JP5746471B2 - ベンゾイミダゾール系trpv1阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年12月15日付けで出願した米国仮特許出願連続番号60/870212(これは引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる)の利点を請求するものである。
本発明は、式(I):
で表される化合物およびこれの形態物、そしてそれらをTRPV1の効力のあるモジュレーターとして用いることに向けたものである。
な量で投与することを含んで成る。
本発明は、式(I):
式(I)中の位置1と2と3の間の破線は互変異性二重結合の位置を示し、
二重結合が位置1と2の間に形成されている時にはR3bが存在し、そして
二重結合が位置2と3の間に形成されている時にはR3aが存在し、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1、2または3であり、
Lは、-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、かつアルキルは各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYは、各々、O、S、SO、SO2またはNR6であり、
A1は、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピリジニルおよびキノリニルから成る群より選択され、
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−4アルコキシ、C3−8シクロアルキル−オキシ、アミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノ、(C3−8シクロアルキル)1−2アミノ、(C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル)1−2アミノ、シアノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル−C1−6アルキル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルは各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、アミノ、(C1−4アルキル)1−2アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、そして
アルキルおよびアルコキシは各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
R2は、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルスルホニル、ニトロ、(C1−4アルキル)1−2アミノおよびシアノから成る群より選択
され、かつアルキルおよびアルコキシは各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、各々、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4は、各々、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−4アルコキシ、C3−8シクロアルキル−オキシ、アミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノ、(C3−8シクロアルキル)1−2アミノ、(C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル)1−2アミノ、シアノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル、アミノカルボニル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつアルキルおよびアルコキシは各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルスルホニル、ニトロ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、(C1−4アルキル)1−2アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1−6アルキル)1−2アミノスルホニルおよびシアノから成る群より選択され、かつアルキルおよびアルコキシは各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、そして
R6は、水素および場合により完全フッ素置換されていてもよいC1−4アルキルから成る群より選択される1個の置換基である]
で表される化合物およびこれの形態物に向けたものである。
二重結合が位置1と2の間に形成されていてR3bが存在し、
pが0、1または2であり、
qが0であり、
rが0、1、2または3であり、
Lが-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、かつアルキルが各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYが各々O、S、SO2またはNR6であり、
A1がインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピリジニルおよびキノリニルから成る群より選択され、
R1が水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−アミノカルボニル−C1−6アルキル、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合によりハロゲンおよびヒドロキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4が各々ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハ
ロC1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキル、シアノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキルおよびC1−6アルキルカルボニルアミノであり、
R5がハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルおよび(C1−6アルキル)1−2アミノスルホニルから成る群より選択され、そして
R6が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択される1個の置換基である、
式(I)で表される化合物およびこれの形態物である。
二重結合が位置1と2の間に形成されていてR3bが存在し、
pが0、1または2であり、
qが0であり、
rが0、1、2または3であり、
Lが-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、かつアルキルが各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYが各々O、SまたはNHであり、
A1がインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよびキノリニルから成る群より選択され、
R1がC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつアルキルが各場合とも場合によりハロゲンおよびヒドロキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4が各々ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキル、シアノまたはC1−6アルキルカルボニルであり、そして
R5がハロゲンおよびハロC1−4アルキルから成る群より選択される、
式(I)で表される化合物およびこれの形態物である。
二重結合が位置1と2の間に形成されていてR3bが存在し、
pが0、1または2であり、
qが0であり、
rが1または2であり、
Lが-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、かつアルキルが各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYが各々OまたはSであり、
A1がインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニルおよびナフチルから成る群より選択され、
R1がC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシ−アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4が各々ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキルまたはC1−6アルキルカルボニルであり、そして
R5がハロゲンである、
式(I)で表される化合物およびこれの形態物である。
二重結合が位置1と2の間に形成されていてR3bが存在し、
pが0であり、
qが0であり、
rが1であり、
Lが-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、
XおよびYが各々OまたはSであり、
A1がフェニルであり、
R1がC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4がハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキルスルホニルまたはC3−8シクロアルキルである、
式(I)で表される化合物およびこれの形態物である。
二重結合が位置1と2の間に形成されていてR3bが存在し、
pが0であり、
qが0であり、
rが1であり、
Lが−C1−3アルキル−O−であり、
A1がフェニルであり、
R1がC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたはC1−4アルキルアミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素であり、そして
R4がハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシまたはハロC1−6アルキルスルホニルである、
式(I)で表される化合物およびこれの形態物である。
二重結合が位置1と2の間に形成されていてR3bが存在し、
pが0であり、
qが0であり、
rが1であり、
Lが−CH3−O−であり、
A1がフェニルであり、
R1がメチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたはメチルアミノスルホニルであり、かつ
イソプロピルが場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素であり、そして
R4がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスルホニルである、
式(I)で表される化合物およびこれの形態物である。
pは、0、1または2であり、
rは、0、1、2または3であり、
Lは、-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、かつアルキルは各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYは、各々、O、S、SO、SO2またはNR6であり、
A1は、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピリジニルおよびキノリニルから成る群より選択され、
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−4アルコキシ、C3−8シクロアルキル−オキシ、アミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノ、(C3−8シクロアルキル)1−2アミノ、(C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル)1−2アミノ、シアノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル−C1−6アルキル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルは各場合とも場合によりC1−8アルコキシ、アミノ、(C1−4アルキル)1−2アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3bは、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4は、各々、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル
、C1−6アルキルチオ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−4アルコキシ、C3−8シクロアルキル−オキシ、アミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノ、(C3−8シクロアルキル)1−2アミノ、(C3−8シクロアルキル−C1−4アルキル)1−2アミノ、シアノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキル、アミノカルボニル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、
R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルスルホニル、ニトロ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、(C1−4アルキル)1−2アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、(C1−6アルキル)1−2アミノスルホニルおよびシアノから成る群より選択され、そして
R6は、水素およびC1−4アルキルから成る群より選択される1個の置換基である]
で表される化合物またはこれの形態物である。
pが0、1または2であり、
rが0、1、2または3であり、
Lが-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、かつアルキルが各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYが各々O、S、SO2またはNR6であり、
A1がインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピリジニルおよびキノリニルから成る群より選択され、
R1が水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−アミノカルボニル−C1−6アルキル、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合によりハロゲンおよびヒドロキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4が各々ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキル、シアノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルキルおよびC1−6アルキルカルボニルアミノであり、
R5がハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルおよび(C1−6アルキル)1−2アミノスルホニルから成る群より選択され、そして
R6が水素およびC1−4アルキルから成る群より選択される1個の置換基である、
式(Ia)で表される化合物およびこれの形態物である。
pが0、1または2であり、
rが0、1、2または3であり、
Lが-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、かつアルキルが各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYが各々O、SまたはNHであり、
A1がインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよびキノリニルから成る群より選択され、
R1がC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、(C1−6アルキル)1−2アミノカルボニル、C1−6アルコキシ−アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつアルキルが各場合とも場合によりハロゲンおよびヒドロキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4が各々ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキル、シアノまたはC1−6アルキルカルボニルであり、そして
R5がハロゲンおよびハロC1−4アルキルから成る群より選択される、
式(Ia)で表される化合物およびこれの形態物である。
pが0、1または2であり、
rが1または2であり、
Lが-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、かつアルキルが各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYが各々OまたはSであり、
A1がインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニルおよびナフチルから成る群より選択され、
R1がC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシ−アミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4が各々ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキルスルホニル、C3−8シクロアルキルまたはC1−6アルキルカルボニルであり、そして
R5がハロゲンである、
式(Ia)で表される化合物およびこれの形態物である。
pが0であり、
rが1であり、
Lが-X−C1−3アルキル−または−C1−3アルキル−Y−であり、
XおよびYが各々OまたはSであり、
A1がフェニルであり、
R1がC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1−4アルキル)1−2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1−4アルキルから成る群より選択され、
R4がハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキルスルホニルまたはC3−8シクロアルキルである、
式(Ia)で表される化合物およびこれの形態物である。
pが0であり、
rが1であり、
Lが−C1−3アルキル−O−であり、
A1がフェニルであり、
R1がC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたはC1−4アルキルアミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素であり、そして
R4がハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシまたはハロC1−6アルキルスルホニルである、
式(Ia)で表される化合物およびこれの形態物である。
pが0であり、
rが1であり、
Lが−CH3−O−であり、
A1がフェニルであり、
R1がメチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたはメチルアミノスルホニルであり、かつ
イソプロピルが場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素であり、そして
R4がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスルホニルである、
式(Ia)で表される化合物およびこれの形態物である。
本発明の化合物を言及する時の用語“形態物”は、これらに限定するものでないが、それが塩としてか或は立体異性体、互変異性体、結晶、多形、非晶質、溶媒和物、水化物、エステル、プロドラッグまたは代謝産物の形態で存在し得ることを意味する。本発明は、そのような化合物の形態物およびそれらの混合物の全部を包含する。
置換基変項から環系の中に引いた結合線は、その置換基がその置換可能環原子のいずれ
かと結合していてもよいことを示す。
用語“C1−8アルキル”または“アルキル”は、炭素原子数が1から8の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素アルキル基もしくはアルキルジイル連結基を意味する。前記基は1個の炭素原子から1個の水素原子が取り除かれることで生じ、そして前記アルキルジイル連結基は鎖中の2個の炭素原子の各々から水素原子が1個ずつ取り除かれることで生じる。非限定例には、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、第三ブチル(またt−ブチルまたはtert−ブチルとも呼ぶ)、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシルなどが含まれる。この用語は、更に、いずれかの組み合わせのアルキル基(例えばC1−2、C1−3、C1−4など)も包含する。アルキル基は中心の分子と結合していてもよくかつ有効結合価が許容する場合には更に置換されていてもよい。
−C3−8シクロアルキルで表される基を意味する。例にはC3−8シクロアルキル−C1−4アルコキシが含まれる。
有害な化学的、熱および機械的刺激によって、知覚神経節(例えば後根、節および三叉神経節)に由来する直径が小さい知覚ニューロンの末梢神経末端部(侵害受容器)が刺激されることで、痛みとして認識されるシグナルが発せられる。侵害受容器は、炎症、虚血または他の外傷状態中に起こる細胞外環境の変化によって生じかつ組織の損傷を引き起こすか或は引き起こす可能性のある有害もしくは潜在的に有害な刺激(例えば有害な熱、化学的および/または機械的)の検出にとって重要である(Wall、P.D.およびMelzack、R.、Textbook of Pain、2005、New York:Churchill Livingstone)。
本発明の代表的な化合物の合成は、以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それを以下の具体的合成実施例により詳細に例示する。この一般的スキームおよび具体的実施例は例として示すものであり、本発明をその示す化学反応および条件で限定すると解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料を
製造する方法は充分に当業者の技術の範囲内である。本実施例の反応のいずれに関しても得られる収率を最適にする試みは全く行わなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および/または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を認識するであろう。
スキームIIに、本発明の化合物を製造する代替手順を示す。
スキームIIIに、本発明のエーテル結合化合物を製造する代替手順を示す。
N−t−ブチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(40.0mg、0.80ミリモル)をトリフルオロ酢酸(4mL)に入れることで生じさせた溶液を75℃に2時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その結果として得たTFA塩をメタノールで希釈した後、重炭酸ナトリウムのカートリッジに通すことで表題の化合物を遊離塩基として得た(33.8mg、95%の収率)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.12(dd、1H、J=7.7Hz、J=1.1Hz)、7.60−7.67(m、5H)、7.53(td、1H、J=7.7Hz、J=1.3Hz)、7.39(dd、1H、J=7.3Hz、J=1.1Hz)、7.33(dd、1H、J=8.6Hz、J=1.6Hz)、7.24(d、1H、J=8.5Hz)、5.44(s、2H).下記として計算した値:C21H16F3N3O3S:448.43(M+H)、測定値:448.1.
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(化合物1)
以下の実施例に化合物1の代替調製を示す。
5−Lの3口丸底フラスコに機械的撹拌機、ガス出口アダプタ付き還流冷却器、熱電対と窒素入り口アダプタが付いているClaisenヘッドおよび加熱用マントルを取り付けて、それに4−トリフルオロメチル−フェノール(225.25g、1.39モル)、DMF(1.91L)に続いてNaI(208.3g、1.39モル)、Na2CO3(294.5g、2.78モル)およびブロモアセトニトリル(214.2g、1.76モル)を仕込んだ。中程度の発熱が起こって37℃になることを観察した。その反応物を65℃に2時間温め、その褐色の懸濁液をいくつかの方法で検定することで、完了していないと判断した。その反応物を80℃に1時間加熱し、その時点でフェノールが存在しないことをHPLCで確認した。その反応物を一晩(14時間)かけて室温にした。その反応物を水(2L)で希釈し、22−Lの分液漏斗に追加的水(6L)と一緒に移した後、メチル−t−ブチルエーテル(MTBE)/エーテル(2x3L、2:1に続いて2L、1:1)の混合物を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてHCl水溶液(10%、2x700mL)、KOH水溶液(3M、300mL)、水(2x700mL)そして食塩水(2x700mL)で洗浄した。その有機物を乾燥(Na2SO4)させ、シリカゲル(500g)に通して濾過した後、そのシリカゲルをMTBE/エーテル(〜1L)で洗浄した。その有機物を真空下で濃縮した後、その結果として得たオレンジ色の油をより小さいフラスコにジクロロメタンおよびMTBEと一緒に移した。濃縮を高真空(60トール)下50℃で継続することで273.2g(97.7%の単離収率、NMRによる残存MTBEは0.7%重量/重量)の2をオレンジ色の油として得た。1H−NMR(400MHz、CD3Cl)δ(ppm)7.63(d、2H)7.07(d、2H)4.83(s、2H).
5−Lの3口丸底フラスコに機械的撹拌機、1−Lの均圧滴下漏斗およびガス出口アダプタ、熱電対と窒素入り口アダプタが付いているClaisenヘッドを取り付け、それを氷浴の中に入れて、それにエーテル中のHCl(2M、815mL)を滴下漏斗経由で仕込んだ。その滴下漏斗を奇麗な500−mLの滴下漏斗に置き換えた後、その溶液を内部温度が約0℃になるまで撹拌した。前記滴下漏斗に(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−アセトニトリル(混ぜ物なし、273.0g、1.36モル)に続いてエタノール(86.9mL、1.49モル)を加えた。前記(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−アセトニトリルの溶液を2.6℃を超えないように20分かけて滴下した。滴下終了後に撹拌を氷浴内で20分間継続した。その氷浴を取り外した後、その反応物を室温で6時間撹拌した。15℃の時にオレンジ色の溶液が曇った後、濃密な固体が突然沈澱してきた。室温に到達した時点でエーテル(800mL)を加え、スパチュラを用いて前記固体をフラスコの側面から剥がした後、その固体をブフナー漏斗を用いた濾過で取り出した。その黄色がかった固体がエーテル(500mL)による洗浄後に白色になり、その固体を室温の空気で12時間乾燥させた。その固体を集めて褐色瓶に移すことで306.0g得た(79.5%の単離収率、67%のHPLC純度)。1H−NMR(400MHz、CD3Cl)δ(ppm)7.60(d、2H、J=8.8Hz)7.18(d、2H、J=8.4Hz)5.01(s、2H)4.87(q、2H、J=7.1Hz)1.25(t、3H、J=7.0Hz).
5−Lの4口丸底フラスコに熱電対、機械的撹拌機およびアルゴン入り口アダプタを取り付けて、それに4−ブロモ−1,2−フェニレンジアミン(166.4g、0.863モル)、エタノール(2L)を仕込んだ後、2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−アセトイミド酸エチルエステルの塩酸塩(272.0g、0.959モル)およびエタノール(0.9L)を加えた。その最初のジアミン溶液が2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−アセトイミド酸エチルエステルの塩酸塩の添加によって懸濁液に変わり、かつ発熱が起こって17℃から28℃になったことに気づいた。反応を2.5時間経過した時点で検定した結果、完了したことを確認した。その反応物をセライト(60g)に通して濾過した後、灰色の固体をエタノール(200mL)で濾液がもはや着色しなくなるまで洗浄した。奇麗な12−Lの4口丸底フラスコに機械的撹拌機、1−Lの滴下漏斗を取り付け、冷却用氷浴をセットアップした後、その12−Lのフラスコに前記エタノール濾液を移した。そのフラスコを冷却しながら、水(3.5L)を前記エタノールに加えた後、回収率を高める目的で、その結果として得た褐色の懸濁液を氷浴内で1時間撹拌した。その褐色の固体を2個のブフナー漏斗で平等に濾過で取り出し、各々を冷水(150mL、2x200mL)で洗浄した後、褐色の固体を空気で数時間乾燥させた。その褐色の固体を2個の褐色瓶に移し、高真空オーブン(60mm)に入れて60℃で一定重量になるまで乾燥させることで表題の化合物を褐色の粉末として全体で331.9g(103%の単離収率;97.7−98%のHPLC面積%)得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm)7.74(s、1H)7.62(d、2H、J=8.0Hz)7.50(d、1H、J=8.8Hz)7.39(dd、1H、J=1.6および8.4Hz)7.23(d、2H、J=8.4Hz)5.41(s、2H).MS(ESI、正イオン)m/z:372.9(M+1).
12−Lの4口丸底フラスコに熱電対、加熱用マントル、機械的撹拌機、バブラーに通じるアルゴン出口付き還流冷却器およびアルゴン入り口アダプタを取り付けて、それをアルゴンで1時間パージ洗浄した。固体状Na2CO3(336.8g、3.18モル)および水(975mL)を加えた後、その内容物を完全に溶解するまで撹拌した。温度を制御する試みを行わないで温度が38℃にまで上昇した。その溶液に2−(t−ブチルアミノ)スルホニルフェニルホウ素酸(163.4g、0.637モル)、5−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(196.6g、0.53モル)およびDME(2L)を加えた。前記アルゴン入り口を取り外した後、その不均一な混合物を2個のピペット先端アルゴンラインを用いて1時間できるだけ激しくスパージした。1,1’−ジ(tbpf)−パラジウムの二塩化物(34.5g、0.053モル)を加え、アルゴン入り口を再び取り付けた後、その反応物を61℃に温めて、30分間保持した。スパージしておいたDMEを更に2リットル加えた後、加熱を再開して78℃にして12時間維持した。加熱を止め(自動的)た後、その反応物を室温になるまで一晩かけて冷却した。
洗浄し、それを主濾液から分離させたままにした。生成物を集めて褐色ジャーに入れ、高真空オーブンに入れて40℃で乾燥させることで表題の化合物を濃密な明褐色の固体として125.3g(49.5%の単離収率;98.6%のHPLC面積%)得た。一緒にした収量は215.5gであることから、一緒にした全収率は82%であった。1H−NMR(400MHz、CD3Cl3)δ(ppm)7.13(d、1H、J=7.2Hz)7.81(s、1H)7.69(s、1H)7.57−7.44(m、4H)7.33(d、2H、J=6.8Hz)7.03(s、2H)5.43(s、2H)0.95(s、9H).MS(ESI、正イオン)m/z:504.1(M+1).
5−Lの4口丸底フラスコに熱電対、加熱用マントル、機械的撹拌機、ガス出口付き還流冷却器および窒素入り口アダプタを取り付けて、それにN−t−ブチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(150.0g、0.298モル)およびイソプロピルアルコール(IPA)中のHCl(5−6M、2.51L)仕込んだ。その反応物を撹拌しながら段階的に最初に45℃に続いて60℃そして最後に72℃に温めた。加熱を12時間継続した後、その時点で加熱を止めて反応物を室温に冷却した。HPLC分析により、N−t−ブチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドが約1.8%残存していることが分かった。その反応物を氷浴で4℃に冷却し、固体を濾過で取り出した後、IPA(350mL)で洗浄した。灰色がかった固体(159.2g)を空気で短時間乾燥させた。この乾燥中に機械的撹拌機が備わっている22−Lの4口丸底フラスコを組み立て、それに重炭酸ナトリウム水溶液(飽和、3L)およびEtOAc(12L)を仕込んだ。その灰色がかった固体を前記2相混合物に撹拌しながら加えると、5分以内に完全に溶解した。その混合物を22−Lの分液漏斗に移した後、層分離を実施した。その水層(pH8.5)を廃棄した。その有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(飽和、1L)そして食塩水(半飽和、1L)で洗浄し、4x4Lの三角フラスコを用いて乾燥(Na2SO4)させた後、新鮮なNa2SO4の上に置いて濾過した。その乾燥させたEtOAc層(生成物を含有)を22−LのロータリーエバポレーターフラスコにSi−チオール官能化シリカゲル(Silicycle、150g)と一緒に入れた後、45℃で1時間回転させた。そのシリカゲルを濾過(焼結ガラス製漏斗)で取り出し、随意EtOAcで洗浄した後、大型のロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。蒸発が終点に向かう時点で残存するEtOAcを共沸で留出させる目的でMeCN(1L)を前記懸濁液に加えた。真空度が65トールの時に液体が留出しなくなった時点で蒸発を完了した。白色がかった褐色の固体(125.3g)が入っているフラスコを22−Lの加熱用マントルの中に置いた後、MeCN(2200mL)と一緒にして、大型のパドル撹拌機を補助で用いて加熱を注意深く実施した。沸騰している完全に透明な黄色の溶液を粗い焼結ガラス製漏斗に通して迅速濾過して4Lの厚肉サイドアームフラスコに入れた。撹拌子を加え、その溶液を撹拌すると結晶化が起こり、その懸濁液を室温にした(約2.5時間)。その懸濁液を30分間冷却し、濾過した後、MeCN(300mLに及ぶ)で洗浄した。空気による乾燥を15分間実施することで表題の化合物を輝いた白色の固体として118.0g(88.5%の単離収率;98.2−99.5%のHPLC面積%)得た。1H−NMR(400MHz、CD3Cl)δ(ppm)8.13(dd、1H、J=1.2および8.4Hz)7.77(d、1H、J=0.8Hz)7.71(d、1H、7.6Hz)7.66−7.61(m、3H)7.56(td、1H、J=1.2および8.4Hz)7.65(dd、1H、J=1.6および8.4Hz)7.39(dd、1H、J=1.6および7.6Hz)7.27(d、2H、J=8.4Hz)5.58(s、2H).MS(ESI、正イオン)m/z:448.1(M+1).
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドジナトリウム塩(化合物1)
3−Lの1口丸底フラスコに広口漏斗を取り付けて、それに化合物2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(160.1g、0.358モル)を仕込んだ。その材料を完全に洗浄して前記フラスコに入れる目的でメタノール(100mL)を用いた。2−Lの三角フラスコの風袋を開放皿天秤(+/−0.1g)で計り、メタノール中のナトリウムメトキサイド(0.5M、1145.0g)を計り取った後、前記3−Lの丸底フラスコに注ぎ込み、新鮮なメタノール(150mL)で洗浄して入れた。そのフラスコをロータリーエバポレーター(真空なし)に取り付けて30℃の浴温度で固体が溶解するまで回転させた。真空を注意深くかけ、浴温度を38℃以下にしながら溶媒を真空下で除去した。高真空(〜20トール)をかけて乾燥を38℃で1時間継続した。そのフラスコを高真空(〜20トール)乾燥用オーブンに移して乾燥を37℃で4時間継続した。前記フラスコを取り出し、材料を前記フラスコの側面から機械的に剥がし、自由流れする材料を前記フラスコから大型の結晶用皿の中に注ぎだした後、底に残存するMeOHで湿った材料の小さい塊を小型の結晶化用皿に移した。高真空オーブンを用いた乾燥を43℃で約14時間(一晩)継続した。分析により、前記結晶化用皿に入れた両方のサンプルのMeOH量は同じ(6.3%重量/重量=1当量のMeOH)であることが分かり、従って、両方を1個の瓶に入れて一緒にすることでジナトリウム塩を若干オフホワイトの固体として181.8g(97%の単離収率;98.1−99.6%のHPLC面積%)得た。下記として計算した元素分析値:C21H14F3N3O4SNa2−MeOH・0.9 H2O:C、48.96;H、3.70であり、F、10.56;N、7.79;Na、8.52;S、5.94;測定値:C、48.66;H、3.86;F、10.06;N、7.78;Na、10.43(n=2);S、6.32;
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドの塩酸塩(化合物1)
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(19g、42.5ミリモル)をEtOAc(1000mL)に入れてほぼ沸騰するまで温めながら溶解させることで完全に溶解させた。その溶液(色がオレンジ色)を室温で撹拌しながらこれにHCl水溶液(1N、850mL、20当量)を一度に加えた。その結果として得た懸濁液を室温で30分間撹拌した。固体を濾過で取り出した後、少量のEtOAcそして水で洗浄した。その固体を高真空(2トール)オーブンに入れて45℃で16時間乾燥させることで(15.71g)の表題の化合物を77%の収率で得た。下記として計算した値:C21H16N3O3F3Sx1.0 HClx 0.08 H2O:C 51.97;H 3.56;N 8.66;Cl 7.30、F 11.74;S 6.61、KF 0.30 測定値:C 52.11、H 3.38;N 8.37;Cl 7.43;F 11.53;S 6.56;KF 0.27
実施例1の段階Dに示した手順(J.Med.Chem.、1986、29、2280に記述されている如き)を用いることで、表題の化合物の調製を4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミン(200mg、1.07ミリモル)および2−クロロアセトイミド酸エチルエステルの塩酸塩(168mg、1.07ミリモル)を用いて実施して、それをオフホワイトの固体として得た(240.3mg、92%の収率)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):7.75(d、1H、J=1.4Hz)、7.47(d、1H、J=8.6Hz)、7.74(dd、1H、J=8.6Hz、J=1.3Hz)、4.84(s、2H).質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)下記として計算した値:C18H20ClN3O2S:247.50(M+H)、測定値:247.0.
実施例1の段階Eに示した手順を用いることで、表題の化合物の調製を5−ブロモ−2−クロロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(200mg、0.816ミリモル)およびα−α−α−トリフルオロ−p−クレゾール(132mg、0.816ミリモル)を用いて実施して、それをオフホワイトの固体として得た(76.2mg、25%の収率)。 下記として計算した値:C21H16F3N3O3S:371.15(M+H)、測定値:371.0.
2−(2−ブロモ−フェニル)−プロパン−2−オール(4.0g、18.6ミリモル、Egan、W.他、J.Am.Chem.Soc.、1971、93、6205に記述されているようにして調製)を60mLの無水THFに入れることで生じさせた溶液にアルゴン下-78℃でn−ブチルリチウム(15mL、2.5M)をゆっくり加えた。その混合物を-78℃で2時間撹拌した後、その混合物にホウ酸トリイソプロピル(5.5mL、24.2ミリモル)を加えた。その混合物を室温に温めて室温で12時間撹拌した。次に、その混合物を0℃に冷却した後、その混合物に塩酸(10mL、1N)をpHが<5になるまで加えた。次に、その混合物を室温で1時間撹拌した。2層に分離した。その水層に酢酸エチルを用いた抽出を2回受けさせた。その有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮することで黄色の油を得た。その油をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:ヘキサンを1:3)で精製することで白色の固体(1.16g、40%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.53(m、1H)、7.36(m、2H)、7.28(m、1H)、1.62(s、3H)、1.61(s、3H).
3,3−ジメチル−3H−ベンゾ[c][1,2]オキサボロール−1−オール(66.5mg、0.411ミリモル)、5−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(76.2mg、0.205ミリモル)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(34mg、0.041ミリモル)および臭化テトラブチルアンモニウム(66mg 0.205ミリモル)を8mLのDMEと1.64mLのNa2CO3 溶液(1.0M)に入れることで生じさせた混合物に脱気に続くアルゴンを用いたパージ洗浄を2回受けさせた。次に、その混合物を90℃に12時間加熱した。次に、その混合物を室温に冷却した後、セライト545の詰め物に通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮することで暗褐色の油を得た。その残留物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘキサンを1:1)で精製することで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(26.8mg、30%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):7.81(dd、1H、J=8.1Hz、J=1.1Hz)、7.63(m、2H)、7.56(m、1H)、7.45(m、1H)、7.34(td、1H、J=7.8Hz、J=1.5Hz)、7.16−7.26(m、4H)、7.05(dd、1H、J=7.4Hz、J=1.7Hz)、5.44(s、2H)、1.32(s、6H).質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)下記として計算した値:C24H21F3N2O2:427.43(M+H)、測定値:427.1.
ン中4MのHCl(120mL)に入れることで生じさせた溶液を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物をEtOAcに溶解させた後、その溶液を飽和重炭酸ナトリウムそして水(pH=7)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、その濾液を真空下で濃縮することで表題の化合物を黄色の油として得た(6.93g、98%)。
4−トリフルオロメチル−フェノール(25.0g、0.154モル)、ブロモアセトニトリル(12.9mL、0.185モル)、炭酸ナトリウム(32.7g、0.308モル)およびヨウ化ナトリウム(23.1g、0.154モル)を214mLのDMFに入れることで生じさせた混合物を100℃に2時間加熱した。その反応物を冷却した後、水とEtOAcの間で分離させた。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、その濾液を濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、4:1)で精製することで表題の化合物を無色の油として得た(29.8g、96%)。1H NMR(400MHz、CD3Cl)δ(ppm):7.63(d、2H)、7.07(d、2H)、4.83(s、2H).
エチルエーテル中2MのHCl溶液(92mL)に(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−アセトニトリル(29.8g、0.148モル)をエタノール(9.5mL、0.163モル)に入れることで生じさせた溶液を0℃で滴下した。その反応混合物を25℃に温めて12時間撹拌した。エチルエーテルを添加すると生成物が沈澱し、それを濾過で取り出した後、エチルエーテルで洗浄した。白色の固体を集めて空気で乾燥させることで2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−アセトイミド酸エチルエステルの塩酸塩(35.07g、83%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3Cl)δ(ppm):7.60(d、2H、J=8.8Hz)、7.18(d、2H、J=8.4Hz)、5.01(s、2H)、4.87(q、2H、J=7.1Hz)、1.25(t、3H、J=7.0Hz).
4−ブロモ−フェニレン−ジアミン(19.2g、0.103モル)および2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−アセトイミド酸エチルエステルの塩酸塩(35.0g、0.123モル)をEtOH(377mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で12時間撹拌した。その反応物を濃縮することで褐色の固体を得て、それをEtOAcと水の間で分離させた。その有機画分を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、その濾液を濃縮することで表題の化合物を褐色の固体として得た(100%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):7.74(s、1H)、7.62(d、2H、J=8.0Hz)、7.50(d、1H、J=8.8Hz)、7.39(dd、1H、J=8.4Hz、J=1.6Hz)、7.23(d、2H、J=8.4Hz)、5.41(s、2H).質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)下記として計算した値:C15H11BrF3N2O:372.2(M+H)、測定値:372.9.
5−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(0.100g、0.269ミリモル)、(2−メチルスルホニルフェニル)ホウ素酸(0.081g、0.404ミリモル)、炭酸ナトリウム(0.228g、2.16ミリモル)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.087g、0.269ミリモル)および1,1’−[ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]−パラジウムの二塩化物(0.035g、0.0538ミリモル)をDME(2mL)とH2O(0.5mL)に入れることで生じさせた混合物を90℃に12時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮することで残留物を得て、それをクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、1:1)で精製することで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.19(dd、1H、J=7.6Hz、J=1.2Hz)、7.76−7.71(m、2H)、7.66−7.62(m、4H)、7.48(dd、1H、J=7.6Hz、J=1.2Hz)、7.34(dd、1H、J=8.4Hz、J=1.2Hz)、7.26(d、2H、8.8Hz)、5.45(s、2H)、2.64(s、3H).質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)下記として計算した値:C24H21F3N3O3S:488.5(M+MeCN+H)、測定値:488.2.
ール−5−イル]−ベンズアルデヒド
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オン(0.073g、0.172ミリモル)をCH2Cl2(4mL))に入れることで生じさせた0℃の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリル(TBSOTf)(0.109g、0.413ミリモル)およびトリエチルアミン(0.07mL、0.516ミリモル)を加えた。撹拌を2時間行った後の反応混合物を濃縮した後、その残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、4:1)で精製することで表題の化合物を黄色の油として得た(0.065g、86%)。
ニル]−フェニル}−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(0.040g、0.0721ミリモル)およびトルエンスルホン酸の一水化物(0.016g、0.0865ミリモル)をTHF(2mL)に入れることで生じさせた混合物を80℃に4時間加熱した。次に、その反応混合物を濃縮した後、その残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc、1:2)で精製することで表題の化合物を褐色の油として得た(0.028g、89%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):7.66−7.56(m、4H)、7.53−7.45(m、4H)、7.26−7.22(m、3H)、5.43(s、2H)、4.12−4.03(m、1H)、1.03(d、3H、J=7.2Hz).質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)下記として計算した値:C26H23F3N3O3:482.4(M+MeCN+H)、測定値:482.3.
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオール(化合物150)
物をEtOAcで希釈した後、3NのHCl水溶液で酸性にした。その有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮することで表題の化合物を白色の固体として得た(0.435g、91%)。
[実施例1]
ヒトTRPV1(hTRPV1)結合検定
本発明の化合物にこれらが以前に記述された如き[3H]RTX 結合検定(PCT国際出願WO02/33411A1およびElfrida G.R.他、J.Pharmacol.Exp.Ther.、2002、300(1):9−17を参照)において[3H]RTXとhTRPV1受容体の結合を阻害する能力に関する試験を受けさせた。
ヒトTRPV1(hTRPV1)機能検定
試験化合物が示す機能的活性の測定をCa++−感受性蛍光色素およびFLIPRTM技術を用いて細胞内カルシウム濃度の変化を測定することで実施した。カプサイシンによるチャレンジを受けさせるとCa++濃度が高くなることが容易に検出された。
化学的に誘発した炎症性痛モデル
本発明の化合物に炎症および炎症性痛の動物モデルを用いた試験を受けさせた。試験化合物が温熱性痛覚過敏を回復させる能力を評価する目的で、齧歯類熱(RH)足刺激装置を用いてベースライン反応潜伏時間を得た後、オスSprague−Dawleyラットの足底にCFA(1:1のCFA:食塩水)を100μL(1μg/μL)注入した。急速に後ろ足を動かす引っ込め反応(後ろ足を嘗めるか或は嘗めないで)のみを記録した。運動または体重移動に関連した足の動きは引っ込め反応ではないと見なした。10−15秒のベースライン引っ込め潜伏時間をもたらす刺激強度を用い、そして20秒の最大カットオフを与えた。CFAから24時間後に過敏性を評価した。ベースライン(即ち痛覚過敏)から少なくとも25%の反応潜伏時間短縮を示したラットのみをさらなる分析に含めた。
回復%=100% x(処置時の反応-炎症原を与えた後の反応)/(炎症原を与える前の反応-炎症原を与えた後の反応)
に従って行った。
Claims (17)
- 式(Ia):
rが0、1、2または3であり、
Lが-X−C1-3アルキル−または−C1-3アルキル−Y−であり、かつアルキルが
各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYが各々O、SまたはNHであり、
A1がインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよびキノリニルから成る群より選択され、
R1がC5-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、(C1-6アルキル)1-2アミノカルボニル、C1-6アルコキシ−アミノカルボニル−C1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1-4アルキル)1-2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合によりハロゲンおよびヒドロキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1-4アルキルから成る群より選択され、
R4が各々ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロC1-6アルキルスルホニル、C3-8シクロアルキル、シアノまたはC1-6アルキルカルボニルであり、そして
R5がハロゲンおよびハロC1-4アルキルから成る群より選択される、
で表される化合物。 - pが0、1または2であり、
rが1または2であり、
Lが-X−C1-3アルキル−または−C1-3アルキル−Y−であり、かつアルキルが
各場合とも場合により完全フッ素置換されていてもよく、
XおよびYが各々OまたはSであり、
A1がインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレニル、フェニルおよびナフチルから成る群より選択され、
R1がC5-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシ−アミノカルボニル−C1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1-4アルキル)1-2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1-4アルキルから成る群より選択され、
R4が各々ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロC1-6アルキルスルホニル、C3-8シクロアルキルまたはC1-6アルキルカルボニルであり、そして
R5がハロゲンである、
請求項1記載の化合物。 - pが0であり、
rが1であり、
Lが-X−C1-3アルキル−または−C1-3アルキル−Y−であり、
XおよびYが各々OまたはSであり、
A1がフェニルであり、
R1がC5-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたは(C1-4アルキル)1-2アミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素およびC1-4アルキルから成る群より選択され、そして
R4がハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、ハロC1-6アルキルスルホニルまたはC3-8シクロアルキルである、
請求項1記載の化合物。 - R4がシクロプロピルである請求項1記載の化合物。
- pが0であり、
rが1であり、
Lが−C1-3アルキル−O−であり、
A1がフェニルであり、
R1がC5-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたはC1-4アルキルアミノスルホニルであり、かつ
アルキルが各場合とも場合により1個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、
R3bが水素であり、そして
R4がハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシまたはハロC1-6アルキルスルホニルである、
請求項1記載の化合物。 - pが0であり、
rが1であり、
Lが−CH3−O−であり、
A1がフェニルであり、
R1が、1個のヒドロキシ置換基で置換されているイソプロピル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたはメチルアミノスルホニルであり、
R3bが水素であり、そして
R4がトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスルホニルである、
請求項1記載の化合物。 - 下記:
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−ブロモ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(2,3,4−トリフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール、
2−{2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−(2−フェノキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド,
2−(2−p−トリルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−t−ブチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−エトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−アセチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(キノリン−6−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(ピリジン−4−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノン,
2−[2−(2−フェノキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−フェニル]−プロパン−2−オール,
2−[2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−フェノキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(2−クロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3−クロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−ブロモ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(2,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(3,4,5−トリフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(2,4,5−トリフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(2,3,4−トリフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−p−トリルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−t−ブチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
1−{4−[5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル}−エタノン,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(ナフタレン−2−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−エトキシ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィド−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
4−[5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−ベンゾニトリル,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
3−{4−[5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル,
2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3,5−ジメチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(インダン−5−イルオキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3,5−ジクロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
N−{3−[5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミド,
N−{4−[5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−フェニル}−アセトアミド,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
N−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド,
N−{3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド,
N−{4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド,
3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
N,N−ジメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
5−o−トリル−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−m−トリル−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−p−トリル−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノール,
1−{3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノール,
1−{4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノール,
N−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド,
N−{3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド,
N−{4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド,
{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタノール,
{3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタノール,
{4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタノール,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェノール,
3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェノール,
4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェノール,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニルアミン,
3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニルアミン,
4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニルアミン,
N−メチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
5−フェニル−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−安息香酸メチルエステル,
N,N−ジメチル−3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
N,N−ジメチル−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
3−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−安息香酸メチルエステル,
4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−安息香酸メチルエステル,
4−トリフルオロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
5−トリフルオロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
4−フルオロ−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2,4−ジフルオロ−6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[ジフルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[ジフルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[ジフルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−エタノール,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノール,
2−メチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オール,
2,2−ジメチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オール,
2−ヒドロキシ−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オン,2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オン,N,N−ジメチル−2−ヒドロキシ−2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド,
2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド,
2−ヒドロキシ−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノン,1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタン−1,2−ジオール,
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンズアミド,
N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンズアミド,
N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンズアミド,
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンズアミド,
2−{2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド,
5−(2−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−メチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−プロパン−2−オール,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−エタノール,
2−{2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−エタノール,
2−{2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール、および
N−{2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド.
から成る群より選択される化合物。 - 2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−ブロモ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(2,3,4−トリフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール、
2−{2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−(2−フェノキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド,
2−(2−p−トリルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−t−ブチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−エトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−アセチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(キノリン−6−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノン,
2−[2−(2−フェノキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−フェニル]−プロパン−2−オール,
2−[2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−ブロモ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(2,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(3,4,5−トリフルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−p−トリルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−t−ブチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−エトキシ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィド−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
4−[5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ]−ベンゾニトリル,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(2,4−ジメチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(インダン−5−イルオキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
N−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド,
N,N−ジメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノール,
{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタノール,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−安息香酸メチルエステル,
4−トリフルオロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
5−トリフルオロメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
4−フルオロ−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2,4−ジフルオロ−6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[ジフルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[ジフルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[ジフルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N,N−ジメチル−ベンゼン
スルホンアミド,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−エタノール,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノール,
2−メチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オール,
2−ヒドロキシ−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オン,
2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オン,
2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド,
2−ヒドロキシ−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノン,
N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンズアミド,
2−{2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド,
2−メチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−プロパン−2−オール,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−エタノール,
2−{2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール、および
N−{2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド.
から成る群より選択される請求項7記載の化合物。 - 2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−ブロモ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−(2−p−トリルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−t−ブチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−エトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−アセチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(ナフタレン−2−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−(4−クロロ−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−p−トリルオキシメチル−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−t−ブチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィド−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(インダン−5−イルオキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
N−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド,
N,N−ジメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタノール,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−安息香酸メチルエステル,
4−フルオロ−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2,4−ジフルオロ−6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[ジフルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[ジフルオロ−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−エタノール,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−エタノール,
2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オン,
2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−アセトアミド,
2−メチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−
プロパン−2−オール,
1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール、および
N−{2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド.
から成る群より選択される請求項8記載の化合物。 - 2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−ブロモ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−[2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−t−ブチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[1−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−(4−イソプロピル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
2−(4−t−ブチル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメタンスルフィド−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
N−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド,
N,N−ジメチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタノール,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホニル}−エタノール,
2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−1−オン,
2−{2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、および
2−(4−シクロプロピル−フェノキシメチル)−5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール.
から成る群より選択される請求項1記載の化合物。 - 2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
N−メチル−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド,
2−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール,
5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、および
N−{2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド.
から成る群より選択される請求項10記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物および1種以上の製薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有して成る製薬学的組成物。
- TRPV1イオンチャンネル媒介病の治療を必要としている患者に請求項1記載の化合物を有効な量で投与することにより、該患者を処置するための、製薬学的組成物を製造するための請求項1記載の化合物の使用方法。
- 前記TRPV1イオンチャンネル媒介病が炎症性痛、灼熱痛または術後痛の原因になる病気による慢性もしくは急性痛である請求項13記載の方法。
- 請求項1記載化合物の有効な量が0.001mg/kg/日から300mg/kg/日の範囲内である請求項13記載の方法。
- TRPV1イオンチャンネル媒介病を治療するための薬剤を製造する時の請求項1記載化合物の使用であって、前記TRPV1イオンチャンネル媒介病が炎症性痛、灼熱痛または術後痛の原因になる病気による慢性もしくは急性痛である使用方法。
- 前記TRPV1イオンチャンネル媒介病が炎症性痛、灼熱痛または術後痛の原因になる病気による慢性もしくは急性痛である請求項16記載の使用方法。
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