2007 年 11 卷 892 至898頁 [非專利文獻 3] J. Med. Chem. 1993 年 36 卷 3371 至 3380 頁 [非專利文獻4] Chem. Lett. 2008年37卷9号994至995 頁 [非專利文獻 5] Tetrahedron 2008 年 64 卷 6051 至 6059 頁 [非專利文獻 6] Angewandte Chemie International Edition 2009 年 48 卷 9792 至 9827 頁【發明内容】 (發明欲解決之課題）由於前述習知技術之製造法係需要高價之金屬化合物，故期望開發出更具經濟性之製造法。本發明之目的係提供一種聯芳基四唑衍生物之新穎製法，其可使用廉價之金屬化合物，而可在具經濟性且適合工業製造之條件下，製造作為血管收縮素II受體拮抗劑之中間體有用的聯芳基四唑衍生物。 (解決課題之手段）本案發明人為了解決上述課題而精心研究，結果發現藉由下述製法，即可使用廉價之金屬化合物，而可在具經濟性且適合工業製造之條件下，製造作為血管收縮素Π 6 322416 201120015 受體括抗劑之中間體有用的聯芳基四唑衍生物，因而完成本發明。疋亦即，本發明係有關： (1) 一種通式[I]所示之聯芳基四唑衍生物（亦稱為聯芳基四唑衍生物[I])或其鹽之製法（以下亦稱為「製造方法

[式中，X2表示鹵原子，其他符號表示與後述相同意義]; 其特徵為： I 1)使通式[11]所示之芳基四唑衍生物（亦稱為芳基四峻衍生物[II])與通式[III]所示之苯衍生物（亦稱為苯衍生物[III])進行反應 “R1 [II] [式中，R1表示四唑基之保護基] X1

R2 [ΙΠ] [式中，R2為甲基、被經保護基保護之羥基所取代的甲基、或低級烷氧基羰基，X1表示脫離基]; 2)在所得之通式[iv]所示化合物（亦稱為化合物[丨v])中

•R1 7 322416 【IV] 201120015 [式中’符號表示與前述相同意義] (a) 當R2為被經保護基保護之經基所取代的曱基時則進行脫保護、 (b) 當R2為低級烧氧基幾基時則進行還原’ 藉此而獲得通式[V]所示化合物（亦稱為化合物[V])

[式中’符號表示與前述相同意義]; 3)當通式[IV]所示化合物之R2為曱基時，則將通式[IV] 所示化合物更進一步進行鹵化；當通式[IV]所示化合物之R2為被經保護基保護之羥基所取代的甲基、或低級烷氧基羰基時，則將通式[V]所示化合物更進一步進行鹵化。 (2) 如上述（1)記載之製法，其中，使通式[II]所示之芳基四唑衍生物與通式[111 ]所示之苯衍生物在金屬觸媒存在下進行反應者。 (3) 如上述（1)記載之製法，其中，使通式[II]所示之芳基四0坐衍生物與通式[111 ]所示之苯衍生物在驗及金屬觸媒存在下進行反應者。 (4) 一種式[IX]所示化合物（亦即氯沙坦，以下亦稱為化合物[IX])或其鹽之製法（以下亦稱為「製造方法2」），

8 322416 201120015 其特徵為： 1)使依上述（1)記載之製法所得之通式[I]所示之聯芳基四唾衍生物或其鹽、與式[VI]所示化合物（亦稱為化合物[VI])進行反應

N=N

[式中，X2表示鹵原子，R1表示四唑基之保護基] ηβυ~\ I ivi] ft 'CHO ； 2-A)將所得之通式[v11 ]所示化合物（亦稱為化合物[v11 ]) 進行還原’而獲得通式[VI11]所示化合物（亦稱為化合物[VIII])，然後更進一步將其R1去除

[式中，符號表示與前述相同意義]

[式中’符號表示與前述相同意義];或者是 2-B)將通式[VII]所示化合物之R1去除，而獲得式[yin一 2] 所示化合物（亦稱為化合物[V111 -2 ])’然後更進一步進行還原 322416 9 201120015

(5) —種式[χν]所示化合物（亦即纈沙坦，以下亦稱為化合物[XV])或其鹽之製法（以下亦稱為「製造方法3」），

其特徵為： 1)使依上述（1)記載之製法所得之通式[所示之聯芳基四唾衍生物或其鹽、與通式[X]所示化合物（亦稱為化合物[X])或其鹽進行反應

N=N nV^r1 1,1 [式中’ X2表示鹵原子，R1表示四唑基之保護基]

X

h2N^c〇2r3 [XJ

[式中，R表不幾_基之保護基]; 2一A)將所得之通式[XI]所示化合物（亦稱為化合物[χι]) 之R1去除，

X W 八 co2r3

n-n'r1 (XI] 322416 10 201120015 [式中，符號表示與前述相同意義] 並使所得之通式[XII]所示化合物（亦稱為化合物 [X11 ])、與通式[XIII ]所示化合物（亦稱為化合物 [XIII])進行反應，

[式中，符號表示與前述相同意義] CH3CH2CH2CH2CO-X3 [XIII] [式中，X3表示脫離基] 然後將所得之通式[XIV]所示化合物（亦稱為化合物 [XIV])之R3去除

[式中，符號表示與前述相同意義];或者是 2-B)使通式[XI ]所示化合物與通式[X111 ]所示化合物進行反應，然後將所得之通式[XI1-2]所示化合物（亦稱為化合物[XI1-2])之R1及R3去除 11 322416 201120015 nBu

μ〇ΐ·2] [式中，符號表示與前述相同意義]。 (6) —種式[XVIII]所示化合物（亦即厄貝沙坦，以下亦稱為化合物[XVIII])或其鹽之製法（以下亦稱為「製造方法 4」）， α 0乂Ν 人Bu

其特徵為：使依上述（1)記載之製法所得之通式[n所示之聯芳基四唑衍生物或其鹽、與式[XW]所示化合物（亦稱為化合物[χνι]) 或其鹽進行反應，而獲得通式[χνπ]所示化合物（亦稱為化合物[XVII])，然後更進一步將其Rl去除 N=N '、 ί,] .

[式中，X表示鹵原子，表示四唑基之保護基] 12 322416 201120015

[式中，符號表示與前述相同意義]。 (7) —種通式[XXVII]所示化合物（亦即坎地沙坦酯，以下亦稱為化合物[XXVII ])或其鹽之製法（以下亦稱為「製造方法5」），

[式中，符號表示與前述相同意義] 其特徵為： 1)使依上述（1)記載之製法所得之通式[I]所示之聯芳基四唑衍生物或其鹽、與通式[XIX]所示化合物（亦稱為化合物[XIX])進行反應

[式中，X2表示鹵原子，R1表示四。坐基之保護基]

[式中，R4表示羧基之保護基，R5表示胺基之保護基]; 2)將所得之通式[XX]所示化合物（亦稱為化合物[XX])之 13 322416 201120015 R5去除，而獲得通式[XXI]所示化合物（亦稱為化合物 [XXI])，然後更進一步進行還原

[式中，符號表示與前述相同意義]

[式中，符號表示與前述相同意義] 3)使所得之通式[XXII]所示化合物（亦稱為化合物[XXII]) 與四乙氧基曱烷進行反應，而獲得通式[XXIII]所示化合物（亦稱為化合物[XXIII])，然後更進一步將其R4去除

[式中，符號表示與前述相同意義]

[式中，符號表示與前述相同意義]; 4)使所得之通式[XXIV]所示化合物（亦稱為化合物[XXIV]) 與通式[XXV]所示化合物（亦稱為化合物[XXV])進行反 14 322416 201120015 應，而獲得通式[XXVI]所示化合物（亦稱為化合物 ’ [XXVI])，然後更進一步將其R1去除

[式中，符號表示與前述相同意義]

[式中，符號表示與前述相同意義]。 (發明之效果）依據本發明，即可使用廉價之金屬化合物，而可在具經濟性且適合工業製造之條件下製造作為血管收縮素II 受體拮抗劑之中間體有用的聯芳基四唑衍生物。【實施方式】關於本發明中所用之符號及用語之定義，詳述如下。「四唑基之保護基」係只要是在反應時為安定且可保護四唑基者即可，並無特別限定，具體上可列舉如 Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.，T. W. Greene 與 P. G. M. Wuts 著，John Wi ley and Sons, Inc. 1999 年所記載者。 15 322416 201120015 四唑基之保護基可列舉如：匕心芳烷基（例如苄基（benzyi)、二苯基甲基、三苯基曱基 (trityl)等）；經取代之ί基、經取代之二苯基甲基等經取代之C7 i9芳烧基（較佳為經選自Cw烷基、硝基、Cm伸烧基二氧基 (Cualkylenedioxya Cl-6烧氧基所成群組之丨至3個取代基所取代的Gw芳烷基（存在2個以上該取代基時，該等可為相同或不同，該等取代基彼此亦可結合而形成環），例如對-曱基苄基、對-硝基苄基、2, 4-二曱氧基苄基、3, 4-一曱氧基苄基、3, 4-(亞曱基二氧基）苄基、對_甲氧基苄基、鄰-曱氧基苄基、3, 4, 5-三曱氧基苄基等）；經取代之0-6烷基（較佳為經選自羥基、烷氧基（例如Ci 6 院氧基）、芳氧基（例如Ce-io芳氧基）及二烧基胺基（例如二 (Cw烷基）胺基）所成群組之1至3個取代基所取代的Ci 6 烷基，例如羥基曱基、烷氧基曱基、芳氡基甲基、二烷基胺基曱基等）；三烷基矽烷基（較佳為三（C,—6烷基）矽烷基）；

Ci-e烷基（例如第三丁基等）等。「被經保護基保護之羥基所取代的曱基」之「保護基」只要是在反應時為安定且可保護羥基者即可，並無特別限疋’具體上可列舉如 Protective Groups in Organic

Synthesis 3 Ed.，T. W_ Greene 與 P. G. M. Wuts 著，John Wiley and Sons，Inc· 1999 年所記載者。該保護基可列舉如：醯基（較佳為Cw烷基-羰基、C3-8 16 322416 201120015 環烷基-羰基、c6-1G芳基-羰基，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基（pivaloyl)、環己基羰基、苄醯基等）、〇-19芳烷基（例如苄基等）、三烷基矽烷基（較佳為三（Cl-6烷基）矽烷基，例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等）、烷氧基羰基（較佳為G-6烷氧基-羰基）等。「羧基之保護基」只要是在反應時為安定且可保護羧基者即可，並無特別限定，具體上可列舉如Protective

Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.，T.W. Greene 與 P. G. M. Wuts 著 ’ John Wi ley and Sons，Inc. 1999 年所記載者。羧基之保護基可列舉如：烷基（較佳為Cw烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基）、（：3-8環烷基（例如環己基）、Ο-Η芳烷基（例如苄基、二苯基甲基、二本基曱基）、C2-6稀基（例如稀丙基）等。「胺基之保護基」只要是在反應時為安定且可保護胺基者即可’並無特別限定，具體上可列舉如Protective

Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.，T.W. Greene 與 P. G. M. Wuts 著 ’ John Wi ley and Sons, Inc. 1999 年所記載者。胺基之保護基可列舉如醯基（較佳為C,-6烷基-羰基、 C3-8稼炫基-Ik基、Ce-1。芳基-獄基’例如乙酿基、丙酿基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、環己基羰基、苄醯基等）及低級烷氧基羰基等。 17 322416 201120015 ，低，燒氧基幾基」可列舉如直鏈狀或分支鍵狀之Cl_12 烧氧基幾基’較佳者可㈣如f氧基絲、乙氧基Μ基、丁氧基(例如第三丁氧基幾基）等。 Χ之脫離基」可列舉如：鹵原子、可經1至3個Ci e 烧基取代之Cho芳基續醯氧基（例如甲苯續軌基等）、可、、’呈1至3個鹵原子取代之（^-6烷基磺醯氧基（例如曱磺醯氧基、二I甲續酿氧基等）等。 x及X之「脫離基」可列舉如：鹵原子、可經1至3 個Cw烷基取代之（^1()芳基磺醯氧基（例如甲苯磺醯氧基等）、可經1至3個函原子取代之；6烷基磺醯氧基（例如甲磺醯氧基等）、烷醯氧基（較佳為Ci 6烷基_羰基氧基）、芳醯氧基（較佳為Ce-,。芳基-羰基氧基）、二烧氧基罐醯氧基（dialkoxyphosphory l〇xy)(較佳為二（Cl_6 烷氧基）磷醯氧基）、二芳氧基磷醯氧基（較佳為二（C6 i。芳氧基）磷醯氧基）等。齒原子」可列舉如氟、氯、溴或碘。其次，說明本發明之製造方法。 [製造方法1] 芳基四唑衍生物[II]及苯衍生物[II!]可使用市售品，芳基四唑衍生物[Π]亦可藉由W02009/49305記載之方法、或以其為基準之方法而製造。 (步驟1) 可藉由在金屬觸媒及鹼之存在下使芳基四唑衍生物 [II]與笨衍生物[III]進行反應，而製造化合物[^]。本反 322416 18 201120015 應亦可使用溶劑進行。金屬觸媒可將釕觸媒、銥觸艰、錢觸媒、免觸上甘觸媒、銅觸媒、鐵觸媒、鈷觸媒笼啁媒、鎳式使用’釕觸媒可列舉如：二氣I媒以單獨或遇合之方 (RUCl2(PPh3)3)、：氯（1,5-環辛 ^基膦MUII) 亦標記為[RnChU4-C0D)]n或聚「r 2舒（⑴聚合物（有時釕-二-氯])、[RuCl2( π 6-C6H6)]2、_ & ，一歸）釕（II)([Ru(p-cyinene)Cl2]2)、二〜氯（、兩基曱笨） (II)([Ru(mesitylene)Cl2]〇、氣 # (1, 3, 5 甲基笨）釘

Kb 產了 nTn(Rnri、釕（III)水合物（RUC13 · χΗ2〇)、3)、氣化 .λ» Γ Τ Τ 1 ra 灭0相對於方基四οφ彡、- 生物[II] ’金屬觸媒之使用量通脊坐何

η ΛΛ1 Λ 吊為 0. 00001 至 10 杏 I 以0. 001至0. 3當量為佳。 υ田1 ’ 驗可列舉如碳酸钟（Κ£〇3)、妒納（NaHCOO、碳酸氫_HC0〇、碟二納（Na2C〇3)、石厌酸氫 (Cs2C0〇、碳酸#a(Rb2C〇3)等。相對:钟（K3P〇4)、碳酸绝 f於芳基四唑衍生物至3當量為 [II] ’鹼之使用量通常為〇.1至1〇卷、田最9 佳，以1至2當量為更佳。為了使反應適宜地進行，亦可另添加配位子（ligand)。配位子可列舉如三苯基膦（triphenylphosphine，有時亦稱為triphenylphosphane)、三（第三丁基）膦、亞磷酸三乙酯（triethyl phosphite)、三環己基膦、三（鄰-曱苯基）膦、三（對-甲苯基）膦、三（對-甲氧基苯基）膦、環己基二苯基膦、乙酸、三氟乙酸、曱磺酸、對-甲苯磺酸、苯磺酸、 2, 4, 6-三曱基安息香酸、1-金剛烷基羧酸等。相對於芳基 19 322416 201120015 四0坐衍生物[丨1]，配位子之使用量通常為0.00001至10 當量’以〇.0〇1至1當量為佳。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，較隹為 N甲基2-σ比η各咬酿j(N_methyi-2-pyrr〇iid〇ne，有時亦簡稱為NMP)、N，N~二曱基曱醯胺（有時亦簡稱為DMF)、n，n-二甲基乙酿胺（有時亦簡稱為DMA)、二曱基亞砜（有時亦簡稱為DMSO)等極性溶劑、或是甲苯、二曱苯等非極性溶劑、或是此等極性溶劑與非極性溶劑之混合物。相對於芳基四唾何生物[Π ]lmm〇1，溶劑之使用量通常為〇至1〇〇‘以〇. 1至10mL為佳。反應溫度通常為2〇至300°C，以100至20(TC為隹。反應時間通常為〇· 〇1至2〇〇小時，以〇· 5至24小時為佳。 (步驟2a) 當化合物[IV]之R2為被經保護基保護之羥基所取代的甲基時’可藉由在鹼之存在下將化合物[IV]進行脫保護，而製造化合物[V]。本反應亦可使用溶劑進行。驗可列舉如曱氧基鈉（sodium methoxide)、乙氧基納、一曱基胺、甲基胺、氨（ammonia)、碳酸卸、碳酸鈉等。相對於化合物[IV]，鹼之使用量通常為〇. 〇〇1至1〇當量，以0. 01至1當量為佳。就溶劑而言’只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如曱醇、乙醇、丙醇等。相對於化合物[IV] lmmol，溶劑之使用量通常為0. 01至lOOmL，以0. 1至10mL為佳。 20 322416 201120015 反應溫度通常為-50至100°C，以0至40°C為佳。 ’ 反應時間通常為0.001至10小時，以0. 1至5小時為佳。 (步驟2b) 當化合物[IV]之R2為低級烷氧基羰基時，可藉由在還原劑之存在下將化合物[IV ]進行還原而製造化合物[V ]。本反應亦可使用溶劑進行。還原劑可列舉如硼氫化鈉（亦稱為四氳硼酸鈉）、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁等。相對於化合物[IV]，還原劑之使用量通常為1至5當量，以1至2當量為佳。為了使反應適宜地進行，亦可添加金屬鹽。金屬鹽可列舉如氣化4弓、氯化鋅等。相對於化合物[IV ]，金屬鹽之使用量通常為0.1至2當量，以0.5至1當量為佳，但當使用氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁作為還原劑時，係在金屬鹽不存在下進行反應。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如乙醇、2-丙醇、曱醇等。相對於化合物[IV]1 mmo 1，溶劑之使用量通常為1至50mL，以1至2mL為佳。反應溫度通常為-50至120°C，以0至80°C為佳。反應時間通常為0. 1至24小時，以3至10小時為佳。 (步驟3) 當化合物[IV]之R2為甲基時，可藉由在偶氮雙異丁腈 (AIBN)之存在下使化合物[IV]與鹵化試劑進行反應而製造聯芳基四唑衍生物[I]或其鹽。 21 322416 201120015 當化合物[IV]之R為被經保護基保護之經基所取代的甲基、或低級烷氧基羰基時，可藉由使化合物與齒化試劑進行反應而製造聯芳基四嗤衍生物[I ]或其睡。此等反應亦可使用溶劑進行。鹵化試劑並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之鹵化試劑，例如可列舉如三溴化磷、亞硫醯演 bromide)、氳溴酸（hydrobromic acid)、氣化氣、亞碎酿氣、四氯化碳/三苯基膦、溴化三甲基矽烷、N_演號拍西篮亞胺（NBS)等。相對於化合物[V]，鹵化試劑之使用量通木為1至10當量，以1至3當量為佳。就溶劑而言’只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如四氳呋喃（有時亦簡稱為THF)、曱苯、乙酸乙自t、_ I Μι 噚烷（dioxane)、甲基第三丁基醚（MTBE)、氣仿、二氣甲燒、相對於化合物[V ] 二異丙基醚、乙腈（acetonitrile)等。 lmmol，溶劑之使用量通常為0.01至100mL，以〇·ι至1〇mL 為佳。反應溫度通常為-50至150°C，以-20至5(TC為佳。反應時間通常為〇_ 001至24小時，以〇· 1至ι〇小時為佳。 [製造方法2] (步驟1) 可藉由在鹼存在下使依前述製造方法1所得之聯芳武四唑衍生物[I]與化合物[VI]進行反應，而製造化合物 [VII]。本反應亦可使用溶劑進行。 322416 22 201120015 驗並無特別限定’可適宜使用其本身已為週知之鹼，例如可列舉如碳酸鉀、碳酸鉋、氫氧化鈉、氳氧化鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一-7-婦（DBU)專°相對於聯芳基四吐衍生物[I ]，驗之使用量通常為1至10當量’以1至3當量為佳。就溶劑而言’只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如DMA、DMF、DMS0、NMP、乙腈、甲苯、THF、二噚烷等。相對於聯芳基四唾衍生物[!]!_〇〖，溶劑之使用量通常為〇· 001至100mL ’以〇· 1至“乩為佳。反應溫度通常為-50至15(TC，以-20至5(TC為佳。反應時間通常為〇. 1至48小時，以0. 5至5小時為佳。 (步驟 2-Α(1)) 可藉由在還原劑之存在下將化合物[VII]進行還原，而製造化合物[VIII]。本反應亦可使用溶劑進行。 •還原劑並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之還原劑’例如可列舉如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、 —乙醯氧基棚氫化物（triacetoxyborohydride)等。相對於化合物[VII] ’還原劑之使用量通常為1至1〇當量，以i 至5當量為佳。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如甲醇、水、乙醇、異丙醇、二甲氧基乙烷等。相對於化合物[VlI]lmmol，溶劑之使用量通常為〇. 至1〇〇此，以〇· 1至10mL為佳。 23 322416 201120015 本反應中’亦可視需要而使用鹼。鹼可列舉如氫氧化納等。相對於化合物[VII]，鹼之使用量通常為〇至10當量’以1至2當量為佳。反應溫度通常為-50至1〇〇。(：，以-20至5(TC為佳。反應時間通常為〇· 〇1至48小時，以〇. 1至5小時為佳。 (步驟 2-A(2)) 可藉由在酸之存在下將化合物[VIII]進行脫保護（去除R1)，而製造化合物[IX]。酸並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之酸，例如可列舉如三氟乙酸、三氣乙酸、三氟曱磺酸、甲磺酸、硫酸、鹽酸等。相對於化合物[VIII]，酸之使用量通常為〇· 1至1000當量，以1至500當量為佳。藉由酸所進行之脫保護，可適宜在捕捉劑之存在下進行。就捕捉劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如大茴香醚（anisole)、}，3, 5-三甲基苯（mesitylene)、辛硫醇（1-octanethiol)等硫醇（mercaptan)類等。相對於化合物[VIII]lmmol，捕捉劑之使用量通常為〇.〇〇1至 lOmL，以〇· 1至5mL為佳。上述之酸及捕捉劑在本步驟中亦可作為溶劑而發揮作用。反應溫度通常為-50至150°C，以10至1〇〇。〇為佳。反應時間通常為0. 1至48小時，以0· 5至20小時為佳。、’、、、 322416 24 201120015 R1之脫保護亦可使用進行還原（例如催化還原 (catalytic reduction)、甲酸還原等）之方法。本反應亦可使用溶劑進行。還原可在觸媒之存在下進行。就觸媒而言，只要是可使用於催化還原或甲酸還原者，即無特別限定，可列舉如纪碳、把黑（palladium black)、氧化把、氯化纪、乙酸Ιε 等。相對於化合物[VIII]，觸媒之使用量通常為0. 0001 至10當量，以0. 01至0. 1當量為佳。當為催化還原時，氫壓為1至100大氣壓，以1至10 大氣壓為佳。當為甲酸還原時，係添加甲酸、曱酸鹽（曱酸銨等）作為添加劑。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如異丙醇、正丙醇、曱醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等、或是上述溶劑與水之混合溶劑。相對於化合物[VI11 ] lmmol，溶劑之使用量通常為0. 1至1 OOmL，以0. 5 至10mL為佳。反應溫度通常為0至150°C，以10至80°C為佳。反應時間通常為0. 1至72小時，以0. 5至24小時為佳。 (步驟 2-Β(1)) 可藉由以與上述製造方法2之步驟2-A(2)(化合物 [VIII]之脫保護）記載之方法進行同樣操作，將化合物[VII] 進行脫保護（去除R1)，而製造化合物[VIII-2]。 (步驟 2-B(2)) 25 322416 201120015 可藉由以與上述製造方法2之步驟2-Α(1)(化合物 [VII]之還原）記載之方法進行同樣操作，將化合物[VII1-2] 進行還原，而製造化合物[IX ]。 [製造方法3] (步驟1) 可藉由在鹼之存在下使依前述製造方法1所得之聯芳基四唑衍生物[I ]與化合物[X]或其鹽（例如對-曱苯磺酸鹽、鹽酸鹽等）進行反應，而製造化合物[XI]。本反應亦可使用溶劑進行。鹼並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之鹼，例如可列舉如乙基二異丙基胺、三乙基胺、吡啶、氫化鈉、第三丁氧基鉀等。相對於聯芳基四唑衍生物[I]，鹼之使用量通常為1至10當量，以1至5當量為佳。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如乙腈、甲苯、THF、二噚烷、氯仿、二氯甲烷等。相對於聯芳基四嗤衍生物[I ] 1 mmo 1，溶劑之使用量通常為0. 1 至100mL，以0. 5至5mL為佳。反應溫度通常為-50至150°C，以5至100°C為佳。反應時間通常為0. 1至48小時，以0. 5至5小時為佳。 (步驟 2-Α(1)) 可藉由在酸之存在下將化合物[XI]進行脫保護（去除 R1)，而製造化合物[XII]。酸並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之酸，例如可列舉如三氟乙酸、三氣乙酸、三氟曱績酸、曱續酸、 26 322416 201120015 硫酸、鹽酸等。相對於化合物[XI]，酸之使用量通常為0. 1 ' 至1000當量，以1至500當量為佳。藉由酸所進行之脫保護，可適宜在捕捉劑之存在下進行。就捕捉劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如大茴香醚、1，3, 5-三甲基苯、1-辛硫醇等硫醇類等。相對於化合物[XI]lmmol，捕捉劑之使用量通常為0. 001 至lOmL，以0. 1至5mL為佳。上述之酸及捕捉劑在本步驟中亦可作為溶劑而發揮作用。反應溫度通常為-50至150°C，以10至100°C為佳。反應時間通常為0. 1至48小時，以0. 5至5小時為佳。 R1之脫保護亦可使用進行還原（例如催化還原、甲酸還原等）之方法。本反應亦可使用溶劑進行。還原可在觸媒之存在下進行。就觸媒而言，只要是可使用於催化還原或曱酸還原者，即無特別限定，可列舉如鈀碳、鈀黑、氧化鈀、氣化Is、乙酸把等。相對於化合物 [XI]，觸媒之使用量通常為0. 0001至10當量，以0. 01 至0. 1當量為佳。當為催化還原時，氫壓為1至100大氣壓，以1至10 大氣壓為佳。當為曱酸還原時，係添加曱酸、曱酸鹽（曱酸銨等）作為添加劑。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列 27 322416 201120015 舉如異丙醇、正丙醇、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯曱烷、乙i乙s日等、或疋上述溶劑與水之混合溶劑。相對於化合物[XI]lmm〇1，溶劑之使用量通常為0.1至舰，以0.5 至10mL為佳。反應溫度通常為0至I50°c，以10至8(TC為佳。反應時間通常為0·1至72小時，以0.5至24小時為佳。 (步驟 2-A(2)) 可藉由在驗存在下使化合物[XII]與化合物[ΧΠΙ]進行反應’而製造化合物[χΐν]。本反應亦可使用溶劑進行。鹼並無特別限定，可列舉如三乙基胺、乙基二異丙基胺、DBU、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、4_二曱基胺基吡啶（DMAP)、二甲基比啶（lutidine)、吡啶等。相對於化合物[XII]，鹼之使用量通常為1至10當量，以1至3當量為佳。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如曱苯、二曱苯、二氣曱烷、氣仿、乙腈、NMP、DMF、 DMS0、THF、二曱氧基乙烷、第三丁基曱基醚（以下亦稱為 t-BME)、1，4-二曙燒等。相對於化合物[XII]lmmol，溶劑之使用量通常為0. 〇〇1至l〇〇mL，以0.1至10mL為佳。反應溫度通常為-20至15(TC，以0至l〇〇t：為佳。反應時間通常為〇. 1至48小時，以0. 5至5小時為佳。 (步驟 2-A(3)) 可藉由在酸之存在下將化合物[XIV]進行脫保護（去除 28 322416 201120015 R3)，而製造化合物[XV]。 " 酸並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之酸，例如可列舉如三氟乙酸、三氯乙酸、三氟曱續酸、甲石黃酸、硫酸、鹽酸等。相對於化合物[XIV]，酸之使用量通常為 0. 1至1000當量，以1至500當量為佳。藉由酸所進行之脫保護，可適宜在捕捉劑之存在下進行。就捕捉劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如大茴香醚、1,3,5-三曱基苯、硫醇等。相對於化合物[XIV]lmmol，捕捉劑之使用量通常為0. 001至10mL，以 0. 1至5mL為佳。上述之酸及捕捉劑在本步驟中亦可作為溶劑而發揮作用。反應溫度通常為-50至150°C，以10至100°C為佳。反應時間通常為0. 1至48小時，以0. 5至5小時為佳。或者是，亦可藉由在鹼之存在下將化合物[XIV]進行脫保護（去除R3)而製造化合物[XV]。本反應亦可使用溶劑進行。鹼可列舉如曱氧基鈉、乙氧基鈉、二曱基胺、曱基胺、氨、碳酸鉀、碳酸鈉等。相對於化合物[XIV ]，驗之使用量通常為0. 001至10當量，以0. 01至1當量為佳。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如曱醇、乙醇、丙醇等。相對於化合物[XIV]1 mmo 1，溶劑之使用量通常為0. 01至100mL，以0. 1至10mL為佳。反應溫度通常為-50至100°C，以0至20°C為佳。 29 322416 201120015 反應時間通常為0.001至10小時，以0.1至5小時為佳。或者是，亦可藉由將化合物[XIV]進行還原（例如催化還原、甲酸還原等）然後再進行脫保護（去除R3)而製造化合物[XV]。本反應亦可使用溶劑進行。還原可在觸媒之存在下進行。就觸媒而言，只要是可使用於催化還原或曱酸還原者，即無特別限定，可列舉如把碳、把黑、氧化鈀、氯化飽、乙酸把等。相對於化合物 [XIV]，觸媒之使用量通常為0. 0001至10當量，以0. 01 至0. 1當量為佳。當為催化還原時，氫壓為1至100大氣壓，以1至10 大氣壓為佳。當為曱酸還原時，係添加曱酸、曱酸鹽（甲酸銨等）作為添加劑。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如正丙醇、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氣曱烷、乙酸乙酯等、或是上述溶劑與水之混合溶劑。相對於化合物 [XIV] lmmol，溶劑之使用量通常為0. 1至lOOmL，以0. 5 至lOmL為佳。反應溫度通常為0至150°C，以10至80°C為佳。反應時間通常為0. 1至72小時，以0. 5至24小時為佳。 (步驟 2-Β(1)) 可藉由以與上述製造方法3之步驟2-A(2)(化合物 30 322416 201120015 • [XII]與化合物[XIII]之反應）記載之方法進行同樣操作，使化合物[XI ]與化合物[X111 ]進行反應，而製造化合物 [XII-2]。 (步驟 2-B(2)) 可藉由以與上述製造方法3之步驟2-Α(1)及（3)(化合物[XI]及[XIV]之脫保護）記載之方法進行同樣操作，將化合物[XI1-2]進行脫保護（去除R1及R3)，而製造化合物 [XV]。或者是，亦可藉由將化合物[XII-2]進行還原（例如催化還原、曱酸還原）使脫保護（去除R1及R3)，而製造化合物[XV ]。本反應亦可使用溶劑進行。還原可在觸媒存在下進行。就觸媒而言，只要是可使用於催化還原或曱酸還原者，即無特別限定，可列舉如鈀碳、黑、氧化把、氣化把、乙酸鈀等。相對於化合物 [XII-2]，觸媒之使用量通常為0. 0001至10當量，以0. 01 至0.1當量為佳。當為催化還原時，氫壓為1至100大氣壓，以1至10 大氣壓為佳。當為曱酸還原時，係添加甲酸、曱酸鹽（曱酸銨等）作為添加劑。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如正丙醇、曱醇、乙醇、四氩呋喃、二氯甲烷、乙酸乙醋等、或是上述溶劑與水之混合溶劑。相對於化合物 [XI1-2] lmmol ’溶劑之使用量通常為0. 1至100mL，以0. 5 31 322416 201120015 至lOmL為佳。反應溫度通常為0至150°C，以10至80°C為佳。反應時間通常為0. 1至72小時，以0. 5至24小時為佳。 [製造方法4J (步驟1) 可藉由在鹼或鹼及添加物之存在下使依前述製造方法 1所得之聯芳基四唑衍生物[丨]與化合*[χνι]或其鹽（例如鹽酸鹽等）進行反應’而製造化合物[XVII]。本反應亦可使用溶劑進行。 ^驗並無特別限定，可列舉如三乙基胺、乙基二異丙基、氣氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氩氧化鉀、碳酸 ^石厌酸氣却1酸鉀、4-二曱基胺基°比咬⑽AP)、二曱基π比咬。相對於、聯方基四唾衍生物[I ]化合物，驗之使用量通常為1至卷苏口 η田里，以1至3當量為佳。』、、°可列舉如自化四烷基銨（例如溴化四丁基銨）、鹵化四烷基鱗黧4 签 , 寻°相對於聯芳基四唑衍生物[I]化合物’添佳。之使用1通常為0.01至10當量，以0.05至1當量為就溶劑而古，口舉如甲苯、_ ° '、要反應會進行，即無特別限定，可列 THF、二甲氧'曱笨、二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF、DMSO、劑與水:混合^乙烷、二噚烷等、或是上述溶劑之蚀田《。相對於聯芳基四唑衍生物[I]lmmol，溶巾兩ϋ. 〇〇1至1〇〇mL，以〇· 1至1〇mL為佳。 322416 32 201120015 反應溫度通常為-20至150°C，以0至100°C為佳。 * 反應時間通常為0. 1至48小時，以0. 5至10小時為佳。 (步驟2) 可藉由將化合物[XVII]進行脫保護（去除R1)而製造化合物[XVIII]。脫保護可使用例如進行還原（例如催化還原、甲酸還原等）之方法。本反應亦可使用溶劑進行。還原可在觸媒之存在下進行。就觸媒而言，只要是可使用於催化還原或甲酸還原者，即無特別限定，可列舉如 la碳、Ιε黑、氧化把、氣化把、乙酸把等。相對於化合物 [XVII]，觸媒之使用量通常為0. 0001至10當量，以0. 01 至0. 1當量為佳。當為催化還原時，氫壓為1至100大氣壓，以1至10 大氣壓為佳。當為曱酸還原時，係添加甲酸、甲酸鹽（曱酸銨等）作為添加劑。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如異丙醇、正丙醇、曱醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙醋等、或是上述溶劑與水之混合溶劑。相對於化合物[XV11 ] 1 mmo 1，溶劑之使用量通常為0. 1至10OmL，以0. 5 至1 OmL為佳。反應溫度通常為0至150°C，以10至80°C為佳。反應時間通常為0. 1至72小時，以0. 5至24小時為佳。 33 322416 201120015 [製造方法5] (步驟1) 可藉由在鹼之存在下或不存在下使依前述製造方法！所得之聯芳基四唑衍生物[I]與化合物行反應，而製造化合物[XX]。本反應亦可使用溶劑進行。本反應係以在鹼之存在下進行為佳，該鹼可列舉如氫化鈉等金屬氫化物、第三丁氧基鈉、第三丁氧基鉀等金屬烷氧化物類、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等碳酸鹽等，其中以碳酸鹽、尤其是碳酸鉀為適用。相對於聯芳基四唑衍生物[I] ’鹼之使用量通常為丨至5當量。溶劑可列舉如二甲基甲醯胺、二甲基亞碾、二甲基乙醯胺等非質子性極性溶劑類、丙酮、乙基曱基酮等酮類、四氫呋喃、二卩等烧等醚類、乙酸乙酯等酯類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二氣曱烷、氯仿、四氣化碳、二氯乙烧4鹵化煙類、乙腈等’其中以乙腈為適用。相對於聯芳基四唑衍生物[丨]1肺1〇1，溶劑之使用量通常為〇. 1至 10mL。反應溫度通常為7〇至9〇〇c，反應時間為3至1〇小時。 (步驟2(1)) 可藉由在酸之存在下將化合物[XX]進行脫保護（去除 R5) ’而製造化合物[XXI]。酸並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之酸，例如可列舉如布氏酸（Br〇nsted acid)(例如三氟曱續酸、曱磺酸、磷酸、硫酸、鹽酸等）或路易士酸（Lewis acid)(例 34 322416 201120015 如氯化銘、氣化錫、三氟化硼二乙基醚等）。相對於化合物 [XX] ’酸之使用量通常為0· 1至1000當量，以1至500 當量為佳。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如水、曱醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二甲氧基乙燒、甲基第三丁基醚等。相對於化合物[XX] lmmo卜溶劑之使用量通常為0. 01至l〇〇mL，以0. 1至10mL為佳。反應溫度通常為-50至150°C，以10至l〇(TC為佳。反應時間通常為0. 1至48小時，以0. 5至20小時為佳。 (步驟2(2)) 可藉由在還原劑之存在下將化合物[XXI]進行還原，而製造化合物[XX11 ]。本反應亦可使用溶劑進行。還原劑並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之還原劑’例如可列舉如氣化錫、硼氫化鈉、硼氫化鋰、娜氫化鋅、三乙醯氧基硼氫化物等。相對於化合物[XXI]，、原劑之使用量通常為1至10當量，以1至5當量為佳。還就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如水、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲氧基乙烷、甲基第二丁基醚等。相對於化合物[XXI]lmmol，溶劑之使用量通; 為0. 01至100mL，以〇. 1至i〇mL為佳。反應溫度通常為-50至1〇〇。(：，以-20至50°C為佳。反應時間通常為〇. 〇1至48小時，以〇. 1至5小時為 322416 35 201120015 (步驟3(1)) 可藉由在溶劑之存在下或不存在下使化合物[XXII]與四乙氧基曱烧進行反應，而製造化合物[XXIII]。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如乙醇、四氫D夫喃、曱苯、乙酸乙S旨、乙酸、二曱氧基乙烷、甲基第三丁基醚等。反應溫度通常為0至120°C，以50至100°C為佳。反應時間通常為0. 01至48小時，以0. 1至5小時為佳。 (步驟3(2)) 可藉由在鹼或酸、及水性有機溶劑之存在下將化合物 [XXIII] 進行水解使脫保護（去除R4)，而製造化合物 [XXIV] 。鹼並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之鹼，例如可列舉如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉。此外，酸並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之酸，例如可列舉如三氟乙酸、三氣乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、鹽酸等。水性有機溶劑可列舉如曱醇、乙醇、丙酮等。反應溫度通常為0至120°C，以50至100°C為佳。反應時間通常為0. 1至48小時，以0. 5至5小時為佳。 (步驟4(1)) 可藉由在鹼之存在下使化合物[XXIV]與化合物[XXV] 進行反應，而製造化合物[XXVI]。本反應亦可使用溶劑進 36 322416 201120015 行。 ' 鹼並無特別限定，可適宜使用其本身已為週知之鹼，例如可列舉如氳氧化納、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、三丁基胺、曱基胺、二曱基胺。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如甲醇、乙醇、異丙醇、二曱基甲醯胺等。相對於化合物[XXIV ] 1 mmo 1，溶劑之使用量通常為0.01至10 OmL，以 0. 1至10mL為佳。反應溫度通常為-50至150°C，以10至100°C為佳。反應時間通常為0. 1至48小時，以0. 5至20小時為佳。 (步驟4(2)) 可藉由將化合物[XXVI]進行脫保護（去除R1)而製造化合物[χχνπ]。脫保護可使用例如進行還原（例如催化還原、曱酸還原等）之方法。本反應亦可使用溶劑進行。還原可在觸媒之存在下進行。就觸媒而言，只要是可使用於催化還原或甲酸還原者，即無特別限定，可列舉如 le碳、Ιε黑、氧化Ιε、氣化Ιε、乙酸le等。相對於化合物 [XXVII]，觸媒之使用量通常為0.0001至10當量，以0.01 至0. 1當量為佳。當為催化還原時，氫壓為1至100大氣壓，以1至10 大氣壓為佳。當為曱酸還原時，係添加曱酸、曱酸鹽（曱酸銨等）作 37 322416 201120015 為添加劑。就溶劑而言，只要反應會進行，即無特別限定，可列舉如異丙醇、正丙醇、曱醇、乙醇、四氫呋喃、二氯曱烷、乙酸乙醋等、或是上述溶劑與水之混合溶劑。相對於化合物[XXVI]lmmol，溶劑之使用量通常為0. 1至100mL，以0. 5 至1 OmL為佳。反應溫度通常為0至150°C，以10至80°C為佳。反應時間通常為0. 1至72小時，以0. 5至24小時為佳。本反應可在pH7至14之鹼性條件下、或在pH7進行。化合物（I)之鹽並無特別限定，可列舉如與鹽酸、硫酸等之鹽。關於化合物（IX)、化合物（XVIII)或化合物（XXVII)之鹽，只要是藥理學上所容許者即可，並無特別限定，可列舉如：與鹽酸、硫酸、氫溴酸鹽、磷酸等礦酸之鹽；與曱磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸等有機酸之鹽；與鈉、鉀等鹼金屬之鹽；與鎂等鹼土金屬之鹽；與氨、乙醇胺、2-胺基-2-曱基-1-丙醇等胺之鹽。此外，關於化合物（XV)之鹽，只要是藥理學上所容許者即可，並無特別限定，可列舉如：與鈉、鉀等鹼金屬之鹽； 38 322416 201120015 與鎂等鹼土金屬之鹽；與氨、乙醇胺、2-胺基-2-曱基-1-丙醇等胺之鹽。化合物（I)、化合物（IX)、化合物（XV)、化合物（XVIII)、化合物（XXVII)或其鹽係包括溶劑合物。溶劑合物可列舉如水合物、醇合物（例如甲醇合物、乙醇合物）。 [實施例] 以下列舉參考例、實施例而更具體說明本發明，但本發明不受此等所限定。在以下之參考例、實施例中，「室溫」係指15至30°C 之溫度。在以下之參考例、實施例中，「CM」表示主構象異構物 (conformer)，「Cm」表示副構象異構物。在以下之參考例、實施例中，濃度及含量中之「％」若無特別記載，即表示「重量％」。參考例1 (步驟1)

在對-曱氧基苄基胺（181g，1.32mol)、三乙基胺 (185mL，134g，1. 32mol)及 THF(772mL)之混合物中，於 16 °(：以下滴加苄醯氯（185g，1.32mol)。於7°C以下攪拌3小時後，於14°C以下滴加水（400mL)。在此混合物中添加乙酸乙酯（140mL)進行萃取，再度於水層中添加乙酸乙酯 39 322416 201120015 (360mL)進行萃取。將合併之有機層以20%食鹽水（〇. 15kg) 洗淨2次、以20%食鹽水（0. 22kg)洗淨1次，以硫酸鎮（50g) 乾燥，添加矽膠（silica gel)(22g)後，進行過濾（矽膠預覆（si 1 ica gel precoat))。將滤液於60°C以下減壓濃縮至0. 67kg，冷卻至5°C。進行過濾，將結晶以冷乙酸乙酯 (140mL)洗淨後，在減壓下於50°C乾燥，獲得N-(對-曱氧基苄基）苄醯胺（257g，收率80. 7°/0之白色結晶。

熔點：98-99°C IR (KBr): 3245 (NH), 1632 (OO)cnT1 •H-NMR (CDCh): 5=7.78 (d, J = 8. 2 Hz, 2H, Bz), 7.49 (t, J = 8. 2 Hz, 1H, Bz), 7.42 (t, , J = 8.2, 2H, Bz), 7. 29 (t, J = 8. 7 Hz, 2H, Ph), 6. 88 (d, J = 8. 7 Hz, 2H,

Ph), 6. 36 (br s, 1H, NH), 4. 58 (d, J = 5. 6 Hz, 2H, CH2N), 3.80 (s, 3H, MeO). (步驟2)

在N-(對-曱氧基苄基）苄醯胺（I93g，0. 798mol)與二氯曱烧（1.55L)之混合物中，於-Π至-5°C添加五氣化碟 (183g, 0. 880mol)。將此混合物昇溫至i9°c後，於15〇c以下在減壓下濃縮至0. 29L。在此混合物中添加二氯甲燒 (1.25L)，於-6°C以下花費2小時滴加疊氮基三曱基矽烷 40 322416 201120015 (135g，1. 17mol)。將反應混合物於室溫授拌5小時後，於 13°C以下滴加飽和碳酸氫鈉水溶液（1. 〇L)。再添加飽和碳酸氫鈉水溶液（4. 6L)，進行分液。於水層添加二氯甲烧 (1· 25L)進行萃取，將合併之有機層以2〇%食鹽水（〇. 85kg) 洗淨。將此有機層以硫酸鎮（43g)乾燥處理，於5〇°c以下進行減壓濃縮’獲得化合物la之粗生成物（258g)。以HpLC 測定粗生成物中之化合物la之含量’結果為2%，實際收量為 209g(89. 2%)。 ^-NMR (CDCh)： δ= 7.60-7.52 (m, 5H, Ph), 7.10 (d, J = 8. 8 Hz, 2H, Ph), 6. 86 (d, J = 8. 8 Hz, 2H, Ph), 5. 55 (s, 2H, CH2), 3.79 (s, 2H, CH3〇). MS: calcd for C15H15N4O [M + H]+ 267, found 267 參考例2

在500mL四口燒瓶中添加5-苯基-1H-四峻（14. 64g, lOOmmol)、碳酸納（15. 91g, 150mmol)、溴化四丁基按（有時亦簡稱為TBAB，0. 71g, 2. 2mmol)及水（120mL)，將對-甲氧基¥基氯化物（15. 40g，98mmol)之氣仿（160mL)溶液於冰冷下花費1小時滴加，再於55。(：攪拌1小時。反應結束後，分離有機層，將水層以氣仿（120mL)進行再萃取。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥，進行濃縮，獲得白色之溶液（2 7. 81 g， 41 322416 201120015 收率107%)。由1H-NMR決定粗生成物之組成比（莫耳比）為1-曱氧基苄基體（化合物la) : 2-曱氧基苄基體（化合物la’）：對-曱氧基苄基醇=43 : 16 : 41。在先前獲得之粗生成物（27. 81g，對-曱氧基苄基醇含量：7. 5g，54mmol)中添加 THF(lOOmL)、乙酸針（6. 02g, 59mmol)、三乙基胺（1. 82g, 18mmol)、N, N-二曱基-4-胺基 0比啶（有時亦簡稱為MAP)(0.66g, 5.4mmol)，攪拌1小時。添加曱醇（20mL)後，餾去溶劑，溶解於乙酸乙酯（100mL)，以水（20mLx2)洗淨。將有機層濃縮並進行真空乾燥，獲得淡白色溶液（22. 02g)。將上述經乙醯化處理之液體（20. 02g)以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=1/3至1/2)進行精製，獲得化合物la(9. 62g，收率37%)之白色固體。 1H-NMR(400MHz, CDCh) ^ =3. 79(3H, s), 5. 55(2H, s), 6. 84-6. 88(2H, in), 7. 08-7. 13(2H, m), 7. 48-7. 62(5H, m). 13C-NMR(400MHz, CDCh) (5 =123. 77, 125.72, 154.28, 159.61(4s), 114.37, 128.63, 128.78, 129.01, 131.12 (5d), 51.03(lt), 55.37(lq). IR(KBr) (^^):1611 EIMS(m/z):266 (M+) 熔點：37. 7-38. 3°C 參考例3 42 322416 201120015 (步驟1)

在苄基胺（75.0g，0. 700mol)、THF(300mL)及三乙基胺 (70. 8g，134g，0· 700mol)之混合物中，於2。(：以下滴加苄醯氣（98.4g，0· 700mol)後，昇溫並於12至35攪拌3小時。反應之進行係以TLC(展開溶劑：曱苯/乙酸乙酯（4 : 1)) 確認。在反應混合物中於16°C以下添加水（i65mL)後，以乙酸乙酯（60mL)萃取’再於水層添加乙酸乙酯（15〇mL)進行萃取。將合併之有機層以5%檸檬酸水溶液（5〇mL)洗淨2 次、以20%食鹽水（75mL)洗淨3次，添加硫酸鎮（2〇g)使乾燥，在添加矽膠（12g)後，使其通過矽膠而進行過濾。將濾液在40°C減壓下進行濃縮，直到開始析出為止。於濃縮物 (263g)中添加乙酸乙g旨（41 · 5g)，於60°C溶解固體後，花費2小時冷卻至20°C，添加乙酸乙酯（4〇mL)。再冷卻至5 °(：後，濾取結晶，將殘渣以冷乙酸乙酯（75mL)洗淨。將獲得之結晶在減壓下於40°C乾燥，獲得N-苄基苄醯胺（U6g，收率78. 5%)之白色結晶。

熔點：104-105°C IR (KBr): 3244 (NH), 1633 (C=0) cm'1 ^MRCCDCh)： 5 =7.79(d, J = 8. 0 Hz, 2H, Bz), 7. 5〇 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Bz),.43 (t, J = 8.0, 2H, Bz), 7.37-7.35 (m, 4H, Ph), 7.32 (m, 1H, Ph), 6> 41 (br Sj 322416 43 201120015

Hz，2H，CH〇· 1H, NH), 4.65 (d, J = 5.6 (步驟2)

1b 在N-苄基苄醯胺（62.5g，〇. 296m〇l)與二氯甲烷 (570mL)之混合物中，於-15至-8。(：將五氣化磷（6^9g， 0.326mol)分成5次添加。將此混合物花費3小時昇溫至 21°C後，於21t以下在減壓下濃縮成〇· 17L。在此混μ合物中添加二氯甲烧（450mL) ’於-8°C以下花費〇. 5小時滴加疊氮基二甲基石夕烧（50. 3g, 0. 436mol)，以二氣曱烧（5此）沖洗。將反應混合物昇溫至室溫，攪拌4小時。以TLC(展開溶劑：曱苯/乙酸乙酯（4 : 1))確認N~苄基苄醯胺之消失。在反應混合物中於17°C以下添加飽和碳酸氫納水溶液 (2300mL)進行分離。於水層中添加二氣曱烷（450mL)進行萃取，將合併之有機層以20%食鹽水（300mL)洗淨，以硫酸鎂 (20g)乾燥’於40°c以下減壓濃縮，獲得粗生成物（69. 理論收量之99. 8%)之混濁之黃色油狀物質。在所得之粗生成物（69. 〇g)中添加異丙醇（75. 9mL)並加熱溶解’趁熱過滤’以異丙醇（4· 7mL)沖洗。將濾液花費 7小時冷卻至°C。在此期間於38°C時進行種晶之接種。滤取析出之結晶，以冷異丙醇（20mL)洗淨，於減壓下乾燥’ 獲得化合物lb(65. 4g，收率94. 7%)。

熔點：66. 0-67. 5°C 44 322416 201120015 IR (KBr) : 1606 cm—1 Ή-NMR (CDCh): ά =7.58 (d, J = 7. 9 Hz, 2H, 5-Ph), 7.57 (t, J = 7. 9 Hz, 1H, 5-Ph), 7.50 (t, J = 7. 9 Hz, 2H, 5-Ph), 7.37-7.34 (m, 3H, Ph), 7.17-7.15 (m, 2H, Ph), 5.62 (s, CH2). MS ： 237 (MH+) 參考例4 (步驟1)

在鄰-曱氧基苄基胺（20.0g，0. 146mol)、四氫呋喃 (1241^)及三乙基胺（15.6舀，0.1541〇〇1)之混合物中，於-9 至0°〇滴加苄醢氯（20.58,0.146111〇1)，以1'即（1〇1111〇沖洗。在氮氣環境下將反應混合物緩緩地昇溫成約16Ϊ。在此期間為了攪拌内容物而適宜地添加THF(合計51mL)。反應係以TLC(展開溶劑：己炫>/乙酸乙醋（1 : 1))確認。將反應混合物於約16°C攪拌10小時後，冷卻至5¾，添加水 (44mL)，以乙酸乙酯（120mL，40mL，40mL)萃取3次。將合併之有機層依序以10%鹽酸（40mL)、飽和碳酸氣納水溶液 (40mL)、水（40mL)及飽和食鹽水（44mL)洗淨，以硫酸錢（2〇g) 乾燥處理’在減壓下於40°C以下餾去溶劑後，添加乙酸乙酯（内容物74g)，加溫至60°C溶解固體。緩緩地冷卻至6 C ’滤取析出之結晶’以冷乙酸乙醋（l〇mL)洗淨，在減壓 322416 45 201120015 下於40°C以下進行乾燥，獲得N-苄醯基_2-曱氧基苄基胺 (30. 7g，87. 1%)之白色結晶。

熔點：102至104°C IR (KBr): 3308, 1647, 1636 cm'1 !H-NMR (DMSO-de): δ =8.86 (br t, J = 6. 0 Hz, 1H), 7. 91 (dd, J = 8. 4, 1.6 Hz, 2H), 7. 54 (t, J = 6. 9, 1.6

Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8. 9, 6.9 Hz, 2H), 7.24 (td, J =7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7. 8, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7. 8, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H). MS: m/z = 242 (MH+) (步驟2)

在N-苄醯基-2-甲氧基苄基胺（16. 0g, 66. 3mmol)與二氯甲烷（128mL)之混合物中，於-15至-11°C ’將五氯化磷 (15. 2g, 73. lmmol)分成5次花費11分鐘添加後，花費2 小時昇溫至21°C。在此期間中，以二氣曱烷（llmL)洗淨反應容器之内壁面。將反應混合物在減壓下於室溫以下進行濃縮後，添加二氯曱烷（lOlmL)，於-13至-1〇。(：滴加疊氮基二甲基石夕烧（11. 2g，97. 5mmol)’以二氣甲烧（i〇mL)沖洗。將反應混合物昇溫至室溫，攪拌4小時。反應係以TLC(展開溶劑：曱苯/乙酸乙醋（4: 1，2: 1))監測。在反應混合 322416 46 201120015 物中，於3至ire滴加飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇mL)。再添加飽和碳酸氫鈉水溶液（80mL)進行分液，於水層中添加二氯甲烷（100mL)進行萃取。將合併之有機層以2〇%食鹽水 (50mL)洗淨，以硫酸鎂（i〇g)乾燥，在減壓下於35〇c以下顧去溶劑。對所得之固體（18g)添加乙酸乙g旨（25此）並於 80°C之浴加熱溶解固體後，花費4小時冷卻至_3°c。在此期間於55°C時進行種晶之接種。滤取固體，以冷乙酸乙醋 (33g)洗淨後’在減壓下於50°C以下進行乾燥，獲得化合物 lc(l 次晶；14. 6g，82. 5%; HPLC 99· 2area%)之白色結晶。將濾液在減壓下於40。(：以下濃縮後（内容物5. 6g)，添加乙酸乙酯（2. 7mL)，於70°C之浴加熱將固體幾乎都溶解。將此混合物冷卻至-3°C，在此期間進行種晶之接種。濾取固體’以冷乙酸乙酯（2mL)洗淨，在減壓下於50°C以下進行乾燥，獲得化合物lc之2次晶（2. llg，11. 9% ; HPLC 97. 2area%)之白色結晶。在HPLC中’以1次晶為標準測定 2次晶之含量，結果為96. 7%。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil 0DS-3, 2/zm，3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM KH2P〇4 (11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%填酸總流量：0.5mL/分鐘梯度循環（gradient cycle) : 〇分鐘（A液/B液=70 /30)、5分鐘（A液/B液=100/0)、35分鐘（A液/B液 = 100/0)、38 分鐘（A 液/B 液= 70/30) 47 322416 201120015 檢測器：UV225nm 溫度：40°C 熔點：100至102°C IR (KBr) :1603 cm"1 !H-NMR (DMSO-de)： δ =7.76(dd, J = 7. 9, 2. 2 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7. 32 (td, J = 8. 0, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO-de)： δ = 157, 154, 131, 130, 130, 129, 129，124，122，120，111，55，46. MS: ra/z = 267 (MH+) 參考例5 (步驟1)

在3,4-二曱氧基苄基胺（24.(^，0.144111〇1)、四氫呋喃 (192mL)及三乙基胺（15. 5g，0. 153mol)之混合物中’於一7 至0°C滴加节酿氣（20. 7g，0. 147mol)，在此期間為了擾拌而添加四氫吱喃（24mL)，於滴加後以四氫°夫β南（12mL)沖洗，再追加四氫呋喃（24mL)。將反應混合物缓緩地昇溫至約15°C。反應係以TLC(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯（1: 監測。在反應混合物中於5至8°C添加水（48mL)後，添加乙酸乙酯（144mL)而進行分液’將水層以乙酸乙酯（48mL) 322416 48 201120015 萃取2次❶將合併之有機層依序以ι〇%鹽酸（48mL)、飽和碳酸氫納水溶液（48mL)、水（48mL)及德和食鹽水（48mL)洗淨，以硫酸鎂（12g)乾燥處理後，在減壓下於4CTC以下餾去溶劑。對濃縮物（40g)添加乙酸乙酯（89g)並於50。(：進行溫浸（maceration)直到成為均質為止，然後冷卻至ire。濾取固體，以冷乙酸乙酯（15mL)洗淨後，於4(TC以下在減壓下進行乾燥’獲得N-苄醯基-3, 4-二甲氧基苄基胺 (33. 3g, 85. 4%)之白色結晶。熔點：101至102°C IR (KBr): 3334, 1637 cm'1 (步驟2)

在卜¥醯基-3,4-二甲氧基苄基胺（31.(^，0.114111〇1) 與二氯甲烧（248mL)之混合物中，於_i2至_i〇°c，將五氯化磷（26.2g，0· 126mol)分成6次花費12分鐘添加，以二氯甲烷（9mL)洗淨容器内面。將反應混合物花費2小時昇溫至 22°C，在減壓下餾去溶劑。對濃縮物添加二氣曱烷（22〇mL) 後’於-14-至13C花費38分鐘滴加疊氮基三曱基矽烷 (19. 3g，0. 168mol) ’以二氣曱烷（9mL)沖洗。將反應混合物花費4小時幵、至室溫，攪拌丨小時後，於3至6〇c滴加飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇mL)，再添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (400mL)。於水層添加二氣曱烷（186mL)進行萃取，將合併 49 322416 201120015 之有機層以20%食鹽水（i00mL)洗淨，以硫酸鎂（15g)乾燥後，在減壓下使用40乞之浴進行濃縮（濃縮物係已固化。内容物49g)。對所得之固體添加乙酸乙酯（6〇raL),加溫至 4〇°C使溶解後，再度減壓濃縮至4〇g(濃縮物未固化），然後添加乙酸乙酯（25g)。採取所得混合物之-部份，將溶缝減氣仿並德去，在添加二氣甲烧後’添加己烧而使其混濁，進行研碎 (trituration)，結果析出結晶。將其當作種晶。對於剩餘之混合物，將溶劑置換成氣仿並餾去後，添加二氣甲烷(35mL) ’並滴加己烷〇2mL)。將上述操作所得之種晶予以接種，使結晶析出。冷卻至13t：，濾取固體，以二氣曱烷/己烷混合液（7 : 3 ; 48mL)洗淨後，在減壓下於30 C以下進行乾燥。在乾燥途中觀察熔解後，在不使用溫浴下即進行真空乾燥，獲得化合物ld(28· lg，82. 8%)之微褐色固體。熔點：59至61°C IR (KBr): 1607 cm'1 ^-NMR (DMSO-de)： δ = 7. 76 (dd, J = 7. 9, 1. 6 Hz, 2H), 7.65-7.59 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1. 8 Hz, 1H), 6. 59 (dd, J = 8. 4, 1.8 Hz, 1H), 5. 70 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO-de)： δ = 153, 149, 149, 131, 129, 129, 127，124，120，112，111，55，55，5i MS: m/z = 297 (MH+) 50 322416 201120015 參考例6 (步驟1)

在 3, 4, 5-三甲氧基苄基胺（20. 〇g，〇. i〇im〇i)、THF (88· OmL)及三乙基胺（14. 9g，〇. l47mol)之混合物中，於-6 至_3°C 滴加苄醯氯（14. 3g，〇· i〇imol)，以 THF(lOmL)沖洗。將反應混合物在氮氣環境下於-6至2°C授拌1小時。以 TLC(己烷/乙酸乙酯（1 : 1))確認起始原料之消費狀況。在反應混合物中於2至10 C添加水（44mL)後，以乙酸乙g旨 (17, 40, 18mL)萃取3次。將合併之有機層以食鹽水 (20mL)洗淨2次，以硫酸鎂（7.4g)乾燥後，添加矽膠（5. lg) 並攪拌11分鐘後，使其通過矽膠（19g)而進行過濾。使用 35 C之浴，在減壓下浪縮至35g。對濃縮物添加乙酸乙酯，加熱而溶解固體。將此溶液使用40至30°C之浴在減壓下德去》谷劑，直到内谷物不流動為止（内容物量5 2 g)。此時，於途中進行種晶之接種。添加過濾所需量之乙酸乙酯，濾取結晶，以乙酸乙酯洗淨，在減壓下於5〇。(：以下進行乾燥，獲得N-苄醯基-3,4,5-三甲氧基苄基胺（27.3§，89.3%) 之白色結晶。熔點：113至115°C IR (KBr): 3374, 1654 cm'1 (步驟2) 51 322416 201120015 ΝΗΒε Γ () ρα5 (ll)TMSN3 ΝΙβΟ^Ύ^ΟΜβ CH2CI2 OMe 97.7%

1e 在N-苄醯基_3, 4, 5_三甲氧基苄基胺（15. 〇g， 49.8mmol)之二氣甲烷〇20mL)溶液中，於-17至〜i3°c花費 12分紅添加五氯化填（11. 4g，54. 7mmol)。將反應現合物花費4小時昇溫至2〇它，在減壓下進行濃縮（浴溫為35χ：以下）。對濃縮物添加二氣曱烷（97mL)，於-13至-14。(：花費 19分鐘滴加疊氮基三曱基矽烷（8418,73〇腿〇1)，以二氯甲烷（5raL)沖洗。將反應混合物之溫度花費3小時提升至室溫，攪拌6小時。反應係以TLC(展開溶劑：甲笨/乙酸乙酯（7 : 3))監測。使反應混合物冷卻，於3至1{rc添加飽和碳酸氫鈉水溶液（250mL)。進行分液，於水層添加二氯曱烷（90mL)進行萃取。將合併之有機層以2〇%食鹽水（5〇mL) 洗淨，以硫酸鎂乾燥後，於4(TC以下在減壓下進行濃縮。對濃縮液添加二氣曱烷（30mL),再度濃縮。對濃縮液添加二氣曱烷（17mL)，並添加己烷而使其混濁。少量採取此混合物，減壓濃縮後，添加二異丙基趟並進行研碎而使其結晶化。以此結晶作為種晶，添加至上述混合物中，使結晶析出。將此混合物在減壓下進行部分濃縮後，濾取結晶，以己烷（40mL)與二氣曱烷（2mL)之混合液進行洗淨，在減壓下於45°C以下進行乾燥，獲得化合物le之粗生成物（15.9g， 97. 7%)之淡褐黃色結晶。

熔點：105至113°C 52 322416 201120015 ； IR (KBr): 1595 cm-1 ' !H-NMR (CDCh): δ = 7. 61-7. 52 (m, 5H), 6. 34 (s, 2H) 5.54 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 6H). 13C-NMR (CDCh): (5 = 155, 154, 138, 131, 129, 129, i24 105, 61, 56, 52. MS: 327 (MH+). 參考例7

在向日葵基胺（piperonyl amine)(20. Og，〇. 133m〇i)、四氫呋喃（87· 5mL)及三乙基胺（13. 9g，〇. 137mol)之混合物中，於-10至+6°C滴加苄醯氣（18. 6g，0. 133mol)，在滴力0途中為了攪拌内容物而適宜地添加四氫呋喃（合計123mL)，於滴加後以四氫呋喃（10mL)沖洗。將反應混合物在氮氣環境下於2至11°C攪拌15小時。以TLC(展開溶劑：己烷//乙酸乙酯（1 : 1))確認起始原料之消費狀況。在反應混合物中於11°C添加水（5 0 m L)後，添加乙酸乙酯（12 8 m L )進行分液。對於水層以乙酸乙酯（44mL)萃取2次，將合併之有機層依序以10%鹽酸（40mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（4〇mL)、水 (40mL)及飽和食鹽水（44mL)洗淨，以硫酸鎂（igg)乾燥。在減壓下於35°C以下將大部分之溶劑餾去後（内容物6lg)，添加乙酸乙酯（61mL)，濾取結晶，以乙酸乙酯（46mL)洗淨，在減壓下於50°C以下進行乾燥，獲得N-苄醯基向日葵基胺 (28. 6g，84. 7%)之白色結晶。 53 322416 201120015 熔點：115至116°C IR (KBr): 3308, 1629 cm'1 參考例8

在碳酸鈉（232g，2. 19mol)之水（750mL)溶液中添加甲苯（750mL)及水（750mL)，冷卻至9°C後，添加鄰-甲氧基节基胺（300g，2. 19mol)。在此混合物中，在授拌下於3至§ °C滴加苄醢氣（307g，2. 19mol)，在此期間為了授拌而添加曱苯（750mL)。將反應混合物昇溫至室溫，攪拌20分鐘。反應係以TLC(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯（1 : 1))監測。將反應混合物冷卻至3°C，進行過濾。對固體添加自來水 (800mL)並攪拌7. 5小時後，過濾，母液之有機層係濃縮乾固。將所濾取之固體與曱苯（600mL)懸濁後，過濾，將遽液遭縮乾固。將所遽取之固體、上述母液之有機層之濃縮乾固物、甲苯懸濁液之濾液之濃縮乾固物、二氯甲烷（15〇〇mL) 及水（1500mL)混合，進行分液。將有機層依序以imol/L 鹽酸（600mL)、水（600mL)及20%食鹽水（600mL)洗淨，以硫酸鎂（60g)乾燥。濾去硫酸鎂，將濾液在減壓下於5〇〇c以下之浴進行濃縮（約830g)，然候將浴溫降低至18°C。濾取固體’以冷二氣曱烧（85mL)洗淨’於5(TC以下在減壓下進行乾燥’獲得N-苄醢基-2-曱氧基苄基胺（1次晶481g， 91. 2/〇之白色結晶。hplc分析之結果，面積百分率為 54 322416 201120015 99. 3%，含量為 97. 8%。將濾液在減壓下於30°C以下進行濃縮後（53. 5g)，添加乙酸乙酯（41. lg)，使用60°C之浴溶解。花費4小時冷卻至1°C後，濾取固體，以冷乙酸乙酯（20mL)洗淨，於50 它以下在減壓下進行乾燥，獲得N-苄醯基-2-曱氧基苄基胺之2次晶（29. 9g, 5. 7%)。HPLC分析之結果，面積百分率為98. 7%，含量為97. 0%。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil ODS-3, 2//m，3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM KH2P〇4 (11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%礙酸總流量：0.5mL/分鐘梯度循環：0分鐘（A液/B液= 70/30)、5分鐘（A液 /B 液= 100/0)、35 分鐘（A 液/B 液= 100/0)、38 分鐘 (A 液/B 液= 70/30) 檢測器：UV225nm 温度：40°C 參考例9

〇H ^,THF 〇AC 在lOOmL茄型燒瓶中添加4-溴苄基醇（5. 00g, 26. 7mmol)、THF(19g)及乙酸if (3. 28g, 32. lmmol)、三乙基胺（0. 89g, 8. 80mmol)，於 15°C 添加 DMAP(0. 33g, 2. 70mmol) 時，溫度上昇至30°C。攪拌1小時後，添加曱醇（lOg)， 55 322416 201120015 顧去溶劑’容解於乙酸乙酯（4〇mL)並以水（2〇mL)洗淨。將有機層濃縮並真空乾燥’獲得淡黃色透明溶液之化合物 2a(5. 52g，收率 90. 〇%)。 ]H-腫（_MHz，CDC13)s=2. 09(3H，s)，5·04(2Η，s)， 7·22(2Η, d，J=8.0)，7.47(2Η，d，J=8.4). 13C-NMR(400MHz, 00013)^=^2.00, 134.69, 170.32(3s), 129.65，131. 41(2d)’ 65. 35(lt)，20. 97(lq). IR(KBr) v (^^):1738 EIMS(ra/z) :228 (M+-l) 參考例10

J^gp. Et3N, DMAP OAC \=/ ^

98% V 在對-氣节基醇（11. 〇g，77. lmmol)之四氫呋喃（44. OmL) 溶液中’在氮氣環境下〜邊攪拌一邊於_2〇至_18它滴加乙酸針（8. 80g, 86. 2mmol) ’以四氫咬喃（8 〇mL)沖洗。在此溶液中於-19至-17°C滴加三乙基胺（9.5〇g，93 9inm〇1)，以四氫呋喃（6. 4mL)沖洗。在此溶液中於-別它添加4一二甲基胺基°比咬（2Glmg，1. 64mmGl)’以四氫4mL)洗淨容器内面（内溫上幵至_1 C) °移除冷浴，使内溫上昇至19°C。反應係以TLC(展開溶劑：己燒/乙酸乙醋（2 :⑺確認。一邊將反應混合物適宜地冷卻一邊於2至肌滴加甲醇 (27. OmL)後’於45 C以下在減壓下進行濃縮。將濃縮物以乙酸乙酯（88mL)稀釋，依序以lm〇1/L鹽酸（44mL) 、飽和碳酸氫鈉水溶液（22mL，12mLx2次）及20%食鹽水（33mL)洗 56 322416 201120015 淨’以硫酸鎂（5. Og)乾燥後，在減壓下於35°C以下進行濃縮。重複進行4次對濃縮液添加氣仿（20mL)並於45°C以下進行減壓濃縮的操作，然後於45°C以下在減壓下進行乾燥，而獲得化合物2c(14. 〇g，98. 0%)之微黃色油狀物。 IR (neat): 1739, 1227 cm'1 實施例1 (步驟1)

在氬氣環境下，於50mL三口燒瓶中添加1-(4-曱氧基苄基）-5-苯基四唑（化合物ia，i6〇mg，0. 60mmol)、乙酸對 >臭苄酯（化合物2a，345mg，1. 5mmol)、二氣（1，5-環辛二烤）釘（II)聚合物（16. 9mg，0.06mmol(單體換算））、三苯基鱗 (31. 8mg，0. 12mmol)、碳酸鉀（333mg，2. 4mmol)、脫水 N-甲基-2-”比洛啶_(ι· 2mL)，於14(TC反應2小時。以TLC(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷==1/U確認反應之終點。在反應液中添加乙酸乙酯（18mL)後過濾，將殘渣以乙酸乙酯（9mL) 洗淨’將渡液與洗液合併。將此液以硫酸鎂乾燥後，進行濃縮’獲得濃綠色液體之粗生成物（5〇4mg，收率2〇2%)。依據HPLC計算粗生成物中化合物3a之收量，為154mg(收率 62%)°繼而’將粗生成物419mg以矽膠管柱層析法（乙酸乙酉旨/己烧=1/4)精製，獲得黃色油狀之化合物3a (13img，收率63%)。 57 322416 201120015 1H-NMR(400MHz, CDCh) 5 =2. 13(3H, s), 3. 73(3H, s), 4. 75(2H, s), 5. 08(2H, s), 6. 64-6. 72(4H, m),7. 10-7. 15 (2H, in), 7.24-7. 29(2H, m), 7.35(1H, dd, J=7. 6, 1.2), 7. 43-7. 48(1H, m), 7. 57(1H, dd，J=8. 0, 0.8)，7. 62-7. 68 (1H, m). 13C-NMR(400MHz, CDCh)(5=122.45, 124.75,135.57, 138.35, 140.85，153.92, 159.29, 170.31(8s), 113. 78, 127.65，128. 18, 128.52，129.07，130.00，130.90， 131.27(8d), 50.37, 65.40(2t), 20.94, 55. 10(2q). IR(KBr) 1740 EIMS(m/z):414 (M+) (步驟2)

在50mL茄型燒瓶中添加化合物3a(〇. 268g, 0. 65mmol)、甲醇（15mL)、28%甲氧基鈉甲醇溶液（〇. 125g, 0. 65mmol) ’於室溫反應1· 5小時。以TLC(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷=1/1)確認原料之消失。反應結束後，顧去溶劑，獲得橙色油狀之粗生成物（〇.271g)。將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 1/2)精製，獲得黃色油狀之化合物4a(0. 151g，收率63%)。 ,H-NMR(400MHz, CDCh) 5 =3. 72(3H, s), 4. 68(2H, s), 4. 74(2H, s), 6. 63-6. 72(4H, m), 7. 08-7. 12(2H, m) 58 322416 201120015 7. 24-7. 29(2H, m), 7.33(1H, dd, J=7. 6,1.2), 7.41-7.46 (1H, m), 7. 57(1H, dd, J=8. 0, 1.2), 7. 61-7. 67(1H, m). 13C-NMR(400MHz, CDCh) ^=122.48, 124.92, 137.68, 140.79, 141.21, 154.16, 159.36(7s), 113.88, 127.13, 127.61, 128.51, 129.19, 130.09, 131.01, 131.37(8d), 50.17, 64. 44(2t), 55. 24(lq). IR(KBr) v (cm'1): 1612 EIMS(m/z):372 (M+) (步驟3)

在lOOmL茄型燒瓶中添加化合物4a(0. 891g， 2. 39mmol)、THF(81. 7mL)，於 0°C 花費 1. 5 小時滴加三溴化磷（1.30g，4.80imol)後，於室溫攪拌4小時。以TLC(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷= 1/1)確認反應之結束。將反應液添加至水（817niL)中，以乙酸乙酯（653mL)萃取，以水 (490mLx3)洗淨。以硫酸鈉乾燥後進行濃縮，獲得黃色油狀之粗生成物（2. 47g)。將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法 (乙酸乙酯/己烷= 1/2)精製，獲得黃色油狀之化合物 5a(1.09g，收率 105%)。 1H-NMR(400MHz, CDCh) 5 =3. 73(3H, s), 4. 46(2H, s), 4. 75(2H, s), 6.64-6. 73(4H, m), 7. 07-7. 13(2H, m), 7. 28-7. 33(2H, m), 7. 34-7. 38(1H, m), 7. 44-7. 49(1H, m) 59 322416 201120015 7. 55-7. 59(1H, m), 7. 62-7. 68(1H, m). 13C-NMR(400MHz, CDCh) (5 =122. 69, 124.87, 137.54, 138.72, 140.83, 154.02, 159.50(7s), 113.99, 127.92, 128.92, 129.26, 129.41, 130.11, 131.14, I31.45(8d), 32.72, 50.57(2t), 55.31(lq). IR(KBr) u (cm_1):1611 EIMS(m/z):434 (M+) 實施例2

將1-(對-曱氧基苄基）-5-苯基-1H-四唑（化合物la， 151mg，0. 567mmol)、碳酸钟（157mg，1· 13mmol)、氯化釕（I11) 水合物（14. 4mg，RuCh換算 11· 8mg，57. Oy mol)、乙酸對溴苄酯（化合物2a，156mg，0· 681mmol)及N-曱基、2-n比η各咬酮 (1. lmL)之混合物在氮氣環境下於120°C加熱16小時。反應係以HPLC監測。將反應混合物冷卻後’添加乙酸乙醋 (4mL) ’過濾，獲得含有化合物3a之濾液。以HPLC求取此濾液中化合物3a之含量，結果含量為30. 〇mg( 12. 8%)。實施例3 (步驟1)

[RuCIz^-CODMn PPh3, K2C03 NMP, 140°C

60 322416 201120015 在氬氣環境下，在l〇〇mL四口燒瓶中添加1-(4-曱氧基苄基）-5'笨基四唑（化合物la，8. 522g，32. Ommol)、乙酸對漠苄醋（化合物 2a, 9. 496g，41. 5mmol)、[RuCl2( 〇 4-C0D)]n (0· 897g，3. 20mmol(10mol%))、三苯基膦（1. 679g， 6. 40mmol)、碳酸鉀（8. 845g，64. Ommol)、脫水 _P(64mL)，於140°C攪拌4小時。添加乙酸乙酯（200mL) ’過濾後，將有機層以10%食鹽水（50mL)洗淨二次。繼而，將有機層以硫酸鎂乾燥，濃縮，獲得褐色溶液（19. 96g，粗收率 150. 5%)。含有化合物3a之粗生成物係直接使用於下一步驟。 (步驟2)

OMe

NaOMe MeOH 在200mL燒瓶中添加化合物3a(19. 92g(粗生成物））、曱醇（160mL)、28%甲氧基鈉曱醇溶液（3. 〇86g，純粹成分 0.8643g，16.0mmol)，於室溫攪拌45分鐘。以TLC(展開溶劑··乙酸乙酯/己烷= 1/1)確認反應之結束。反應結束後，餾去溶劑，添加氯仿（16〇mL)，以1〇%食鹽水（4〇mLx2) 洗淨後，以氯仿（40mL)從水層進行再萃取。合併有機層，以硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑，獲得褐色之液體（25. 63g，粗收率143/〇。含有化合物4a之粗生成物係直接使用於下一步驟。 (步驟3) 322416 61 201120015

在200mL四口燒瓶中添加化合物4a(25. 63g(粗生成物））、THF(160mL)，於0°C花費1小時滴加三溴化磷（17. 45g, 64. 5mmol)後，於室溫攪拌2小時。以TLC(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷= 1/1)確認反應之結束。反應結束後，將此溶液添加至水（80mL)中，以乙酸乙酯（80mLx2)萃取，以10% 食鹽水（40mLx2)洗淨。將有機層以硫酸鎂乾燥，顧去溶劑，獲得黃色油狀物（19. 62g，粗收率141%)。以石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋/己烧=1/3至1/2)精製，獲得黃色油狀物之化合物5a(5. 89g，從化合物ia之枚率42%)。 iH-NMRUQGMHz，CDCh)5=3.73(3H，s)，4°46(2H，s) 4.75(2H，s)，6.64-6.73(4H，m)， 7.28-7. 33(2H，m)，7. 34-7· 38(1h 7. 07-7. 13(2H, m), m), 7.44-7.49C1H，m), 7.55-7. 59(1H，m)，7. 62-7. 68(l{j m) 13C-NMR(400MHz, CDCh) 5 =122. 69, i24 87, 137 54 138.72, 140.83, 154.02, 159. 5〇(7s)； 113< 9g；12； 92 128. 92，129. 26，129.41，130. 1丨，13114, 13145(8d) 32.72，50.57(2t)，55.31(lq). IR(KBr) v (01^):1611 EIMS(m/z):434 (M+) 實施例4 (步驟1) 322416 62 201120015

將三苯基膦（4.81g，18. 3mmol)、卜苄基-5-笨基-1H_ 四唑（化合物 lb, 43. 3g，183mmol)、碳酸卸（50. 7g， 367111111〇1)、二氣（1，5-環辛二烯）釕（11)聚合物（2.578，就單體而言為9. 17mmol)、乙酸對漠苄g旨（化合物2a, 62. 9g 274mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮（366mL)之混合物在氮氣環境下於140°C攪拌5小時。反應係以HPLC監測。使反應混合物冷卻後’將其與乙酸乙酯（l〇〇〇mL)混合，過滤，並將不溶物以乙酸乙酯（約80mL)洗淨。將濾液添加至1〇%食

鹽水（254mL)中’進行分離。將有機層以1〇%食鹽水（254mL) 洗淨’以硫酸鎂（50g)乾燥後，於40〇C以下在減壓下進行濃縮，獲得化合物3b之粗生成物（161g，理論收量之229%) 的暗褐色油狀物。該粗生成物係不經精製即用於下一步驟。 IR (neat): 1741 (C=〇), 1603 cm'1. 'H-NMR (CDCh): δ = 7.63 (td, J = 7. 6, 1.4 Hz, 1H, 聯苯），7.57 (dd，J = 7. 6，1.4 Hz, 1H,聯苯），7. 44 (td, J = 7.6，1.4 Hz，1H，聯苯），7.34(dd，J = 7.6，1.4 Hz， 1H，聯笨），7.27(d，J = 8.6Hz，2H，〇-Ph〇fBn)，7.22 (t, J = 8. 6 Hz, 1H, p-Ph of Bn), 7. 16 (t, J = 8. 6 Hz, 2H，m-Ph of Bn)，7. 13 (d，J = 7. 2 Hz，2H，聯苯），6. 76 (d，J = 7.2 Hz，2H，聯笨），5.09 (s，2H，CH2〇)，4.82 (s, 2H, CH2N), 2. 11 (s, 3H, Me). 63 322416 201120015 13C-NMR(CDC13): (5 =171 (00)，155(四唑），141，139, 136，133 (quaternary Ar)，132，131，130，129，129, 128, 128 (CH), 122 (quaternary Ar)，66 (CH2〇)，51 (CH2 of

Bn), 21 (CHa). MS ： 385 (MH+) (步驟2)

在粗乙駿[2’ -(1-苄基-1H-四唾-5—基）聯苯_4_基]甲醋（就粗生成物而s為15 0 g，粗生成物中化合物3 b之含量為 65. 4g，0. 170mol)之曱醇（748mL)溶液中，於 18 至 i9°c 滴加28%曱氧基鈉甲醇溶液（16. 4g，85mmol)，以曱醇（2. 9g) 沖洗。反應係以TLC(展開溶劑：曱苯/乙酸乙醋（4 : 1)) 及HPLC確認。將反應混合物於約20°C攪拌1小時後，於 40°C以下在減壓下進行濃縮。將濃縮物與氯仿（79lmL)及 24%食鹽水（186g)混合後，進行分離，將所得之有機層以 24%食鹽水（186g)洗淨。將所得之混合物以硫酸鎖（36g)乾燥，使其通過活性白土（Galleon earth NV，50g)而過遽，以氣仿（約50mL)沖洗。將濾液在減壓下進行濃縮，獲得化合物4b之粗生成物（130g，理論收量之222%)的暗褐色油狀物。該粗生成物係不經精製即用於下一步驟。 IR (neat): 3397 (0H), 1603 cm-1. !H-NMR (CDCla): δ =7.64 (td, J = 7. 6, 1.6 Hz, 1H, 322416 64 201120015 聯苯），7. 57 (dd，J = 7. 6，1. 6 Hz, 1H，聯苯），7. 43 (td， J = 7. 6，1.6 Hz，1H，聯苯），7.34(dd，J = 7.6, 1.6 Hz， 1H，聯苯），7. 29 (d，J = 8.4 Hz，2H，Ph of Bn)，7. 21 (t, J = 8.4 Hz, 1H, Ph of Bn), 7.16 (t, J = 8. 4 Hz, 2H，Ph of Bn)，7. 12 (d，J = 7·5 Hz, 2H，聯苯），6.78 (d, J = 7·5 Hz，2H，聯苯），4.82 (s, 2H，CH2N)，4. 70 (d, J = 5. 7 Hz, 2H, CH2〇), 1.81 (t, J = 5. 7 Hz, 1H, OH). 13C-NMR (CDC13): 5 = 155 (四唑），141，141，138, 133 (quaternary Ar), 132, 131, 130, 129, 129, 128, 127 (CH), 122 (quaternary Ar), 64 (CH2O), 51 (CH2 of Bn). MS : 343 (MH+) (步驟3)

在粗[2’ -（1-节基-1H-四哇-5-基）聯苯-4-基]甲醇（就粗生成物而言為118g，粗生成物中之化合物4b之含量為 52. 9g，0. 154mol)與THF(710mL)之混合物中，在氮氣環境下於-9至-4°C花費1小時滴加三溴化磷（62. 7g， 0_ 232mol)，以THF(7mL)沖洗。反應係以TLC(展開溶劑：曱苯/乙酸乙酯（4 : 1)及乙酸乙酯/己烷（1 : 1))確認。將反應混合物昇溫至12°C，於26°C以下添加至水（360mL) 中，然後添加乙酸乙酯（360mL)進行萃取。於水層添加乙酸 65 322416 201120015 乙醋⑽mL)進行萃取，將合併之有機層以10%食鹽水 (190g)洗淨2次，以硫酸鎂（34g)乾燥後，於桃以下在減壓下進行濃縮’獲得粗生成物（96々，理論收量之 154%) °將粗生成物藉由矽膠管柱層析法（展開溶劑：甲苯 /乙1乙&(1()0 . G至1 :丨））而獲得下述所示之3個暗褐色油狀物。 (八）-0.17忌，理論收量之〇伙.：^71_人#1/_[；1^、,从.. u. cU，在化合物5b以外，亦含有極少量的低極性產物 (B) : 16.6g，理論收量之26·5%;幾乎只有化合物北 (C) . 9. 99g’理論收量之9. 6% ;在化合物5b以外，亦含有少量的高極性之2種產物上述（B)之油狀物（化合物5〇提供進行NMR測定。 IR (neat): 1603 cm'1 •H-NMR (CDCh): δ =7.65 (td, J = 7. 5, 1.5 Hz, 1H, 聯苯），7. 57 (dd，J = 7.5，15 Hz，a，聯苯），7.45 (td， J = 7· 9，1.4 Hz, 1H，聯苯），7 35 ⑽，j = 7 9，i 4 Hz， 1H，聯笨），7.31 (d，J = 8.2 Hz，2H，o-Ph)，7.22 (t， J = 8. 2 Hz, 1H，p-Ph)，7· i7 (t，j = 8. 2 Hz，2H，m-Ph)， 7· 10 (2H，J = 8. 2 Hz, 2H，聯苯），6. 77 (2H, J = 8. 2 Hz， 2H，聯苯），4.82 (s，2H，CH2N)，4.46 (s，2H，CHzBr). 13C-NMR (CDCh): 5 = 154 (四峻），i4i (qUaternary Ar)， 139 (quaternary Ar)， 138 (quaternary Ar)， 133

(quaternary Ar), 132 (CH of Ar), 131 (CH of Ar), 130 (CH of Ar), 129 (CH 〇f Ar), 129 (CH of Ar), 129 (CH 66 322416 201120015 of Ar)，128 (CH of Ar)，128 (CH of Ar)，122 (quaternary Ar), 51 (CH2N), 32 (CH2Br). MS ： 405 (MH+) 實施例5

在氬氣環境下，於50mL三口燒瓶中添加l-(4-曱氧基苄基）-5-苯基四唑（化合物la, 799. Omg, 3mmol)、4-溴甲苯 (化合物 2b，1· 2803g，7. 5mmol)、[RuCM 7/ 6-C6H6)]2 (75. 3mg，0. 15mmol(5mol%))、三苯基膦（157. Omg, 0. 6mmol)、碳酸鉀（1· 6601g, 12_ol)、脫水 NMP(6. OmL)，於140°C反應2小時。反應結束後，以乙酸乙酯（90mL)稀釋，將不溶物濾別後，以乙酸乙酯（45mL)洗淨。合併濾液及洗液，以食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，將溶劑濃縮，獲得深綠色液體之粗生成物（1.53g，收率143%)。將粗生成物以矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯= 4/1)精製，獲得黃白色固體之1-(4-甲氧基苄基）-5-(4’ -曱基聯苯-2-基）四唑（化合物3e，640mg,收率60%)。 1H-NMR(400MHz, CDCh) 5 =2. 34(3H, s), 3. 72(3H, s), 4. 70(2H, s), 6. 61-6. 73(4H, m), 7. 00-7. 12(4H, m), 7. 30-7.45(2H, m), 7. 53-7. 65(2H, m). 13C-NMR(400MHz, CDCh) (5=122. 61, 125.08, 135.76, 137.82, 141.42, 154.31, 159.40(7s), 113.87, 127.40 322416 67 201120015 128.32，129.25，129.52，129.99，131.11，131.30(8d)， 50.44(lt), 21.23, 55.25(3q). IR(KBr) y (cm-1):1612 EIMS(m/z):356 實施例6

將氣化釘（111)水合物（Ru40. 01% ; 5. 8mg,就RuCl3而言為 4. 8mg, 23 ymol, 1. 3mol%)、三苯基膦（10. 4mg, 39. 7/z mol)、1-(鄰-甲氧基苄基）-5-苯基-1H-四唑（化合物 lc, 481mg, 1.81mmol)、碳酸鉀（499mg, 3. 61mmol)、乙酸對漠苄酿（化合物2a, 455mg，1. 99mmol)及N-甲基-2-〇比°各〇定酮（1. 9mL)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊於140°C 之浴中加熱10小時，以HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（10mL)並過濾，以乙酸乙酯 (10mL)洗淨。將所得之遽液（19. 6g)中之生成物（化合物3c) 以HPLC定量，結果化合物3c之實際量為607mg(81%)。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil 0DS-3, 2//m，3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM KH2P〇4 (11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%填酸總流量：0. 5mL/分鐘 68 322416 201120015 梯度循環：0分鐘（A液/B液= 80/20)、5分鐘（A液 • /B 液= 100/0)、40 分鐘（A 液/B 液=100/0)、43 分鐘 (A 液/B 液=80/20) 檢測器：UV225nm 溫度：40°C 熔點：117至118°C IR (KBr): 1735, 1603 cm-1 丽R(DMSO-d6): (5 =7. 74(td，J = 7.7，1.4Ηζ, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 7. 27 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7. 00 (d, 2H, J - 8. 2 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7. 4 Hz, 1H), 6. 81 (t, J = 7. 4 Hz, 1H), 5. 06 (s, 2H), 4. 98 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). 13C-丽R(DMSO-cU): δ =170，156，154，141，138，136, 131，131，130，130，128，128，128，122，121，120，111， 65，55，46，21. MS: m/z = 415 (MH+) 實施例7

82.2% 將二氯參（三笨基膦）釕 (II)(360mg，0. 375mmol，5mol%)、卜（鄰-曱氧基苄基）-5-苯基-1H-四β坐（化合物lc，2. 00g，7. 51mmol)、碳酸鉀 69 322416 201120015 (2. 09g，15. lmmol)、乙酸對溴苄酯（化合物 2a，2. 54g, 11. lmmol)及 N-甲基-2-0比洛0定酮（15. OmL)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊加熱並將内溫於約140°C 保持5小時後，冷卻至室溫。反應係以HPLC監測。在反應混合物中添加乙酸乙酯（45mL)，進行過濾，以乙酸乙酯 (10mL)洗淨。將濾液以20%食鹽水（40mL)洗淨2次，以硫酸鎂（1. lg)乾燥。遽去硫酸鎂，以乙酸乙酷（約10mL)洗淨。將所得之濾液（58. 6g)中之生成物（化合物3c)以HPLC 定量，結果化合物3c之實際量為2. 56g(82. 2%)。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil 0DS-3, 2/zm，3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM ΚΗ2Ρ〇4(11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%構酸總流量：0.5mL/分鐘梯度循環：0分鐘（A液/B液= 80/20)、5分鐘（A液 /B 液=100/0)、40 分鐘（A 液/B 液=100/0)、43 分鐘 (A 液/B 液= 80/20) 檢測器：UV225nm 溫度：40°C 實施例8

將氣化釘（111)水合物（Ru40. 01% ; 5. 2mg，就RuCl3而 70 322416 201120015 言為 4. 3mg，21 /z mol, 1. 3mol%)、三（對-曱苯基）膦 (11. Omg，36. 1 # mol)、卜（鄰-甲氧基苄基）-5-苯基-1H-四〇坐（化合物 lc, 439mg, 1. 65mmol)、碳酸鉀（455mg, 3.29111111〇1)、乙酸對漠苄酯（化合物23,415111忌，1.81111111〇1)及 N-曱基-2-吡咯啶酮（1.8mL)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊於140°C之浴中加熱11小時，以HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（10mL)並過濾，以乙酸乙酯（10mL)洗淨。將所得之濾液（19. 4g)中之生成物（化合物3c)以HPLC定量，結果化合物3c之實際量為 464mg(67. 9%)。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil 0DS-3,2/zm，3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM ΚΗ2Ρ〇4(11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%磷酸總流量：0. 5mL/分鐘梯度循環：0分鐘（A液/B液= 80/20)、5分鐘（A液 /B 液=100/0)、40 分鐘（A 液/B 液= 100/0)、43 分鐘 (A 液/B 液= 80/20) 檢測器：UV225nm 溫度：40°C 實施例9

322416 201120015 將氣化釕（111)水合物（Ru40. 01 % ; 5. 1 mg,就RuC 13而言為4. 2mg，20//mol，1. 3mol%)、三（對-甲氧基苯基）膦 (12. 5mg，35. 5μιηο1)、1-(鄰-曱氧基苄基）-5-苯基-1H-四 0坐（化合物 lc，430mg，1. 61mmol)、碳酸鉀（446mg， 3. 23mmol)、乙酸對漠苄酯（化合物2a, 407mg，1. 78mmol)及 N-甲基-2-吡咯啶酮（1. 7mL)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊於140°C之浴中加熱12小時，以HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（10mL)並過濾，以乙酸乙酯（10mL)洗淨。將所得之濾液（19. 3g)中之生成物（化合物3c)以HPLC定量，結果化合物3c之實際量為 475mg(71. 0%)。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil 0DS-3, 2" m，3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM KH2P〇4 (11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%填酸總流量：0.5mL/分鐘梯度循環：0分鐘（A液/B液=80/20)、5分鐘（A液 /B 液= 100/0)、40 分鐘（A 液/B 液= 100/0)、43 分鐘 (A 液/B 液= 80/20) 檢測器：UV225nm 溫度：40°C 實施例10 72 322416 201120015

40.5¾ 將氣化釕（111)水合物（仙40.01°/。；5.511^，就仙(：13而言為 4· 5mg，22//mol，1. 2mol%)、環己基二苯基膦（10· 2mg， 38. 0//mol)、1-(鄰-曱氧基苄基）-5-苯基-1H-四唑（化合物 lc, 464mg, 1· 74腦1〇1)、碳酸鉀（482mg，3. 48mmol)、乙酸對溴苄酯（化合物2a，439mg，1. 92mmol)及N-曱基-2-吡咯啶酮（1. 9mL)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊於140°C 之浴中加熱12小時，以HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（10mL)並過濾，以乙酸乙酯 (10mL)洗淨。將所得之濾液（19. 5g)中之生成物（化合物3c) 以HPLC定量，結果化合物3c之實際量為292mg(40. 5%)。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil 0DS-3, 2/zm，3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM KH2P〇4 (11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%鱗酸總流量：0. 5mL/分鐘梯度循環：0分鐘（A液/B液= 80/20)、5分鐘（A液 /B 液= 100/0)、40 分鐘（A 液/B 液=1〇〇/〇)、43 分鐘 (A 液/B 液= 80/20) 檢測器：UV225nm 溫度：40°C 實施例11 73 322416 201120015

30% 將氯化訂（111)水合物（Ru40. 01% ; 5. 4mg,就RuCl3而言為 4. 4mg, 21 /z mol, 1. 3mol%)、三苯基膦（11. 2mg，42. 7/z mol)、1-(鄰-曱氧基苄基）-5-苯基-1H-四唑（化合物 lc，455mg，1. 71mmol)、碳酸鉀（472mg，3. 42mmol)、乙酸對氯苄酯（化合物2c, 347mg，1. 88mmol)及N-曱基-2-πΛρ各咬酮（1. 8mL)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊於140°C 之浴中加熱13小時，以HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（10mL)，過濾，以乙酸乙酯（10mL) 洗淨。將濾液（19. 8g)中之生成物（化合物3c)以HPLC定量，結果化合物3c之實際量為213mg(30. 0%)。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil ODS-3,2ym, 3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM KH2P〇4 (11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%填酸總流量：0. 5mL/分鐘梯度循環：0分鐘（A液/B液= 80/20)、5分鐘（A液 /B 液=100/0)、40 分鐘（A 液/B 液=100/0)、43 分鐘 (A 液/B 液= 80/20)

檢測器：UV225nm 溫度：40°C 實施例12 74 322416 201120015

將氯化釕（111)水合物〇^140.01%;6.811^，就1^1(：13而言為 5. 6mg，27/z mol, 1. 3mol«、三苯基膦（14. Omg，53· 4" mol)、1_(鄰-曱氧基节基）-5_苯基-1H-四0坐（化合物 lc，567mg，2. 13mmol)、對-溴安息香酸甲酯（化合物2d， 503mg，2. 34mmol)、碳酸钟（324mg，2. 34mmol)及 N-甲基-2-吡咯啶酮（2. OmL)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊於 14(TC之浴中加熱12小時’以HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（lOmL)並過遽，以乙酸乙酯（lOmL)洗淨。將所得之濾液（20.3g)中之生成物（化合物 3d)以HPLC定量，結果化合物3d之實際量為 632mg(74· 1°/〇)。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil 0DS-3, 2//m，3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM KH2P〇4 (11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%填酸總流量：0. 5mL/分鐘梯度循環：0分鐘（A液/B液= 70/30)、5分鐘（A液 /B 液=100/0)、35 分鐘（A 液/B 液=loo/Q)、38 分鐘 (A 液/B 液=70/30)

檢測器：UV225nm 溫度：40°C 322416 201120015

熔點：72至75°C IR(KBr): 1735, 1719, 1610 cm'1 'H-NMRCDMSO-dB): δ = 7. 84(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7. 77(m, 1H), 7.67-7. 65(m, 3H), 7. 27(td, J = 8.4, 1.4Hz, 1H), 7. ll(d, J = 8.4Hz, 2H), 6. 97(dd, J = 8. 4, 1.4 Hz, 1H), 6. 90(d, J = 8.4Hz, 1H), 6. 81(t, J = 8. 4 Hz, 1H), 5. 03(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.50(s, 3H). MS: m/z = 40KMH+) 實施例13

將聚[(τΛ π2-環辛-1，5-二烯）釕-二-e-氯] (10. 2mg,就單體而言為36. mol，5mol%)、三苯基膦 (19. 3mg, 73.6"mol)、卜（鄰-甲氧基苄基）-5-苯基-1H-四吐（化合物lc, 194mg, 0. 729imio1)、對-溴安息香酸曱酯（化合物 2d, 236mg, 1. lOmmol)、碳酸卸（203mg, 1. 47mmol)及 N-曱基-2-吡咯啶酮（1. 5mL)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊於140°C之浴中加熱9小時，以HPLC監測反應。在反應混合物中添加乙酸乙酯（5. OmL)，過濾，以乙酸乙酯 (7· OmL)洗淨。將濾液以20%食鹽水（4. OmL)洗淨，於水層中添加乙酸乙酯（10. OmL)並進行萃取。將合併之有機層以硫酸鎮（l.Og)乾燥，添加活性碳（雪A(dry)(商品名）， SERACHEM股份有限公司製；〇. l〇g)，攪拌30分鐘後過濾， 76 322416 201120015 以乙酸乙醋（1 OmL)洗淨。使用40 C之浴將遽液在減壓下進 '行濃縮，獲得粗生成物（10. 6g)。將粗生成物中之化合物 3d以HPLC定量，結果其實際量為232mg(79· 3%)。 HPLC測定條件：管柱：Inertsil 0DS-3, 2" m，3.0x50mm 移動相 A : MeCN/30mM KH2P〇4 (11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%填酸總流量：0.5mL/分鐘梯度循環：0分鐘（A液/B液= 70/30)、5分鐘（A液 /B 液=100/0)、35 分鐘（A 液/B 液=100/0)、38 分鐘 (A 液/B 液= 70/30) 檢測器：UV225nm 溫度：40°C 實施例14

將聚[(7?2, τ?2-環辛-1,5-二烯）釕-二氣] (11. 2mg，就單體而言為40. 0 # mol, 5mol%)、三苯基膦 (21. lmg，80. 4/zmol)、1_(鄰-甲氧基苄基）-5-苯基-1H-四唑（化合物lc，214mg，0. 802mmol)、對-氣安息香酸曱酯（化合物 2e，205mg，1· 20ramol)、碳酸鉀（222mg，1. 61mmol)及 N-曱基-2-吡咯啶酮（1. 6mL)之混合物在氮氣環境下一邊授拌一邊於140°C之浴中加熱9小時，以HPLC監測反應。將反 77 322416 201120015 應混合物放置於室溫後，添加乙酸乙酯（5 〇mL)，過濾，以乙酉文乙g曰（6. 4mL)沖洗。添加食鹽水（4. 〇此）並進行分液在水層以TLC(展開溶劑：己炫/乙酸乙酯（1 : 1)及甲苯/乙酸乙酯（7: 3))檢測到主生成物，因此，在水層添加乙酸乙酯（5.0inL)進行萃取。在合併之有機層中添加2〇%食鹽水，進行分液。在水層以TLC(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯（1: 1))檢測到主生成物，因此，在水層中添加乙酸乙酯 (5. 0mL)進行萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水（5. OmL) 洗淨後’再添加飽和食鹽水（8. 〇mL)並進行分液。在水層以 TLC檢測到主生成物，因此，合併水層，以乙酸乙酯（1〇mL) 萃取。在合併之有機層中添加硫酸鎂（3. 4g)並乾燥後，添加活性碳（雪A(dry)(商品名），SERACHEM股份有限公司製；0. 10g)並攪拌40分鐘後過濾’以乙酸乙酯（i〇mL)洗淨。將濾液使用40°C之浴在減壓下進行濃縮，獲得粗生成物（9. 54g)。將所得粗生成物中之化合物3d以HPLC定量，結果為73. 9%(粗生成物321mg中，化合物3d為237mg)。將所得粗生成物之全量（9. 54g)以矽膠管柱層析法（展開溶劑：己烷/乙酸乙酯（100 : 0至2 : 1))精製。餾去溶劑，與乙酸乙酯（2mL)加熱而溶解大部分之固體後，緩緩地添加二異丙基謎（8mL )，適宜地進行種晶之接種。將此混合物冷卻至-2°C，濾取固體，以二異丙基醚（8. 5mL)洗淨，於40 °C以下進行乾燥，獲得化合物3d(466mg,理論收量之76.0%) 之白色結晶。由1H-NMR圖譜（化合物3d/二異丙基醚/乙酸乙酯= 90.3 : 5.8 : 3. 9(質量比））求取所得之化合物3d 78 322416 201120015 之實際量，為421mg(68. 6%)。 ' HPLC測定條件：管柱：Inertsil ODS-3,2/zm, 3. 0x50mm 移動相 A : MeCN/30Mm KH2P〇4 (11 : 9) 移動相B : 0. lw/v%填酸總流量：0. 5mL/分鐘梯度循環：0分鐘（A液/B液= 70/30)、5分鐘（A液 /B 液=100/0)、35 分鐘（A 液/B 液=100/0)、38 分鐘 (A 液/ B 液= 70/30)

檢測器：UV225nm 溫度：40°C 實施例15

在氯化約（0. 910g)中添加乙醇（99. 5 ; 7. 85g)，加熱至約60°C使溶解，冷卻至室溫而獲得氯化鈣乙醇溶液 (10. 4% ;密度 0. 850g/mL)。將2’ -[1-(鄰-曱氧基苄基）-1Η-四唑-5-基]聯苯-4-羧酸曱酯（化合物3d，含量90.3%; 97. 7mg，實際量88. 3mg， 0. 220mmol)、上述氯化飼乙醇溶液（10. 4%; 0. 166mL，141mg, 氯化I弓量 14. 6mg, 0. 132mmol)及乙醇（99. 5 ; 0. 29mL)之混合物於5°C之浴中冷卻後，添加四氫硼酸鈉（10. Omg， 0. 264mmol)，在氮氣環境下於室溫攪拌1小時。反應係以 79 322416 201120015 TLC(展開溶劑：甲苯/乙酸乙酯（2: 1)：)監測。將反應混合物一邊攪拌一邊於60¾之浴中加熱2.5小時後，冷卻至室溫。在反應混合物中添加氯化鈣乙醇溶液（1〇 4% ; 5〇 "L， 42mg，氣化鈣量4.4mg，40//m〇l)，以8°C之浴冷卻後，添加四氫硼酸鈉（3. lmg，82"m〇i)，移除冷浴。將反應混合物以 60°C之浴加熱2小時。將反應混合物以之浴冷卻’添加10%鹽酸（0. 15mL，159mg)，昇溫至室溫後，添加水 (1. OmL)，以乙酸乙酯（5· OmL)萃取3次。將合併之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（3. OmL)及20%食鹽水（3. OmL) 洗淨，以硫酸鎂（0. 5g)乾燥後，在減壓下於3〇°c以下進行濃縮。在所得之油狀物中添加二異丙基醚（1. 〇mL)並進行研碎，使其結晶化。再添加二異丙基醚（2. OmL)並攪拌30分鐘，濾取固體，以二異丙基醚（1. 〇mL)洗淨後，在減壓下於 40°C以下進行乾燥，而獲得化合物4c(62. 7mg，76.4W。熔點：139至141°C IR(KBr): 3398, 1605 cm'1 'H-NMRCDMSO-de)： δ =7.73(td, J = 7. 8, 2. 3 Hz, 1H), 7. 60(d, J = 7.8Hz, 1H), 7. 59-7. 55(m, 2H), 7. 26(td, J = 7. 9, 1.6 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8. 2 Hz, 2H), 6. 96(d, J = 8.2Hz, 2H), 6.91(dd, J = 7. 9, 1.6 Hz, 1H), 6. 89(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6. 81(t, J = 7. 9 Hz, 1H), 5. 22(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4. 93(s, 2H), 4. 49(d, J = 5. 9 Hz, 2H), 3.50(s, 3H). 13C-NMR(DMS〇-d6)： δ = 157, 154, 142, 141, 137, 131, 80 322416 201120015 131，130，128，128，127，122，121，120，111，62，55 46. ' MS: m/z = 373(MH+) 實施例16

在乙酸{2’-[l-(鄰—甲氧基苄基）—…—四唑_5_基]聯苯 _4-基}甲酯（化合物3c，h 〇lg，2 44_〇1)及甲醇（5· 〇mL) 之混合物中，添加28%甲氧基鈉甲醇溶液（24eL，23mg， 0. 12mmol)於氮氣環境下搜拌9小時。反應係以孔c(展開/合㈣·甲笨/乙酸乙g旨（2 :丨》監測。將反應混合物在減壓下使用40Ϊ之浴進行濃縮，溶解於氯仿（6mL)，以2〇% 食鹽水關洗淨2次’以硫酸錄⑻乾燥後，在減壓下 ^ 0C下進仃，農縮’使其結晶化。添加氯仿使内容物量成為3.4g，在攪拌下添加 2(TC降低至，將冷浴之溫度從後，使用40t之P。慮取固體，以己统⑽）洗淨仃減壓乾燥，獲得化合物4c(765mg， 84. 3%)之白色結晶。實施例17

PBr3 THF quant.

OMe 5c

(郴甲氧基苄基）_1H_四唑_5_基]聯笨_4 322416 81 201120015 基}甲醇（化合物4c，47. 2mg, 0. 127mmol)及四氳0夫味 (0· 35mL)之混合物中，以-I5°c之浴冷卻，添加三溴化磷之四氫呋喃溶液（14. 2%; 〇. 272mL，265mg，三溴化磷量37. 7mg, 0. 139mmol)，在氮氣氣流下於-14至-4°C中攪拌1個半小時。反應係以TLC(展開溶劑：甲苯/乙酸乙酯（3 : 2))監測。在反應混合物中添加冷水（〇. 33mL)、乙酸乙酯（10mL) 及20%食鹽水（1. OmL)，進行分液。將有機層以20%食鹽水 (1. OmL)洗淨，以硫酸鎂（1. 2g)乾燥，於40°C以下在減壓下進行濃縮。在濃縮物中添加氯仿（5mL)，重覆進行3次在減壓下濃縮之操作後，減壓乾燥，而獲得化合物5c之粗生成物（63. lmg，理論收量之114%)。實施例18

在{2’ -[1_(鄰-甲氧基苄基）-1Η-四唑-5-基]聯苯-4-基} 曱醇（化合物4c，200mg，0. 537mmol)及乙腈（1. OmL)之混合物中，添加溴化三曱基石夕烧（142//L, 165mg, 1. 08mmol) ’ 在氮氣環境下於5〇°C之浴中攪拌6小時。反應係以HPLC 監測。移除浴，在〇°C之浴中將反應混合物冷卻後’以冷乙酸乙酯（3. 8mL)稀釋，以冷水（1.8mL)洗淨。在水層中添加冷乙酸乙酯（3· 8mL)並進行萃取。在合併之有機層中添加 10%食鹽水（1· 7mL)與飽和食鹽水（1. OmL)進行洗淨，再以飽和食鹽水（2. 〇mL)洗淨，以硫酸鎂（1.2g)乾燥處理後，於 82 322416 201120015 35°C以下在減壓下進行濃縮。將溶劑置換成氯仿，以石夕膠 (Merck ;矽膠60N(商品名））管柱層析法（展開溶劑：甲苯 /乙酸乙酯（1〇〇 : 0至50 : 1))精製。收集主生成物與低極性生成物之混合區分（fraction)，減壓濃縮，重覆進行3 次添加氯仿（5mL以上）並減壓濃縮之操作後，於40°C中進行真空乾燥，獲得化合物5c之粗精製物（240mg，理論收量之 103%)。 HPLC測定條件：管柱：Cadenza CD-C18,3/im，4. 6x150mm 移動相：MeCN/30mM KH2P〇4 (3 : 2)

流量：1. OmL/分鐘檢測器：UV225nm 溫度：4〇°C 1h'NMR(CDC13)： (5 = 7. 64(td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7-57(dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.48(td, J = 7. 2, 1.4 Hz» !H), 7.45(dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7. 31(d, J = 8.3 Hz, 2H)，7.21(ddd，J = 8.4，7.2，2.0 Hz, 1H)， 7* 1〇(d, J = 8. 3 Hz, 2H), 6. 81(dd, J = 7. 2 Hz, 2. 0 Hz, 1H)，6.78(t, J = 7. 2 Hz, 1H), 6. 69(d, J = 8. 4 Hz, 1H), 4-75(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.51(s, 3H). m/z - 435(MH+) 實施例19 (步驟1) 83 322416 201120015

在氮氣環境下，在50mL茄型燒瓶中添加化合物5a (93. Omg，0. 213mmol)、化合物 6(40. 5mg，0. 217mmol)、DMA (1. OOg)、碳酸钟（30. 3mg，0. 219mmol)，於-10°C 進行反應 4小時後，於室溫進行攪拌4小時。然後，添加乙酸乙酯 (10mL)，進行過濾，將固形物以乙酸乙酯（5mL)洗淨。將濾液與洗液合併，濃縮，於室溫進行真空乾燥，獲得淡黃色液體（0. llg，收率95%)。將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=1/2)精製，獲得化合物7a (0. 106mg，收率92%)之無色固體。 'H-NMR(400MHz, CDCh) 5 =0. 90(3H, t, J=7. 2), 1.30-1.42(2H, m), 1.61-1.73(2H, m), 2.61(2H, t, J=7. 6), 3.72(3H, s), 4. 74(2H, s), 5. 52(2H, s), 6. 66-6. 73(4H, m), 6.97(2H, d, J=8. 0), 7. 09(2H, d, J=8. 0), 7.34(1H, d, J=7. 6), 7.46(1H, t, J=7.2), 7.53(1H, d, J=7. 6), 7.65C1H, t, J=7.6), 9.75(1H, s). 13C-NMR(400MHz, CDCh)(5 =122.64, 124.11, 124.87, 135.35, 138.45, 140.74, 143.03, 153.92, 154.30, 159. 52(10s)，113. 98，126.73，127.90，129.07，129.26, 130.10，131.07，131.43，177. 64(9d)，22.49，26.60， 29.32，47.88，50. 54(5t)，13.83，55.30(2q). IR(KBr) (cm1) :1664 84 322416 201120015

EIMS(m/z): 540(M+-1) 熔點：47. 1-48. 6°C

Cl CHO

nBu—I NaBH4

OMe (步驟2)

^Bu-f T M八， .OMe

N=N

N 在氬氣環境下，在50mL燒瓶中添加化合物7a(433mg， 0.8mmol)及甲醇（0.50mL)，並於-10ΐ 添加 NaBH4(9〇 8mg， 2. 4mmol)後，昇溫至室溫並攪拌〇. 5小時。其次，醇（0.50mL)，於室溫再攪拌L5小時。然後，、人，追口甲 (30. 3mg，0· 8mmol),於室溫攪拌^ ,丨主追加NaBH4 見卞1小時。以TLrv /己烷=1/1)確認原料已幾乎都消失。其，卩乙酸乙酯酸水溶液（0. 029mL)並於20至彳，添加50%乙王攪拌3〇分加水（1. 6mL)，於室溫攪拌2小時後，於5 里。繼而滴分鐘。濾別結晶，進行乾燥而獲得化合物 10 c攪拌30 86%)。 a(373〇ig，收率 1H-NMR(400MHz, CDCh) (5 =〇. 88(3H t j 1.4K2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.54(2h7.6)，I28— 3.73(3H，s)，4.49(2H，d，J=6.4)，4 78(2h 此，J=7. 6)， s), 6.64-6.75C4H, m), 6. 9l(2H Η τ 〇 ^ δ)，5' 18(2Hj an, a，J=8 〇) J=8.4)，7.30-7.35(lH，m)，7.42—7.5〇(ih’ .07(2H，d， 7.55C1H，m)，7. 62-7. 68(1H，m). ’ m)，7. 51- l24. 88, 153. 92, 13C-NMR(400MHz, CDCh) 5 =122. 63, i24 55 127.46，135.90，138.37，140.88，148 37 322416 85 201120015 159. 54(10s)，114. 00，126.25，127.90，129.13，129.26, 130. 12, 130.99，131· 44(8d)，22.53，26.88，29.80， 47.16，50.57，53.24(6t)，13.90，55.33(2q). IR(KBr) (0111^):1612, 1583 EIMS(m/z):542(M+-l) 熔點：119. 5-120. 8°C (步驟3)

在50mL燒瓶中添加化合物8a(73. Omg，0. 13mmol)、三氟乙酸（lmL)與大茴香醚（0. 05mL(約50mg))，於60°C攪拌 1. 5小時。以TLC(乙酸乙酯/己烷= 1/1)確認反應之結束。將反應混合物溶解於3°/。氫氧化鉀水溶液（20mL)，以己烷（10mL)洗淨。將水層以1N鹽酸調整成pH2.65使固體析出，以乙酸乙酯（10mLx3)萃取。合併有機層，以10%食鹽水（20mL)洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濃縮，獲得氣沙坦（化合物 9, 27. 9mg，收率 49%)。 1H-NMR(400MHz, DMSO-de) 5 =0. 79(3H, t, J-=7. 2), 1.18-1.30C2H, m), 1. 37-1.48C2H, m), 2.47(2H, t, J=8. 0), 4. 32(2H, s), 5.24(2H, s), 6. 98-7. 08(4H, m), 7.48-7.72 (4H, m). IR(KBr) i; (^):1741 86 322416 201120015 EIMS(ra/z):422(M+) ' 實施例20 (步驟1)

將實施例19之步驟1所得之化合物7a(93. Omg， 0. 172mmol)、大茴香醚（64//L，63mg，0· 59mmol)及三氟乙酸 (1. 3mL)之混合物在氮氣環境下於室溫攪拌3小時後，依序於45°C、65°C及80°C加熱1小時、4小時、5小時。反應係以HPLC及TLC(展開溶劑：二氯曱烷/甲醇（20 : 1))監測。將反應混合物於40°C進行減壓濃縮後，與lmol/L氫氧化鉀水溶液（5mL)混合，添加水（20mL)及甲苯（20mL)進行分離。將所得之水層以曱笨（20mL)洗淨後，以lmol/L鹽酸將pH調成1.8。將其以乙酸乙酯（20mL)萃取3次，將合併之有機層以10%食鹽水（30mL)洗淨，以硫酸鎂（1.5g)乾燥，於40°C進行減壓濃縮，獲得粗生成物（89. 4mg ;理論收量之124%)。將粗生成物之一部份以分取TLC(展開溶劑：二氣曱烷 /甲醇（20 : 1))進行粗精製後，再以分取TLC(展開溶劑：二氯甲烷/曱醇（10: 1)，3度展開）精製，獲得化合物8_2a (32. 9mg，相對於饋入之原料為45. 5%)之白褐色固體。將未使用於上述精製而殘留之粗生成物進行減壓乾燥 87 322416 201120015 (40°C) ’獲得化合物8-2a(9.1mg，由饋入原料所算出之理論收量之13%)。因此’推定化合物8-2a之通算補正收率為5〇 6〇/〇。 IRCKBr):1667(C=0), 1604 cm-1. 'H-NMRCCDCh): 5 =9.69(s, 1H, CH〇), 8. 〇4(dd j = 7 7 1.5 Hz, 1H，聯苯），7.60(td，J = 7 7 ] ς u ’ 1U ·/ •卜 1 5 Hz，1H，聯本），7.54(td，J - 7.7，1.5 Hz，1H，聯笨），7 “（dd j =7. 7’ 1.5 Hz，1H，聯苯），7. 18(d，j = 8 2Hz，2H，聯苯），7.04(d，J = 8.2Hz，2H，聯笨），5 54(s 2H CH2) 2.64(t, J = 7.7Hz, 2H, 1-CH, in Bu), 1. 68(quintj2 ；

=7. 7 Hz, 2H，2-CH2 of Bu)，1. 36(sext, J = 7 7 Hz 2H CHaMe), 0.89(t，J = 7.7 Hz, 3H, CH3 of gu) MS ： 421(MH+) ' (步驟2)

將2-丁基-4-氯+{[2,-(1H-四唾基）聯苯{基] 甲基丨咪唑-5-甲醛（化合物8-2a)(或是2一丁基_4_氣一卜 {[2,-(2H-四唾-5-基）聯苯-4-基]甲基}咪唑.甲路） (lOlmg，0· 240mm〇l)、Imol/L 氫氧化鈉水溶液（〇 24mL)及水（0. 24mL)之混合物冷卻至5°C，添加NaBH4(18. 4mg，〇. 486mmol)。將反應混合物於5°c攪拌25分鐘後，於室溫攪拌3小時。添加NaBH4(8. 6mg，〇. 23mm〇1)，攪拌i小時。 322416 88 201120015 反應係以TLC(展開溶劑：氣仿/甲醇（10 : 1))及HPLC監測。在反應混合物中添加水（〇. 5mL)’以二異丙基醚（0. 5mL) 洗淨。在水層中添加1%HC1，將pH調整成2 ’以乙酸乙酯 (5mL)萃取3次。將所得之有機層以10%食鹽水（5mL)洗淨，以硫酸鎂（0.35g)乾燥，進行濃縮乾固而獲得白色固體 (66. lmg,理論收量之65. 2%)。將所得之漠縮乾固物添加水 /乙腈（4 : 3, 1.4mL)使溶解，添加水（0.49mL)使其懸濁。適宜地進行種晶之接種，將懸濁液冷卻至5°C。過濾析出之固體，將固體以冷水/乙腈（4 : 1，數mL)洗淨，在減壓下於40至55°C進行乾燥而獲得氣沙坦（化合物9, 29. 6mg，收率 29. 2%)。

熔點：161-164°C IR(KBr): 3374COH)， 1604， 1579， 1469 cnf1 iH-NMRCDMSO-de): (5 =7. 68(t，J = 7.4 Hz，1H，聯苯）， 7.66(d，J = 7. 4 Hz，1H，聯苯），7. 58(t，J = 7. 4 Hz，1H，聯苯），7.55(d，J = 7.4Hz，1H，聯苯），7. 08(d，J = 8.2Hz， 2H，聯苯），7. 02(d，J = 8.2Hz，2H，聯苯），5.23(s，1H， CH2N), 4. 32(s, 1H, CH2O), 2.45(t, J = 7. 5 Hz, 2H, I-CH2 of Bu), 1.44 (quint, J = 7. 5 Hz, 2H, 2-CH2 of Bu), 1.23(sext, J = 7.5 Hz, 2H, CHaMe), 0.80 (t, J = 7. 7 Hz, 3H, CH3〇f Bu). MS ： m/z = 423(MH+) 實施例21 (步驟1) 89 322416 201120015

在50mL燒瓶中添加乙腈（20mL)、化合物5a(l. 95g， 4. 50mmol)、纈胺酸苄酯對-曱苯磺酸（PTSA)鹽（化合物 10a，2. 56g, 6. 75mmol)、乙基二異丙基胺（2.19g， 16. 9mmol)，於85°C回流2小時。以TLC(展開溶劑：曱醇 /氯仿= 1/19)確認反應之結束。反應結束後，以乙酸乙酯（20mL)稀釋，以水（5mL)洗淨後，將水層以乙酸乙酯（10mL) 進行再萃取。將有機層合併，以硫酸鎂乾燥，餾去溶劑而獲得黃色油狀物。將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/曱苯=1/9)精製，進行減壓乾燥，獲得白色油狀物之 N-({2’ -[1-(對-甲氧基苄基）-1Η-四唑-5-基]聯苯-4-基} 曱基）-L-纈胺酸苄酯（化合物11a，1. 99g，收率79%)。 1H-NMR(400MHz, CDCh) ά =0. 94(6H, q, J=3. 6), 1.78(1H, s), 1. 90-2. 10(1H, m), 3. 03(1H, d, J=6.4), 3. 55(1H, d, J=13.2), 3.72(3H, s), 3.80(1H, d, J-13.2), 4. 69(2H, s), 5. 15-5. 21(ra, 2H), 5.55(s, 1H), 6. 68(4H, q, J=8. 8), 6.85(1H, d, J=8. 8), 7. 09(2H, t, J=10.4), 7. 19-7. 29(2H, m), 7.31-7. 40(5H, m), 7. 49-7. 66(3H, m). 90 322416 201120015 13C-NMR(400MHz, CDC13)<5=122.61, 125.03, 135 61 137.31，139.96，141.28，154.21，159 41，m 72(9s) 31.78，66.68，113.89，127. 54，128.27 128 37 128 54 128.74，128.99，129.26，130.05，i3l l2, 131 33(13d) 50.46, 51.01，66.36(3t)，18.67, 19,53, 55.25(3q). ’ IR(KBr) (^^):1729, 1611 EIMS(m/z):561(M+) (步驟2)

在氬氣環境下，在50mL燒瓶中添加化合物lla(393mg， 0. 7mmol)、三氟乙酸（5· 6mL)與大茴香醚（〇. 28mL)，於60 。(：攪拌2.5小時。以TLC(展開溶劑：甲醇^/氯仿=1/19) 確認原料之消失。在反應結束後，將反應液濃縮，並溶解於5 %碳酸氫納水溶液（50mL)後，以己烷（20mLx2)洗淨。將水層以in鹽酸調整成pH4. 3，將析出之白色黏性固體以乙酸乙酯（20mLx 3)萃取，將有機層合併，以10%食鹽水（20mL)洗淨。以硫酸鎂乾燥後’濃縮，獲得化合物12a(26lmg，收率84%)之白色固體。 322416 91 201120015 'H-NMR(400MHz, CDCh) (5 =0. 90(3H, d, J=6.4), 0. 95(3H, d, J=6. 8), 2. 13-2. 28(1H, m), 3. 49(1H, d, J=4.4), 3.77-3. 90(2H, in), 5. 19(2H, dd, J=12.0, 29.2), 6.75-7. 10(4H, m), 7. 27-7. 56(9H, m). IR(KBr) (cm1) :1742, 1668, 1604 EIMS(m/z):441(r) 溶點：53. 5-57. 2°C 實施例22 (步驟1)

在實施例21之步驟1所得之化合物Ua(253mg， 0· 451_〇1)之曱苯（1. 3mL)溶液中，添加吡啶（55aL，54呃， 0.68111111〇1)及戊醯氣(化合物13&，75"1，76呵，〇63腿〇1)，在氮氣環境下於室溫攪摔7小時。㈣，添加π比咬（18 2rag， 0. 230_1)及戊醢氯（化合物13a，28㈣，〇挪丽⑷並授拌6小時後’添加吼咬（18. 6mg，〇· 235咖⑷、戊醯氣（化合物13&’30.〇1^，〇.249111111〇1)並攪拌22小時。反應係以 HPLC監測》在反應混合物中添加1ιη〇1/ί鹽酸（3mL)，以乙酸乙酯（10mL)萃取2次。將合併之有機層以飽和碳酸氫 92 322416 201120015 鈉水溶液（5mL)洗淨2次、以20%食鹽水（5mL)洗淨2次’ 並以硫酸鎂（2.4g)乾燥，濃縮，添加曱醇而製成溶液 (10. 3268g)。將此溶液之一部份（5_ 6199g)在45°C以下進行減壓濃縮，獲得化合物12-2a之粗生成物（153mg,相對於饋入量為52. 5%)之黃褐色油狀物。將此粗生成物使用於下一步驟（脫保護）。將殘餘物濃縮，獲得化合物12-2a之粗生成物（119mg，饋入量為40. 7%)之黃褐色油狀物。 (步驟2)

OMe 12-2a 將化合物12-2a之粗生成物（153mg)、甲醇（21mL)及鈀碳（200mg，Pd換算4. 12mg)的混合物在氫氣環境下以氫進行約0. 46MPa(4. 5大氣壓）加壓，於室溫授拌2小時。放壓，並將系内之氣體置換成氮氣後’添加同樣的觸媒（2〇6mg，Pd 換鼻4. 24mg)。將反應混合物在氫氣環境下以灸進行 0. 6 5MPa加壓’於室溫授掉3小時。放壓，將系内之氣體置換成氮氣後’添加同一觸媒（215呢,Pd換算4. 43mg)及 0.2mol/L鹽酸（50//L)，將系内換成氫氣環境後，在以氫進行0.58至0.65MPa加壓之狀態下攬拌5天。反應係以 HPLC監測。使反應混合物成為在氮氣環境之狀態後，於反 322416 93 201120015 應混合物中添加Me〇H(42mL)，過濾，將濾餅以Me0H(43mL) 洗淨。將濾液在減壓下進行濃縮，將濃縮物溶解於〇. 5mol /L氫氧化鈉水溶液u. 5mL)及水（4. 2mL)，以MTBE(5. 5mL) 洗淨。在水層中添加水（4. 2mL)及MTBE(lOmL)而洗淨。在水層中添加4mol/L鹽酸（0. 17mL)及0.2mol/L鹽酸 (0. 10mL)及5%鹽酸（〇· i3mL)，使pH成為2，以乙酸乙酯 (34mL，10mL)萃取2次。再於水層添加5%鹽酸（70//L)而使

pH成為1 ’以乙酸乙酯（30mL)萃取。將合併之有機層以1〇% 食鹽水（20mL)洗淨2次，以硫酸鎂（2. 0g)乾燥後，於4(TC 在減壓下進行濃縮乾固。將濃縮物溶解於乙酸乙酯 (0.29mL)，添加環己烷（〇.3〇mL)，將種晶進行接種。再於混合物中添加環己烷（〇. 30mL)，冷卻至9¾。過濾析出之固體’將固體以環己烷（〇.3〇mL)洗淨後，於4(TC進行減壓乾燥，而獲得纈沙坦（化合物15, 25. 9mg，收率25. 1%)之白色固體。熔點：約70-95°C IR(KBr) ： 1732(C〇2H), 1607(CON)cm_1 'H-NMRCDMSO-de): (5 = 16. 3(br s, 1H, C〇2H), 12. 6(br s, 1H, C〇2HorC〇2H), 7.70-7.63(m，2H,聯苯；Cm，W, 7.58-7. 53(m，2H，聯苯，；CM，C»)，7.20(d，J = 8.2 Hz, 1H，聯苯；C〇, 7.08(d，J = 8.2Hz, 1H，聯苯；C«)，7.07(d， J = 8·2 Hz，1H，聯苯；CM)，6.97(d，J = 8. 2 Hz，1H，聯苯；C〇, 4.67(s，2H，CH2-Val;C«)，4.48(d，J = 15.2Hz， 1H, CH2-Val; Cm), 4. 36(d, J = 10.3 Hz, 1H, CHPr1; Cm), 94 322416 201120015

4. 08(d, J = 10. 5 H7 1 η 、 11I 2，1H，CHPr1; Co), 2.22-2.12(m，lH， CHMe2; Cm, C〇，2 ? 1 r』 ^Tj J = 15.8，7.9 Hz，1H，卜cH2 of Bu; Cm), 2. 〇3(dt τ IT f 、at，J = 15.8，7. 9 Hz，1H，1-CH2

Bu; Cm), 1. 54(quint T 。、 nt，J = 6. 9 Hz，2H，2-CH2〇f Bu; CJ， 1.41(dquint, J = 14 Ί „ n A4· 1, 7.9 Hz, 1H, 2-CH2 of Bu; Cm), 1.37(dquint, J ' 14 , ^ Λ 14· 1, 7. 9 Hz, 1H, 2-CHz of Bu; Cm), 1.31(sext, J = 6 q ο τ

• y Hz，2H，CH2Me; Cn), 1· 15(sext，J =7. 9 Hz, 2H, CH2MP · n ru

Me> Cm), 〇. 93(d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3 of i-Pr; Cm), 0. 93(h t 广、 J = 7. 9 Hz, 3H, CH3 of i-pr; Cm)， 0. 88(t, 3H, J = 6 Q u 〇n 4-CH3 of Bu; Cm), 0.76(t, 3H, J = 7. 9 Hz, 4~CH3〇f r> n 〇t BU; Cm), 0. 75(d, 3H, J = 7. 9 Hz, CH3 of i-Pr; Cm), 〇 7n . n U· 70 (d，J = 6. 9 Hz，3H, CH3 of i一Pr; Cm). 實施例23 HN COjBn

N:,

J OMe 11a

在實把例21之步驟1所得之化合物lla(0. 18g， 0.32mmol)之N-曱基-2-比咯啶酮(〇.9mL)溶液中，添加乙基二異丙基胺（0· 10mL，74mg，〇. 57mmol)及戊酸酐（化合物 13b，95/zL，90mg，0· 48mmol)，在氮氣環境下於室溫攪拌ί 322416 95 201120015 小時。在反應混合物中添加4-(二甲基胺基）α比咬（14. 7mg， 0. 120mmol) ’於45°C加熱2小時後’添加乙基二異丙基胺 (0. 10mL，74mg，0. 57mmol)及戊酸酐（化合物 13b，95以 L， 90mg，0. 48mmol)，昇溫至70°C，再於12小時後昇溫至90 。(：並攪拌5小時。添加乙基二異丙基胺（4〇vL，30mg， 0.23111111〇1)及戍酸酐（化合物1313,50//1^4711^，0.25111111〇1)，於100°C攪拌13小時。反應係以HPLC監測。將反應混合物冷卻至室溫後，添加1%鹽酸（3mL)及乙酸乙酯（10mL)並進行分離，在水層中添加乙酸乙酯（l〇mL)進行萃取。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)洗淨2次、以10% 食鹽水（5mL)洗淨2次後，以硫酸鎂乾燥，獲得粗生成物 (236mg，理論收量之114%)。將粗生成物以TLC(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯（10: 9))精製，獲得化合物12-2a (227mg，理論收莖之10 9%)之淡黃色油狀物。 IR(neat) ： 1735(C00), 1654(C0N), 1613 cm-1. j-NMRCCDCh): 5 =7.65(t，J = 6.8Hz, 1H,聯苯；C«)， 7· 65(t，J = 6· 8 Hz, 1H，聯苯；cm)，7. 53(d，J = 6. 8 Hz， 1H，聯苯；C〇, 7. 50(d，J = 6. 8 Hz, 1H，聯苯；W，7. 45(t, J = 6.8 Hz, 1H，聯苯；Cm)，7 42(t，j = 6. 8 Hz, 1H，聯苯；Cm), 7.36-7.23(m，6H，聯苯，Ph of Bn; CM，Cn)， 7. 13(d，J = 8.4 Hz，1H，聯苯；c〇, 7. 〇7(d，J = 8.4 Hz， 1H，聯苯；C〇, 7.03(d，J = 8.4Hz，1H，聯苯；Cm)，7.01(d， J = 8.4 Hz，1H，聯苯；cM), 6.72(d，J = 8·7 Hz，1H，Ar of PMB; Cm), 6.69(d, J = 8. 7 Hz, 1H, Ar of PMB; Cm), 96 322416 201120015 6.68(d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar of PMB; Cm), 6. 67(d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar of PMB; CO, 4. 94(d, J = 12. 6 Hz, 1H, CH2 of Bn; Cm), 4. 89(d, J = 12. 6 Hz, 1H, CH2 of Bn; C〇, 4.86(d, J = 12.6 Hz, 1H, CH2 of Bn; Cm), 4. 79(d, J = 15.9 Hz, 1H, CH2-Val; Cm), 4.79(d, J = 10. 6 Hz, 1H, CHPr1; Cm), 4. 78(d, J = 12. 6 Hz, 1H, CH2 of Bn; C»), 4.68(d, J = 18.0 Hz, 1H, CH2-Val; Cm), 4. 67(s, 2H, CH2-Val; Cm or C〇, 4. 67(d, J = 14. 8 Hz, 1H, CH2-Val; C. or Cm), 4.66(d, J = 15.9 Hz, 1H, PMB; C〇, 4. 63(d, J = 14. 8 Hz, 1H, CH2-Val; C. or Cm), 4. 53(d, J = 18. 0 Hz, 1H, CH2-Val; Cm), 4.42(d, J = 15. 9 Hz, 1H, PMB; CO, 4. 07(d, J = 10.6 Hz, 1H, CHPr1; Cm, C〇, 3. 72(s, 3H, CH3〇; Cm), 3.72(s, 3H, CH3〇; CO, 2. 56(dt, J = 16. 0, 8.0 Hz, 1H, I-CH2 of Bu; CO, 2.42(dt, J = 16.0, 8.0

Hz, 1H, I-CH2 of Bu; Cm), 2. 35-2. 30(m, 1H, CHMe2; Cm, C〇2.25(dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H, l-CH2〇f Bu; Cm), 2.16(dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H, I-CH2 of Bu; Cm), 1.70-1.25(m, 4H; Cm, Cm), 1.37(dquint, J = 16. 0，8.0 Hz, 1H, 2-CH2 of Bu; Cm), 1. 38(dquint, J = 16.0, 8.0

Hz, 1H, 2-CH2 of Bu; Cm), 1.26(quint, J = 6. 7 Hz, 2H, CH2Me; C.), 0.97 or 0. 96(J = 6.7 Hz, 2H, CH3 of i-Pr; C〇), d, 0. 96(t, J = 6. 7 Hz, 3H, CH3 of Bu; Cm), 0. 92(d, J = Hz, J = 6. 7 Hz, 3H, CH3 of i-Pr; Cm), 0. 88(d, J =6. 7 Hz, 3H, CHa of i-Pr; Cm), 0. 84(t, J = 6. 7 Hz, 1H, 97 322416 201120015 CHaof Bu; Cm), 0.81(d, J = 6. 7 Hz, 3H, CHa of i-Pr; Cm). l3C-NMR(CDCh): δ = 178(C=0), 174(C=0), 170(C=0), 170(C=0), 160(四0坐），154(四0坐），141(quaternaryAr), 141(quaternary Ar), 138(quaternary Ar), 138 (quaternary Ar), 137(quaternary Ar), 137(quaternary Ar), 135(quaternary Ar), 135(quaternary Ar), 132(CH of Ar), 132(CH of Ar), 131(CH of Ar), 130(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 127(CH of Ar), 125(quaternary Ar), 125(quaternary Ar), 123 (quaternary Ar), 114(Ar CH of PMB), 114(Ar CH of PMB), 67(CH2 of Bn), 67(CH2〇f Bn), ββζΟΗΡΓ1), 63 (CHPr1), 55(Me0), 50(CH2), 49(CH2N), 46 CH2N), 33(l-CH2〇f Bu), 33(1-CH2 of Bu), 28(CH of i-Pr), 28(CH of i-Pr), 27(2-CH2〇f Bu), 27(2-CH2〇f Bu), 22(3-CH2 of Bu), 22(3-CH2〇f Bu), 20(Me of i-Pr), 20(Me of i-Pr), 19(Me of i-Pr), 19(Me of i-Pr), 14(Me of Bu), 14(Me of Bu). MS: m/z = 646(MH+) 實施例24 (步驟1) 98 322416 201120015

17a 在卜¥基-5-[4’-（演甲基）聯笨〜2_基卜1H_四嗤（化合物 5b，749mg，1. 85mmol)、乙腈（4. 8mL)、2_丁基3一二氮雜螺[4· 4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽（化合物 16, 512mg，2. 22咖〇1)及漠化四丁基銨（242呢，〇. 75丽〇1)之混合物中，添加氫氧化鉀（粉末，699mg l2.5mm〇1)及乙腈 (1.2mL)’在氮氣環境下於室溫攪拌7小反應監測。將反應混合物放置5天後，添加水（1(Μ^)及第三丁基甲基鍵（30mL)進行分離’在水層中添加第三丁基曱基醚 (20mL)進行萃取。將合併之有機層以5%檸檬酸（5. 〇mL)洗淨後，以20%食鹽水（5mL)洗淨2次。將經洗淨之有機層以硫酸鎂（3. Og)乾燥，於4(rc在減壓下進行濃縮，獲得粗生成物（0_ 99g,理論收量之1· 〇χι〇2%)之含泡之白撥色固體。將粗生成物溶解於Et〇Ac(15mL)及曱苯（10mL)，添加石夕膠 (6.0g)並攪拌1小時後’使其通過矽膠（15g)而過濾。將矽膠以乙酸乙酯/甲苯（3 : 2至4 : 1)洗淨，將濾液在減壓下濃縮成1. lg。將濃縮液之一部份在減壓下進行濃縮乾燥（45°c)，獲得粗生成物（0. 42g，相對於饋入原料為44%)。將此粗生成 99 322416 201120015 物以TLC(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷（2 : 1) ; 2度展開）精製，獲得化合物17a(287mg，精製收率68%)。 IR(KBr) ： 1723(C00), 1632(CON), 1604 cm'1. j-NMRCCDCh): (5 = 7.64(td, J = 7.7，1.5 Hz, 1H，聯苯），7.54(dd，J = 7.7，1.5 Hz，1H，聯苯），7.44(td，J =7.7，1.5 Hz，1H，聯苯），7.38(dd，J = 7. 7, 1.5 Hz， 1H，聯苯），7.22(t，J = 7.7Hz，1H，p-Ph)，7.16(t，J = 7.7 Hz, 1H, m-Ph), 7. 10(d, J = 7. 7 Hz, 1H, o-Ph), 7. 08(d, J = 7. 7 Hz，2H,聯苯），7.07(d, J = 7. 7 Hz, 1H, o-Ph)，6. 77(d，J = 7.7Hz，2H，聯苯），4. 81(s，2H，CH2N), 4.65(s, 2H, CH2N), 2.28(t, J = 7.7 Hz, 2H, I-CH2 of Bu), 2. 03-1. 94(m, 6H,環戊烷二基），1.83-1. 81(m, 2H, 環戊院二基），1.58(quint, J = 7. 7 Hz，2H, 2_CH2〇fBu), 1. 33(sext, J = 7. 7 Hz, 2H, CHzMe), 1. 87(t, J = 7. 7 Hz, 2H, CH3). 13C-NMR(CDCh): 6 = 187(C0), 161(CBu), 154(四唑）， 141(quaternary Ar), 141(quaternary Ar), 138 (quaternary Ar), 137(quaternary Ar), 133(quaternary Ar), 132(CH of Ar), 131(CH of Ar), 131(CH of Ar), 130(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 129(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 128(CH of Ar), 127(CH of Ar), 127(CH of Ar), 123 (quaternary Ar), 51 (CihofBn)，43(CH2-聯苯），37(CH2 of 2-CH2 of 環戊烷二基），29U-CH2〇f Bu)，28(2-CH2〇f Bu)， 100 322416 201120015 26(3-CH2 of 環戊烧二基），22(CH2Me)，14(CH3) ’ MS: m/z = 519(MH+) (步驟2)

將粗3-[2’ -(1-节基-1H-四唑基）聯苯_4_基]一2_ 丁基-1，3-二氮雜螺[4. 4]壬-1〜烯酮（化合物17a之粗生成物，153mg，0· 295mmol)、異丙醇/精製水（3: 2, 2. 〇mL)、 5%妃碳（134mg，Pd 換算 2. 9mg，〇. 〇28mmol)及曱酸敍 (119mg，1. 88mmol)的混合物在攪拌下於55至6〇°c加熱3 小時。在反應混合物中添加同樣的5%鈀碳（I36mg, Pd換算 3. Omg，0. 028mmol)，於80°C加熱4小時。反應係以HPLC 及TLC(展開溶劑：氣仿/曱醇（20 : 1))監測。將反應混合物冷卻至室溫後，使用異丙醇（約20mL)並過濾。將濾液濃縮至0. 15g後，添加0. 5mol/L氫氧化納水溶液（1. 5mL)、水（1.6mL)、第三丁基曱基醚（3. OmL)及lmol/L氫氧化鈉水溶液（0. 2mL)進行分離。將水層以第三丁基甲基醚（3. OmL) 洗淨後，滴加4mol/L鹽酸（〇· 17mL)、0. 2mol/L鹽酸 (0.15mL)及 lmol/L 鹽酸（〇. llmL)將 pH 調成 6.0。濾取析出之固體，以水（5. OmL)洗淨後，於至6〇°C在減壓下進 101 322416 201120015 行乾燥，獲得厄貝沙坦（化合物18)之粗生成物（63. 9mg，理論收量之50. 5%)。 W-NMlKDMSO-de): 5 = 7. 68(t，J = 7. 8 Hz, 1H，聯苯）， 7.64(d，J = 7. 8 Hz，1H，聯苯），7.57(t，J = 7.8Hz，1H，聯苯），7.04(d，J = 7. 8 Hz，1H，聯苯），7. 08(s，4H,聯苯），4.68(s, 2H, CH2N), 2.29(t, J = 7.5 Hz, 2H,卜CH2 of Bu), 1.86-1· 60(m, 8H，環戊烧二基），1.47(quint, J =7.5 Hz, 2H, 2-CH2〇f Bu), 1.26(sext, J = 7. 5 Hz, 2H, CHzMe), 0.80(t, J = 7. 5 Hz, 2H, CHa). IR(KBr): 1725(C=0), 1 BSOCC^N)^1 MS: m/z = 429(MH+) 實施例25

在{2’ -[ 1-(鄰-曱氧基苄基）-1Η-四唑-5-基]聯苯-4-基}曱醇（化合物4c, 113mg, 0. 303mmol)及乙腈（0. 56mL)之混合物中，添加漠化三曱基石夕烧（80 // L, 93mg, 0. 61mmol)，在氮氣環境下於50°C之浴中攪拌5小時。反應係以HPLC 102 322416 201120015 監測。將含有所得化合物5c之反應混合物不經精製即用於下一步驟。在該反應混合物中’於室溫添加乙基二異丙基胺（240 /zL，182mg, 1.41nmiol)、（S)_l-苄基氧基羰基-2-曱基丙基銨對-曱笨磺酸鹽（化合物l〇a，171mg, 〇.452mmol)及乙腈（0. 30mL) ’於50°C之浴中一邊加熱一邊攪拌3小時，以 HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯 (3. 3mL)稀釋，以水（1. 7mL)洗淨。在水層中添加乙酸乙酯 (3· 3mL)並進行萃取’將合併之有機層以飽和食鹽水（2. 5mL) 洗淨，以硫酸鎮（1.3g)乾燥處理後’進行減壓濃縮。將此溶液（7. 43g)中之生成物（化合物lib)定量，結果其實際量為 156mg(92. 0%)。 HPLC測定條件：管柱：Cadenza CD-C18,3//m，4. 6x150mm 移動相：MeCN/30mM KH2P〇4(3 : 2) 流量：1. OmL/分鐘檢測器：UV225nm 溫度：40°C 實施例26

3. nBuCOCI, py 4. HC02NH4, Pd-C

ITMSBr 2. L-ValOBn-p-TsOH

322416 103 201120015 將{2’ -[ 1-(鄰-曱氧基苄基）-iH-四唾-5-基]聯苯-4_ 基}曱醇（化合物 4c，1. 00g，2. 69mmol)、乙腈（5. OmL)、演化三曱基矽烷（〇. 711mL，822mg，5. 37mmol)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊於約50°C之浴中加熱4. 5小時。將反應混合物冷卻後’添加乙基二異丙基胺（1.57g，12. lmm〇1) 及（S)-卜苄基氧基羰基-2-甲基丙基銨對-曱苯磺酸鹽 (1. 53g，4. 〇3mmol)及乙腈（4. OmL)，於 5(TC 之浴中一邊加熱一邊攪拌2小時，將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（20mL)、水（1. 7mL)進行分液。在水層中添加乙酸乙酯（10mL)並進行萃取，將合併之有機層以飽和食鹽水 (5. OmL)洗淨，以硫酸鎂（1. 3g)乾燥處理後，進行3次之減壓濃縮及氣仿（20mL)添加，然後再添加氣仿（10mL)而製成粗體溶液（假定為含有生成物理論量1. 5lg)。其中，將相當於N-{2’ -[1-(鄰-曱氧基苄基）_ih-四唑-5-基]聯苯-4-基}曱基-L-纈胺酸苄酯之氣仿溶液（15. 3g，net丨27g， 2. 26mmol)者使用約40°C之浴在減壓下進行濃縮及乾燥。添加甲苯（6. 4mL)、吡啶（〇_ 275mL，0. 269g，3. 40mmol)及戊酿氯（0. 376mL，0. 382g，3· 17_〇1)，在氮氣環境下攪拌4 小時。反應係以HPLC監測。將反應混合物以4〇〇c之浴加溫2小時，然後移除浴，添加吡啶（92. 8mg，L 17mm〇1)及戊醯氯（141mg，1. 17mol)，再於4(TC之浴中加溫3個半小時。將反應混合物冷卻至室溫’添加lm〇1/L鹽酸（5mL)及乙酸乙醋（20mL)進行分液。在水層中添加乙酸乙酯（2〇mL)進行萃取，將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉（1〇mL)洗淨2次、 104 322416 201120015 以20%食鹽水（lOmL)洗淨2次，以硫酸鎂乾燥。將過濾液 '減壓濃縮，並將濃縮殘渣以管柱層析法（甲苯/乙酸乙酯 (50 : 1至5 : 1))精製，將所得物（濃縮物：1. 47g/本中間體之推定構造及物性值如後述）溶解於異丙醇（2-丙醇） (4· 53g)。將戊醯化體異丙醇溶液（24. 4%，800mg，net 195mg，0.302mmol)、鈀-碳（E 1003 NN/W 5%Pd，水分 58. 8% ; 128mg，就 Pd 而言為 2. 6mg，25#mol，8. 2mol%)、曱酸銨（96. 2mg，1. 53mmol)、精製水（〇. 51mL)之混合物在氮氣環境下於室溫攪拌14分鐘後，於45°C之浴中加熱6小時。將浴溫提升至55°C。將反應混合物冷卻至室溫後，添加異丙醇（10mL)後過濾’以異丙醇（5mL)洗淨。將濾液在減壓下濃縮後，添加0· 5mol/L氫氧化鈉（2· 〇mL)、水（7mL)及第三丁基甲基醚（5mL)進行分液。將水層以第三丁基曱基醚 (5mL)洗淨後，添加im〇i/L鹽酸（1. 7mL)及乙酸乙酯（40mL) 進行分液。對於水層以乙酸乙酯（15mL)進行2次萃取，將合併之有機層以10%食鹽水（l〇mL)洗淨2次，以硫酸鎂 (2. 〇g)乾燥。遽去不溶物後，將濾液（83. 〇g)中之生成物定量、、’σ果其實際量為99. 5mg(75. 濾去硫酸鎂後，使用/〇°c之浴在減壓下進行濃縮乾固，獲得粗生成物（139mg，理收量之106%)。在粗生成物中添加乙酸乙酯（〇 3〇mL) 後，添加環己烷（5· 0mL) ’於9°C之浴中冷卻2小時。濾取固體，以環己烷（0.30mL)洗淨，於4(TC以下在減壓下進行乾燥，獲得織沙坦（化合物15,72.2呢，54 9%)之白色固體。 IR (KBr)： 1730, 1619 cm"1 322416 105 201120015 中間體之推定構造及物性值：

IR (neat): 1652, 1604 cm'1 實施例27

在{2’ -[1-(鄰-甲氧基苄基）-1Η-四唑-5-基]聯苯-4-基}曱醇（化合物4c, 196mg, 0. 525mmol)、乙腈（1. OmL)之混合物（未溶解）中，添加演化三曱基石夕烧（0.140mL，162mg， 1. 06mmol)，一邊攪拌一邊於50至60°C之浴中加熱7小時，將反應混合物冷卻至室溫後，添加碳酸鉀（74. 8mg， 0. 541mmol)、2-丁基-4-氯-1Η-σ米0坐-5-曱搭（化合物 6， lOlmg，0. 541)及乙腈（0. 50mL)，在攪拌下於50°C之浴中加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯 106 322416 201120015 (20mL)並過濾，以乙酸乙酯（i〇mL)洗淨。將所得之乙酸乙酯溶液進行減壓濃縮，將濃縮殘渣以薄層矽膠管柱層析法 (己烷/乙酸乙酯（1 : 1))精製，獲得目的物（化合物7b) 384mg(73%)。 IR (neat): 1664, 1604 cm'1 實施例28 (步驟1)

將1-(鄰-甲氧基苄基）-5-笨基-1H-四唾（化合物ic 206mg,0. 774mmol)、二氯'雙[(776-笨）氯舒](j〇h nson

Matthey ; 193mg’就單體而言為〇. 773mmol)、六氣鱗酸钟 (285mg，1_ 55mmol)、氫氧化鈉（31. 4mg, 0. 785_〇1)及乙腈 (6. 4mL)之混合物在氮氣環境下於室溫攪拌丨.5小時後，於約47°C之浴中加熱1個半小時。將反應液減壓濃縮，並將濃縮殘渣以氧化鋁管柱層析法（二氣曱烷//乙腈（1〇〇: 〇至 2 : 1))精製，獲得目的物90mg(17. 2%)。 IR (KBr): 2277，1605，842 cm1. (步驟2) 322416 107 201120015

將肆（乙腈）{[1-(鄰-曱氧基苄基）-1Η-四唑-5-基]苯基}釕（11)六敗填酸鹽（69. 4mg，0. 103mmol)、三苯基膦 (26. 9mg，0. 103mmol)、碳酸鉀（28. 4mg，0. 205mmol)、乙酸對漠苄酯（化合物2a)之N-曱基-2-11比p各β定嗣溶液（56. 7mg /mL ; 0. 831mL，net 47. lmg, 0. 205mmol)及 N-曱基-2-口比咯啶酮（138/zL)的混合物，在氮氣環境下一邊攪拌一邊於 140°C之浴中加熱6小時，並以HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（5mL)而過濾，以乙酸乙酯（5mL)洗淨。將濾液（9. 50g) 中之生成物（化合物3c)定量，結果其實際量為 16. 8mg(40%)。生成物之HPLC分析條件係記載如下。 [表1 ] 管柱 Cadenza CD-C18, 3 y m，4. 6x150mm 移動相 MeCN/30mM KH2P〇4 (3 : 2) 檢測器 UV225nm

溫度 40°C 流量 1. OmL/分鐘實施例29 108 322416 201120015

[RuCI2(p-eymene)]2 PPh3, K2C03 NMP OAc OAc

將二-氯-雙[氯（7? 6-對-異丙基曱苯）釕](Johnson Matthey ; 8. 8mg,就單體而言為 29//mol，0. 63mol%)、三苯基膦（13. 2mg，50. 3//mol)、卜（鄰-曱氧基苄基）-5-苯基 -1H-四峻（化合物 lc，1. 22g，4. 60mmol)、碳酸鉀（1· 27g， 9. 20mmol)、乙酸對溴节醋（化合物2a，1. 16g，5. 06mmol)及 N-曱基-2-吡咯啶酮（4. 9mL)之混合物在氮氣環境下一邊攪拌一邊於140°C之浴中加熱15小時，以HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（20mL)並過濾，以乙酸乙酯（12mL)洗淨。將所得之濾液（27. 3g)中之生成物（化合物3c)定量，結果其實際量為1.49g(78. 3%)。實施例30

將二-# -氯-雙[氯U 6_對-異丙基甲苯）釕](Johnson Mat they ; 6.1 mg,就單體而言為 20/z mo 1,0. 31 mol%)、三苯基膦（6. 6mg，25/zmol)、卜（鄰-甲氧基苄基）-5-苯基-1H-四0坐（化合物 lc，1. 70g，6. 37mmol)、碳酸鉀（1. 76g， 12. 7mmol)、乙酸對漠苄醋（化合物2a, 1. 61g，7. Olmmol)及 109 322416 201120015 N-甲基-2-°比各咬_(6. 8mL)之混合物在氮氣環境下一邊授拌一邊於140°C之浴中加熱8小時，以HPLC監測反應。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯（20mL)並過濾，以乙酸乙酯（13mL)洗淨。將所得之濾液（30. 6mg)中之生成物（化合物3c)以HPLC定量，結果其實際量為 1. 54g(58. 2〇/〇) 0 實施例31 (步驟1)

DPPA Et3N NBuOH PC C〇2Me

DMF y^NHBoc C〇2Me 在2-曱氧基数基-6-硝基安息香酸（18. 3g，81. 3mmol) 之N，N-二曱基曱醯胺（24. lmL)溶液中，於室溫滴加疊氮基膦酸二苯醋（diphenyl azidophosphonate)(22. 8g, 83.0mmol)，以Ν,Ν-二曱基甲醯胺（1.8mL)沖洗。然後，於 22 至 31°C 滴加三乙基胺（9. 75g, 96. 4mmol)，以 N，N-二曱基曱醯胺（1.6mL)沖洗。將反應混合物在氮氣環境下於28 至23°C攪拌5小時。反應係以HPLC監測。在反應混合物中於室溫滴加第三丁基醇（1 〇4g)後，將反應混合物花費5 小時昇溫至約85°C，於85至87°C攪拌4小時。反應係以 HPLC監測。將反應混合物在減壓下於5〇。(：以下進行濃縮後’添加乙酸乙酯（156mL)與1. 3%鹽酸（229mL)後分液。將有機層依序以水（74mL)、5%碳酸氫鈉水溶液（117mL)、水 (74mL)洗淨後’將有機層在減壓下於4〇°c以下進行濃縮 110 322416 201120015 (固化），添加曱醇（42. 3mL)於約55°C使固體溶解。再者，添加甲醇（63. 5mL)後，將内容物花費3小時從50°C冷卻至約5°C。此時，於36°C時進行接種。於約5°C攪拌2小時後，濾取結晶，以冷甲醇（18mL)洗淨，於50°C以下在減壓下進行乾燥，獲得2-(第三丁氧基羰基胺基）-3-硝基安息香酸甲酯（化合物19a，17. 5g，72. 5%)之淡黃色結晶。

熔點：92至94°C IR (KBr): 3368, 1735, 1608, 1540, 1508 cm'1 ^-NMR (CDCh): (5=9.61 (br s, 1H), 8. 16 (dd, J = 8. 1, 1. 5 Hz, 1H), 8. 10 (dd, J = 8. 1, 1.5 Hz, 1H), 7. 23 (t, J = 8. 1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) MS: m/z = 314 (MNH4+) (步驟2)

將5-[4’-(溴曱基）聯苯-2-基]-1-(對-曱氧基苄基）-1Η-四《坐（化合物 5a, 9. 25g, 21. 2mmol)、乙腈（107mL)、 2-(第三丁氧基羰基胺基）-3-硝基安息香酸曱酯（化合物 19a, 6. 43g, 21. 7mmol)、碳酸舒（3. 00g，21. 7mmol)之混合物在氮氣環境下加熱回流6小時。反應係以TLC(展開溶劑：曱苯/乙酸乙S旨（4 : 1))監測。將反應混合物冷卻後，過遽，並將濾餅以乙腈（35mL)洗淨後，在減壓下於35°C以下進行 111 322416 201120015 濃縮，獲得粗生成物。將粗生成物以矽膠管柱層析法（展開溶劑：甲苯/乙酸乙酯（100 : 0至4 : υ)精製，濃縮，重覆進行4次添加氣仿（約30mL)並濃縮之操作，使用40°C之浴並進行減壓乾燥，獲得2-(N-第三丁氧基羰基 -N - {(2’-[1-(對-甲氧基苄基）_1H_四唑_5_基]聯苯一4一基）曱基}胺基）-3-硝基安息香酸曱酯（化合物2〇a)之黃褐色非晶形固體（9. 83g(71. 1%))。 IR (KBr): 1735, 1604, 1513 cm'1 ^-NMR (CDCh): δ= 8.06 (dd, J = 8. 2, 1.7 Hz, 1H), 7. 88 (dd, J = 8. 2, 1.7 Hz, 1H), 7. 61 (td, J = 7. 5, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7. 5, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7. 5, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7. 5 Hz, 1. 3 Hz, 1H), 7. 05 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 7. 02 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 6. 72-6. 74 (m, 2H), 6. 68-6. 65 (in, 2H), 4.85 (d, J = 14. 5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14. 5

Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14. 5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14. 5

Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) 13C-NMR (CDCh): (5 = 165, 159, 154, 154, 149, 141, 138, 136, 135, 135, 132, 131, 131, 130, 130, 129, 129, 128, 128, 125, 123, 114, 81, 55, 53, 53, 51, 28 MS: m/z = 651 (MH+) (步驟3) 112 322416 201120015

在氣化氫甲醇（30% ; 26.9g，net 8.08g，222mmol)中，於4至5°C中將2-(N-第三丁氧基羰基-N-{(2, -[1-（對-甲氧基苄基）-1Η-四唑-5-基]聯苯-4-基）甲基}胺基）-3-硝基安息香酸曱酯（化合物20a，5· 00g，7. 68mmol)分成4次並花費13分鐘添加。於約3°C攪拌2小時後，花費1小時昇溫至9°C。反應係以TLC(展開溶劑：甲苯/乙酸乙酯（2 : 1)) 監測。將反應混合物冷卻至3°C，於30°C以下滴加飽和碳酸氫鈉水溶液（180mL)。以乙酸乙酯（450mL，250mL)萃取2 次’將合併之有機層以飽和食鹽水（2〇〇mL)洗淨，以硫酸鎂 (l〇g)乾燥後’於40°C以下在減壓下進行濃縮。在濃縮物中添加氣仿，使用40°C之浴在減壓下餾去溶劑，獲得 2-[({2’ -[1-(對-曱氧基苄基）-1Η-四唑-5-基]聯苯-4-基} 甲基）胺基]-3-石肖基安息香酸甲g旨（化合物 2la，4. 27g，101°/。）之黃褐色非晶形固體。 1701，1610，1508，1345 cm-1 'H-NMR (CDCh): 5=8. 85(brs, 1H), 8. 12 (dd, J = 8. 0, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8. 0, 1.8 Hz, 1H), 7. 65 (td, J = 7. 8, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J - 7. 8, 1.2 Hz, 1H), 7-45 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7. 8, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 113 322416 201120015 9.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5. 0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ,3C-NMR (CDCh)： 5= 168, 160, 154, 145, 141, 138, 138, 137, 132, 131, 130, 130, 129, 128, 128, 125, 123, 117, 115, 114, 56, 52, 50, 50 MS: m/z = 551 (MH+) (步驟4)

將2-[({2’ - [l-(對-甲氧基苄基）_1H_四唑一5一基]聯苯-4-基}甲基）胺基]-3-硝基安息香酸甲酯（化合物21a, 2. 73g, 4. 96mmol)及氣化錫（II)二水合物（4 48g，19. 9細ιοί) 之曱醇（60mL)混合物加熱回流2小時。將反應混合物減壓濃縮，在濃縮殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，攪拌1小時。過濾此混合物，將不溶物以乙酸乙酯洗淨。將過濾液與洗淨液合併，減壓濃縮後，將濃縮液以乙酸乙酯萃取。將生成物之乙酸乙酯溶液於硫酸鎂上乾燥後，進行過濾。將過濾液減壓濃縮後，將濃縮殘渣以矽膠管柱精製（己统己烧：AcOEt = 4: 1 — 2: 1—3: 2)，獲得 2-[({2’ -[1-(對-曱氧基苄基）-lH-四唑一5_基]聯苯_4_基} 曱基）胺基]-3-胺基安息香酸甲酯（化合物22a)之褐色非晶形物（1· 96g，70%)。 322416 114 201120015 IR: 1693, 1514, 1468, 1251 cm'1 ^-NMR (CDC13): 5= 7.57-7.65 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.06-7.08 (m, 2H), 6.86-6.88 (in, 2H), 6.58-6.72 (m, 5H), 4. 62 (s, 2H), 4. 19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). MS: m/z = 521 (MH+) (步驟5) nNH2 Π C(OEt)4 〔\>-0B MeO^O H Λ Μβ〇Λ )丫 PMB u 22a 23a 將2-[({2’-[1_(對-曱氧基苄基）-111-四唑_5-基]聯苯-4-基}曱基）胺基]-3-胺基安息香酸甲酯（化合物 22a, 1. 76g, 3. 39mmol)、四乙氧基甲烧（lmL, 4. 8mmol)及乙酸（2mL)之混合物於90°C攪拌1小時。將反應混合物冷卻後，添加冰與飽和碳酸氫鈉水溶液，以氣仿萃取。將萃取液於硫酸鎂上乾燥後過濾，將過濾液減壓濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱精製（己烷—己烷：Ac0Et=5 : 1 —4 : 1 —3 : 1—2 ·· 1—1 : 1)，獲得目的物（化合物23a)之褐色非晶形物（1. 62g，83%)。 IR： 1716, 1549 cm'1 ^-NMR (CDCh): (5= 7.73-7.74 (m, 1H), 7.15-7.56 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8Hz, 2H), 6.60-6.66 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 4.68 (q, J = 4Hz, 2H), 115 322416 201120015 4.59 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.49 (t, J =4Hz，3H). MS: m/z = 575 (MH+) (步驟6)

將曱酯體（化合物23a，1. 41g，2. 45mmol)、IN氫氧化鈉 (15mL)及甲醇（7. 5mL)之混合物於90°C攪拌2小時。將曱醇減壓濃縮後，添加10%鹽酸，將生成物以氯仿與THF之混合物進行萃取。將萃取液於硫酸鎂上乾燥後過濾，將過濾液減壓濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱精製（CHC13—MeOH /CHC13 2%—5%)。收集目的物之區分，進行減壓濃縮。在濃縮殘渣中添加氯仿與二異丙基醚之混合物，進行結晶化，將所得之結晶以二異丙基醚洗淨後，進行乾燥，獲得目的物（化合物24a)之無色固體（lg，73%)。

熔點：196-198°C IR: 1690, 1551, 1465 cm"1 !H-NMR (DMSO-de) : δ=Ί. 65-7. 72 (m, 2H), 7. 49-7. 60 (m, 5H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 4H), 6.71-6.75 (ra, $H), 5.59 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.58 (q, J = 8Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.37 (t, J = 8Hz, 3H). MS: ra/z = 561 (MH+) 116 322416 201120015 元素分析：Calcd for C31H26N6O3 · 0. liPnO: C: 68. 38; Η: 5. 21; N: 14. 68%. Found: C: 68. 10; H: 5. 15; N: 14. 68%. (步驟7)

將叛酸體（化合物24a，804mg，1. 4mmol)、碳酸1-氣乙基環己S旨（化合物25a，346mg，1. 7mmol)、碳酸钟（309mg， 2. 2mmol)及DMF(5mL)之混合物於65°C擾拌4小時。在反應液中添加水，並將生成物以乙酸乙S旨萃取。將萃取液進行水洗，於硫酸鎂上乾燥後過濾。將過濾液減壓濃縮，並將濃縮殘渣以矽膠管柱精製（己烷—己烷：Ac0Et = 4 : 1-^2 : 1 — 3 : 2—1 : 1)，獲得目的物（化合物26a)之無色非晶形物（972mg，93%)。 IR: 1751, 1550，1462 cm1 ^-NMR (CDCh): (5- 7.74-7.76 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7. 16-7. 20 (m, 1H), 7. 01 (d, J = 8Hz, 2H), 6.96 (d, J-8Hz, 2H), 6. 87-6. 89 (m, 1H), 6. 62-6. 68 (ra, 4H), 117 322416 201120015 5.56-5.68 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.15-1.63 (m, 13H). MS: m/z = 731 (MH+) (步驟8)

將對'曱氧基苄基保護體（化合物26a, 80. 2mg, 0· llmmol)、異丙醇（〇. 45mL)、水（0. 3mL)、曱酸銨（36mg, 0. 57mmol)、鈀碳觸媒（nmg，0. 0033mmol，Evonik, NN/W 5%Pd，水分56%)之混合物於4〇°c至50°C攪拌4小時後，追加鈀碳觸媒（13. 5mg，0. 〇〇28mmol, Evonik，NN/W 5%Pd，水分56%)後，於5〇°c攪拌1小時。然後，追加鈀碳觸媒 (13. 8ffig，〇. 〇〇29mmol，Evonik，NN/W 5G/0M,水分 56%) 後’於50°C攪拌12小時。反應結束後，在反應液中添加乙酸乙酯並過濾，將過濾液以HPLC定量，含有目的物（化合物 27,坎地沙坦（candesartan))36.8mg(收率 55%) 〇實施例32 118 322416 201120015 (步驟1)

C〇2Me 19a K2C03) ch3cn 81%

Br N=N

將1-苄基-5-[4’ -(溴甲基）聯苯-2-基]-1H-四唑（化合物5b，9. 82g，24mmol)、2-(第三丁氧基幾基胺基）-3_石肖基安息香酸甲酯（化合物19a，7. 32g, 24. 7mmol)及碳酸鉀 (3. 68g, 26. 7mmol)之乙腈（lOOmL)混合物在氬氣氣流下加熱回流6小時。在反應混合物中添加碳酸鉀（1. 34g)，再加熱回流3小時。將反應混合物冷卻後過濾。將不溶物以氯仿洗淨。將過濾液及洗淨液合併，進行減壓濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱精製（己烷—己烷：AcOEt= 5: 1 — 4: 1—3: 1->2 : 1 —3 : 2)，獲得 2-(N-第三丁氧基羰基-Ν-{(2’ -Π-苄基-1H-四唑-5-基]聯苯-4-基）甲基}胺基）-3-硝基安息香酸甲酯（化合物20b)之黃色非晶形物（12. 17g，81%)。 IR: 1710 cm1. 臓（CDCh): (5= 8.05-8. 11，7. 88-7. 90 (πι，2H)， 7.60-7. 61 (m，1H)，7.50-7.52 (m。1H)，7. 05-7. 26 (m， 10H), 6.78-6.80 (m, 2H), 4.85-4.94, 4.72-4.75 (m, 4H)， 3. 79 (s, 3H), 1. 34 (s, 9H). MS: m/z = 621 (MH+) (步驟2) 119 322416 201120015

MeOH 86% Me(

在2-(N-第三丁氧基羰基-N-{(2’-[l-苄基—1Ιμ e

物 20b, 11. 93g, 19. 2mmol)之甲醇（15mL)溶液中，於冰冷下添加2N HCl-MeOH(30mL) ’並於同溫度攪拌2小時後於室溫擾拌一整夜。將反應混合物減壓濃縮，在濃縮殘渣申添加曱醇與二異丙基醚而進行結晶化，然後過濾。將所得之結晶以二異丙基醚及己烷洗淨後，進行減壓乾燥’獲得 2-[({2,-[卜苄基-1H-四唑-5-基]聯苯-4-基}甲基）胺基]-3-硝基安息香酸甲酯（化合物21b)之黃色結晶（8. 64g， 86%)。熔點：115-117°C. IR: 1696, 1530, 1451, 1256 cm'1. !H-NMR (CDCh)： 5= 8.59-8.62 (m, 1H), 8.05-8-08 2H), 7.94-7.96 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.17-7.26 (m, 4H), 6.94-6.96 (m, 2H), 6· 80_ 6.83 (m, 3H). MS: m/z = 521 (MH+) 元素分析：Calcd for C29H24N6O4: C: 6691; H: 9.65; N· 16. 14%. Found: C: 66.75; H: 4.66; N: 16.19%. - (步驟3) 120 322416 201120015

將2-[({2’ -[卜苄基_1H一四唑_5一基]聯苯-4-基丨曱基）胺基]-3-硝基安息香酸甲酯（化合物2ib，8. 396g)及氯化錫（II)二水合物（13. 56g)之曱醇（i55mL)混合物加熱回流 2小時。將反應混合物減壓濃縮，在濃縮殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，攪拌丨小時。過濾此混合物，將不溶物以乙酸乙酯洗淨。將過濾液與洗淨液合併，減壓濃縮後，將濃縮液以乙酸乙酯萃取。將生成物之乙酸乙酯溶液於硫祕上錢後喊。將過義減壓濃縮後，將濃縮殘潰以㈣管柱精製（己心己烧：AcQEt=5 :卜4 : i —3 ·· 1—2 : 1—3 : 2)，獲得 2~[({2,—[卜节基—1H_四唑一5_ 基]聯苯-4-基}曱基）胺基]一胺基安息香酸曱酯（化合物 22b)之褐色非晶形物（6· 6如，84%)。 IR: 1692, 1468 cm'1. 卞-腫⑽⑶）：6= 7. 56-7. 64 (m，2H)，7. 〇5-7.43(m， 10H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.74-6.76 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4. 16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). MS: m/z = 491 (MH+) (步驟4) 121 322416 201120015

將2_[({2’ - [1-节基_1H_四吐_5_基]聯苯_4_基}曱基）胺基]-3-胺基安息香酸曱酯（化合物22b，6.46g，13mmol)、四乙氧基曱烧（3. 6mL，17mmol)及乙酸（8mL)之混合物於90 °C攪拌1小時。將反應混合物冷卻後，添加冰與飽和碳酸氳鈉水溶液，以氯仿萃取。將萃取液於硫酸鎂上乾燥後，過濾，將過濾液減壓濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱精製（己烧—己烧：Ac0Et=5 : 1~^ : 1 — 3 : I-: 1—1 : 1)，獲得目的物（化合物23b)之褐色非晶形物（5. 61g，78%)。 IR: 1715, 1548 cm1 'H-NMR (CDCh): 7.72-7.74 (m, 1H), 7.10-7.62 (m, 9H), 6.99 (d, J = 8Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8HZ, 2H), 6.70-6.72 (m, 2H), 5. 59 (s, 2H), 4.70 (q, J = 4Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.50 (t, J = 4Hz, 3H). MS: m/z = 545 (MH+) (步驟5)

將曱醋體（化合物23b, 5. 4g，9. 9mmol)、IN氫氧化納 122 322416 201120015 (30mL)及曱醇（15mL)之混合物於9〇t攪拌2小時。將曱醇減壓濃縮後，添加10%鹽酸’將生成物以氣仿與THF之混合物進行萃取。將萃取液於硫酸鎂上乾燥後過濾，將過濾液減壓濃縮。將濃縮殘漬以石夕膠管柱精製（Me〇H/CHC13 2% 〜4%)。收集目的物之區分’進行減壓濃縮。在濃縮殘渣中添加氯仿與二異丙基醚之混合物，進行結晶化，將所得之結晶以二異丙基鍵洗淨後乾無’獲得目的物（化合物24b) 之無色固體（3.96g，75%)。

熔點：171-173°C IR: 1696, 1530, 1451, 1256 cm'1 ^-NMR (DMSO-de): (5 = 7. 65-7. 72 (m, 2H), 7. 49-7. 56 (m, 4H)，7. 15-7. 23 (m, 4H)，6.86-6.90 (m，4H), 6.75-6.77 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (q, j = 8Hz, 2H), 1.37 (t, J = 8Hz, 3H). MS： m/z = 531 (MH+) 元素分析：Calcd for C31H26N6O3 · 0· IJJ2O· c· 69 94. H. 4· 96; N: 15. 79%· Found: C: 69. 83； H： 4. 96; N: 15. 73°/〇. (步驟6) 322416 123 201120015

quant.

將叛酸體（化合物24b，3. 71g, 6. 99mmol)、碳酸1-氯乙基環己酯（化合物25a, 1. 73g)、碳酸鉀（1. 54g)及DMF(20mL) 之混合物於65°C攪拌4小時。在反應液中添加水，將生成物以乙酸乙酯萃取。將萃取液進行水洗，於硫酸鎂上乾燥後過濾。將過濾液減壓濃縮，將濃縮殘渣以矽膠管柱精製 (己烧己烧·· AcOEt = 4: 1—^2: 1—3: 2—· 1 : 1) ’ 獲得目的物（化合物26b)之黃色非晶形物（4. 9g，定量）。 IR: 1751, 1549, 1458 cm'1 ^-NMR (CDCla): δ= 7.74-7.76 (m, 1Η), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.48-7.50 (in, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 6.87-7.02 (m, 5H), 6.70-6.72 (m, 2H), 5.56-5.67 (m, 2H), 4.61-4.71 (m, 6H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.20-1.62 (m, 13H). MS: m/z = 701 (MH+) (產業上之可利用性）依據本發明，即可使用廉價之金屬化合物，並可在具 124 322416 201120015 有經濟性且適合工業製造之條件下，製造作為血管收縮素 ( II受體拮抗劑之中間體而有用的聯芳基四唑衍生物。本案係以於日本申請之日本特願2009-262149及曰本特願2010-143845為基礎，其内容亦全部援用包含於本說明書。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 125 322416

Claims

201120015 七、申請專利範圍： 1. 一種如通式[I]所示之聯芳基四唑衍生物或其鹽之製法， N=N nvN''R1 ί,] [式中，X2表示鹵原子，R1表示四唑基之保護基] 其特徵為： 1)使通式[II]所示之芳基四唑衍生物與通式[ΙΠ]所示之苯衍生物進行反應 N=N Ν'丫 kl、Rl ό [式中，R1表示四0坐基之保護基]

[式中，R2為曱基、被經保護基保護之羥基所取代的甲基、或低級烷氧基羰基，X1表示脫離基]; 2)所得之通式[IV]所示化合物中， /N=n'

[式中，符號表示與前述相同意義] (a) 當R2為被經保護基保護之羥基所取代的曱基時則進行脫保護、 (b) 當R2為低級烷氧基羰基時則進行還原， 1 322416 201120015 藉此而獲得通式[v ]所示化合物

[式中，符號表示與前述相同意義]; 3)當通式[IV]所示化合物之R2為曱基時，則將通式[IV] 所示化合物更進一步進行鹵化；當通式[IV]所示化合物之R2為被經保護基保護之羥基所取代的曱基、或低級烷氧基羰基時，則將通式[V]所示化合物更進一步進行鹵化。 2. 如申請專利範圍第1項所述之製法，其中，使通式[II] 所示之芳基四唾衍生物與通式[111 ]所示之苯衍生物在金屬觸媒存在下進行反應者。 3. 如申請專利範圍第1項所述之製法，其中，使通式[II] 所示之芳基四β坐衍生物與通式[111 ]所示之苯衍生物在鹼及金屬觸媒存在下進行反應者。 4. 一種式[IX]所示化合物或其鹽之製法，

其特徵為： 1)使依申請專利範圍第1項所述之製法而得之通式[I] 所示之聯芳基四唑衍生物或其鹽，與式[VI]所示化合物進行反應 2 322416 201120015

唑基之保護基] [式中’ X2表示鹵原子，R1表示四 [VI] nBuU M^CHO 將所得之通式[m]㈣化合物崎還原，而通式所示化合物，然後更進—步去除其^ "Bu—

[VII] [式中，符號表示與前述相同意義] N-^CI "Bu-^ T Ν-^Χ-ΌΗ Ν=Ν

R1 [VIII] [式中，符號表示與前述相同意義];或者是 2-B)將通式[vii]所示化合物之Rl去除，而獲得式 [VI11;2]所示化合物，然後更進一步進行還原 nBu—f T 7^Όηο ν=ν

[VIII-21 5. —種式[XV]所示化合物或其鹽之製法， 322416 3 201120015

(XVJ 其特徵為： 1)使依申請專利範圍第丨項所述之製法而得之通式[I]所不之聯芳基四唑衍生物或其鹽，與通式[x]所示化合物或其鹽進行反應

[I] [式中，X2表示鹵原子，R1表示四唑基之保護基] H2N^\：〇2r3 [X] [式中，R3表示羧基之保護基]; 2-A)將所得之通式[χι]所示化合物之Rl去除，

[式中，符號表示與前述相同意義] 使所得之通式[ΧΠ]所示化合物與通式[ΧΙΠ]所示化合物進行反應， 322416 4 201120015

[式中’符號表示與前述相同意義] CH3CH2CH2CH2CO-X3 [XIII] [式中，X3表示脫離基] 然後將所得之通式[XIV]所示化合物之R3去除

[式中，符號表示與前述相同意義];或者是 2-B)使通式[XI]所示化合物與通式[XIΠ]所示化合物進行反應’然後將所得之通式[XI1-2]所示化合物之R1及R3去除

[式中，符號表示與前述相同意義]。 6_ 一種式[XVIII]所示化合物或其鹽之製法， 5 322416 201120015

nBu

使依申請專利範圍第丨項所述之製法而得之通式⑴所不之聯芳基四唑衍生物或其鹽，與式[χνι]所示化合物或其鹽進行反應’而獲得通式[XVII]所示化合物，然後更進一步將其R1去除

[式中，X表示鹵原子，f表示四唑基之保護基] [式中’符號表示與前述相同意義]。

一種通式[XXVII]所示化合物或其鹽之製法，

[式中’符號表示與前述相同意義] 6 322416 201120015 其特徵為： 1)使依申請專利範圍第1項所述之製法而得之通式[I]所示之聯芳基四唑衍生物或其鹽與通式[XIX]所示化合物進行反應 N=N / \ X2' 【I】 [式中，X2表示齒原子，R1表示四唑基之保護基] ^^no2 Γ II [XIX] ^^NHR5 COOR4 [式中，R4表示羧基之保護基，R5表示胺基之保護基]; 2)將所得之通式[XX]所示化合物之R5去除，而獲得通式[XXI]所示化合物，然後更進一步進行還原

R1 [XX] [式中，符號表示與前述相同意義]

[式中，符號表示與前述相同意義]; 3)使所得之通式[XXII]所示化合物與四乙氧基曱烷進行反應，而獲得通式[ΧΧΙΠ]所示化合物，然後更進 7 322416 201120015 一步將其R4去除

[式中，符號表示與前述相同意義]

[式中，符號表示與前述相同意義]; 4)使所得之通式[XXIV]所示化合物與通式[XXV]所示化合物進行反應，而獲得通式[XXVI]所示化合物，然後更進一步將其R1去除

[式中，符號表示與前述相同意義]

[XXV] [式中，X4表示脫離基或羥基]

[式中，符號表示與前述相同意義]。 8 322416 201120015 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

4 322416