ES2551709T3 - Inhibidores Bencimidazola TRPV1 - Google Patents

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ES2551709T3
ES2551709T3 ES07865574.3T ES07865574T ES2551709T3 ES 2551709 T3 ES2551709 T3 ES 2551709T3 ES 07865574 T ES07865574 T ES 07865574T ES 2551709 T3 ES2551709 T3 ES 2551709T3
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benzoimidazol
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phenyl
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Wing S. Cheung
Daniel J. Parks
William H. Parsons
Sharmila Patel
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** y una forma, en donde: se forma un doble enlace entre la posición 1 y 2 y se presenta R3b; p es 0, 1 ó 2; q es 0; r es 1 ó 2; L es -X-C1-3alquil- o -C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; X e Y, cada uno es O o S; A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alcoxicarbonil, C1-6alcoxi-amino carbonil-C1-6alquil, C1- 6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil; R4 es cada halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC1-6alquilsulfonil, C3-8cicloalquil o C1-6alquilcarbonil; y R5 es halógeno.

Description

Inhibidores Bencimidazola TRPV1 Descripción
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0001] La patente de Estados Unidos 6,299,796B1 describe compuestos polímero stiril benzoxazolil, benzotiazolil y benzoimidazolil y su utilización en elementos electroluminiscentes. [0002] Publicación de Patentes de Estados Unidos US2005/0277631 describe ligandos de receptor vaniloide
heteroaril monocíclico sustituido y su uso en diversos tratamientos.
[0003] Publicaciones de Patentes US 2006/0160872 y W02007/130780 describen benzimidazoles sustituidos y su uso en diversos tratamientos. [0004] Patentes de Estados Unidos US3182070 describe derivados de 5-fenil-benzimidazol. [0005] De este modo, persiste una necesidad por modulares potentes de TRPV1 y particularmente, por nuevos
compuestos de benzoimidazol que exhiban una afinidad de enlace potente para canal iónico TRPV1. RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0006] La invención presente se dirige a un compuesto de Fórmula (I):
(I)
y una forma, en donde se origina un doble enlace entre la posición 1 y 2 y R3b está presente; p es 0, 1ó 2; q es 0; r es 1ó 2; L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; Xe Yson cadauno Oo S; A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alcoxicarbonil, C1-6alcoxi-aminocarbonil-C1-6alquil, C1-6alquilsulfonilamino,
aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil; R4 es cada halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC1
6alquilsulfonil, C3-8cicloalquil o C1-6alquilcarbonil; y R5 es halógeno. [0007] La presente invención también se dirige a los compuestos de fórmula I como se indica en las solicitudes
anexadas para utilizar en un método para tratar una enfermedad mediada por TRPV1 que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [0008] En el presente se revelan lo compuestos de Fórmula (I):
(I)
y una forma, en donde:
las líneas de trazos entre las posiciones 1, 2 y 3 en Fórmula (I) indican las posiciones de un doble enlace de equilibrio tautomérico,
en el que al formarse un doble enlace entre la posiciones 1 y 2, se presenta R3b, y donde, al formarse un doble enlace entre las posiciones 2 y 3, se presenta R3a;
p es 0, 1ó 2;
q es 0, 1ó 2;
r es 0, 1,2 ó3;
L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; X e Y son cada uno O, S, SO, S02 o NR6;
A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; benzo[1,3]dioxolil, pirindinil y quinolinil;
R1 es hidrogeno, hidroxi, halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, C1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, C3-8cicloalquil, C3-8cicloalquilC1-4alquil, C3-8cicloalquil-C1-4alcoxi, C3-8cicloalquil-oxi, amino, (C1.6alquil)1-2amino, (C3-8cicloalquil)1-2amino, (C3.8cicloalquil-C1-4alquil)1-2amino, ciano, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxicarbonil, aminocarbonil, (C1-6alquil)12aminocarbonil, C1-6alquilcarbonilamino, aminocarbonil-C1-6alquil, (C1-6alquil)1-2amino-carbonil-C16alquil, C1-6alcoxi-aminocarbonil-C1-6alquil, C1-6alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (C1-6alquil)12aminocarbonilamino, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil,
en donde cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de C1-8alcoxi, amino, (C1-4alquil)1-2amino, C1-6alquilcarbonilamino, C12alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (C1-6alquil)1-2aminocarbonilamino, C1.2alquilsulfonilamino, halógeno, oxo e hidroxi, y
en donde, cada instancia de alquilo y alcoxi es opcionalmente perfluorinada;
R2 se selecciona de cada grupo consistente de halógeno, C1-4alquil, C1-4alcoxi, C1.4alquilsulfonil, nitro, (C1-4alquil)12amino y ciano, en donde, cada instancia de alquilo y alcoxi es opcionalmente perfluorinada; R3a y R3b se seleccionan de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil;
R4 es cada halógeno, nitro, ciano, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alkoxi, C1-6alcoxi-C1-6alquil, C16alquiltio, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC1-6alquilsulfonil, C3-8cicloalquil, C3-8cicloalquil-C1-4alquil, C38cicloalquil-C1-4alcoxi, C3-8cicloalquil-oxi, amino, (C1-6alquil)1-2amino, (C3-8cicloalquil)1-2amino, (C3-8cicloalquil-C14alquil)1-2amino, ciano, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxi-carbonil, C1-6alcoxi-carbonil-C1-6alquil, aminocarbonil, (C16alquil)1-2aminocarbonil, C1-6alquilcarbonilamino, C1-6alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (C1-6alquil)12aminocarbonilamino, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en donde, cada instancia de alquilo y alcoxi es opcionalmente perfluorinada;
R5 se selecciona de un grupo consistente de halógeno, hidroxi, C1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, C1-4alcoxi,
C1-4alquilsulfonil, nitro, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxicarbonil, amino, (C1-4alquil)1-2amino, C1-6alquilcarbonilamino, C16alquilsulfonilamino, aminosulfonil, (C1-6alquil)1-2aminosulfonil, y ciano, en donde, cada instancia de alquilo y alcoxi es opcionalmente perfluorinada; y
R6 es uno de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidrógeno y de C1-4alquil opcionalmente perfluorinado.
[0009] Un ejemplo de revelaciones es un compuesto de Fórmula (I) y una forma de ésta en donde un doble enlace se origina entre la posición 1 y 2 y está presente R3b; p es 0, 1ó 2; q es 0; r es 0, 1,2 ó3; L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; X e Y son cada uno O, S, SO, SO2 o NR6; A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; benzo[1,3]dioxolil, pirindinil y quinolinil; R1 es hidrógeno, hidroxi, C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, amino, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxicarbonil, (C1-6alquil)12aminocarbonil, C1-6alquilcarbonilamino, (C1-6alquil)1-2aminocarbonil-C1-6alquil, C1-6alcoxi-aminocarbonil-C1-6alquil, aminocarbonilamino, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en donde cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de halógeno e hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil; R4 es cada halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC16alquilsulfonil, C3.8cicloalquil, ciano, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxi-carbonil-C1-6alquil y C1-6 alquilcarbonilamino; R5 se selecciona de un grupo consistente de halógeno, hidroxi, C1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, C14alquilsulfonil, C1-6alcoxicarbonil, amino, C1-6alquilcarbonilamino, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil y (C1-6alquil)12aminosulfonil; y R6 es uno de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidrógeno y de C1-4alquil.
[0010] Un ejemplo de las revelaciones es un compuesto de Fórmula (I) y una forma de ésta en donde un doble enlace se origina entre la posición 1 y 2 y se presenta R3b; p es 0, 1ó 2; q es 0; r es 0, 1,2 ó3; L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; Xe Yson cadauno O, S, o NH; A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; benzo[1,3]dioxolil, pirindinil y quinolinil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxicarbonil, (C1.6alquil)1-2aminocarbonil, C1-6alcoxi-aminocarbonil-C1-6aquil, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en donde cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de halógeno e hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil; R4 es cada halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC16alquilsulfonil, C3-8cicloalquil, ciano o C1-6alquilcarbonil; yR5 se selecciona de un grupo consistente de halógeno y haloC1-4alquil.
[0011] Un ejemplo de las revelaciones es un compuesto de Fórmula (I) y una forma de ésta en donde un doble enlace se origina entre la posición 1 y 2 y se presenta R3b; p es 0; q es 0; r es 1; L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-; Xe Y, cada unoes O óS; A1, es fenil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil; R4 es halógeno, C1-6alquil, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC1-6alquilsulfonil o C38cicloalquil.
[0012] Un ejemplo de revelaciones es un compuesto de Fórmula (I) y una forma de ésta en donde R4 es ciclopropil.
[0013] Un ejemplo de revelaciones es un compuesto de Fórmula (I) y una forma de ésta en donde un doble enlace se origina entre la posición 1 y 2 y se presenta R3b;
p es 0; q es 0; r es 1; L es -C1-3alquil-O-; A1 es fenil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o C1-4alquilaminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b es hidrógeno; y R4 es haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi o haloC1-6alquilsulfonil.
[0014] Un ejemplo de revelaciones es un compuesto de Fórmula (I) y una forma de ésta en donde un doble enlace se origina entre la posición 1 y 2 y se presenta R3b; p es 0; qes 0; r es 1; L es -CH3-O-; A1 es fenil; R1 es metil, isopropil, metilsulfonil, metilsulfonilamino, aminosulfonil o metilaminosulfonil, en la que isopropil es opcionalmente sustituido por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b es hidrógeno; y R4 es trifluorometil, trifluorometoxi o trifluorometilsulfonil.
[0015] Un ejemplo de revelaciones es un compuesto de Fórmula (Ia):
(Ia)
y una forma, en donde:
p es 0, 1,ó 2;
r es 0, 1,2 ó3;
L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; X e Y son cada uno O, S, SO, S02 o NR6;
A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; benzo[1,3]dioxolil, pirindinil y quinolinil;
R1 es hidrogeno, hidroxi, halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, C1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, C3-8cicloalquil, C3-8cicloalquilC1-4alquil, C3-8cicloalquil-C1-4alcoxi, C3-8cicloalquil-oxi, amino, (C1.6alquil)1-2amino, (C3-8cicloalquil)1-2amino, (C38cicloalquil-C1-4alquil)1-2amino, ciano, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxicarbonil, aminocarbonil, (C1-6alkyl)1-2aminocarbonil, C1-6alquilcarbonilamino, aminocarbonil-C1-6alquil, (C1-6alquil)1-2aminocarbonil-C1-6alquil, C1-6alcoxi-aminocarbonil-C16alquil, C1-6alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (C1-6alquil)1-2aminocarbonilamino, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil,
en donde cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de C1-8alcoxi, amino, (C1-4alquil)1-2amino, C1-6alquilcarbonilamino, C12alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (C1-6alquil)1-2aminocarbonilamino, C1-2alquilsulfonilamino, halógeno, oxo e hidroxi;
R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil;
R4 es cada halógeno, nitro, ciano, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, C1-6alcoxi-C1-6alquil, C16alquiltlo, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC1-6alquilsulfonil, C3-8cicloalquil, C3-8cicloalquil-C1-4alquil, C38cicloalquil-C3-4alcoxi, C3-8cicloalquil-oxi, amino, (C1.alquil)1-2amino, (C3-8cicloalquil)1-2amino, (C3-8cicloalquil-C14alquil)1-2amino, ciano, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxi-carbonyl, C1-6alcoxi-carbonil-C1-6alkyl, aminocarbonil, (C1
6alquill)1-2aminocarbonil, C1-6alquilcarbonilamino, C1-6alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (C1-6alquil)12aminocarbonylamino, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil;
R5 se selecciona de un grupo consistente de halógeno, hidroxi, C1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, C1-4alcoxi, C1-4alquilsulfonil, nitro, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxicarbonil, amino, (C1-4alquil)1-2amino, C1-6alquilcarbonilamino, C16alquilsulfonilamino, aminosulfonil, (C1-6alquil)1-2aminosulfonil y ciano; y
R6 es uno de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidrógeno y de C1-4alquil.
[0016] Un ejemplo de revelaciones es un compuesto de Fórmula (Ia) y una forma de ésta, en donde p es 0, 1ó 2; r es 0, 1,2 ó3; L es -X-C1-3alquil-o C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; X e Y son cada uno O, S, SO, S02 o NR6; A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; benzo[1,3]dioxolil, pirindinil y quinolinil; R1 es hidrógeno, hidroxi, C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, amino, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxicarbonil, (C1-6alquil)12aminocarbonil, C1-6alquilcarbonilamino, (C1-6alquil)1-2aminocarbonil-C1-6alquil, C1-6alcoxi-aminocarbonil-C1-6alquil, aminocarbonilamino, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en donde cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de halógeno e hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil; R4 es cada halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC16alquilsulfonil, C3.8cicloalquil, ciano, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxi-carbonil-C1-6alquil y C1-6alquilcarbonilamino; R5 se selecciona de un grupo consistente de halógeno, hidroxi, C1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, C14alquilsulfonil, C1-6alcoxicarbonil, amino, C1-6alquilcarbonilamino, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil y (C1-6alquil)12aminosulfonil; y R6 es uno de los sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidrógeno y de C1-4alquil.
[0017] Un ejemplo de revelaciones es un compuesto de Fórmula (Ia) y una forma de ésta, en donde p es 0, 1ó 2; r es 0, 1,2 ó3; L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; Xe Yson cadauno O, S, o NH; A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; benzo[1,3]dioxolil, pirindinil y quinolinil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alquilcarbonil, C1-6alcoxicarbonil, (C1.6alquil)1-2aminocarbonil, C1-6alcoxi-aminocarbonil-C1-6aquil, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en donde cada instancia de alquil es opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de halógeno e hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil; R4 es cada halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC16alquilsulfonil, C3-8cicloalquil, ciano o C1-6alquilcarbonil; yR5 se selecciona de un grupo consistente de halógeno y haloC1-4alquil. [0018] Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de Fórmula (Ia) y una forma de ésta, en donde p es 0, 1ó 2; r es 1ó 2; L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; Xe Y, cada unoes O oS; A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; R1 es C1-6alquil, C16alquilsulfonil, C1-6alcoxicarbonil, C1-6alcoxi-aminocarbonil-C1.6alquil, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C14alquil)1-22aminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil; R4 es cada halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC1-6alquilsulfonil, C3-8cicloalquil o C1-6alquilcarbonil; y R5 es halógeno.
[0019] Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de Fórmula (Ia) y una forma de ésta, en donde p es 0; r es 1; L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-; Xe Y, cada unoes O óS; A1 es fenil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil;
R4 es halógeno, C1-6alquil, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC1-6alquilsulfonil o C38cicloalquil.
[0020] Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de Fórmula (Ia) y una forma de ésta, en donde R4 es 5 ciclopropil.
[0021] Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de Fórmula (Ia) y una forma de ésta, en donde p es 0; r es 1; L es -C1-3alquil-O-; A1 es fenil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o C1-4alquilaminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b es hidrógeno; y
15 R4 es haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi o haloC1-6alquilsulfonil.
[0022] Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de Fórmula (Ia) y una forma de ésta, en donde p es 0; r es 1; L es -CH3-O-; A1 es fenil; R1 es metil, isopropil, metilsulfonil, metilsulfonilamino, aminosulfonil o metilaminosulfonil, en la que isopropil es opcionalmente sustituido por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b es hidrógeno; y
25 R4 es trifluorometil, trifluorometoxi o trifluorometilsulfonil.
[0023] Los compuestos 14, 26, 37-39, 44-49, 53, 68-70, 83, 87, 88, 92, 94, 95, 99.100.102-105, 108.109.111, 112.114, 115.117-126, 128-133, 136, 137.146-155 y 158 (ver más abajo) son ejemplos comparativos.
[0024] Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de Fórmula (I), a menos que se haya especificado anteriormente, seleccionado del grupo que consiste de:
Forma Compuestos
[0025] El término “forma” significa, en referencia a los compuestos de la presente invención, que semejante puede existir sin limitaciones en forma de sal o en forma estereoisomérica, tautomérica, cristalina, polimórfica, amorfa, soluble, de hidrato, éster, profármaco o metabolito. La invención presente abarca todas estas formas compuestas y las mezclas que resulten de éstas.
[0026] El término “formas aisladas” significa, en referencia a los compuestos de la invención presente, que tales existen en un estado básicamente puro tal como, y sin limitación, enantiómero, una mezcla racémica, un isómero geométrico (tales como el DJT o el estereoisómero USB), una mezcla de isómeros geométricos y similiares. La invención presente abarca todas estas formas aisladas y las mezclas que resulten de éstas.
[0027] Ciertos compuestos de la Fórmula (I) pueden presentarse en diversas formas estereisoméricas o tautoméricas y las mezclas de éstas. La invención abarca todas estas formas compuestas y mezclas que resulten de éstas.
[0028] Los compuestos de la presente invención pueden presentarse en forma de sales farmacéuticas aceptables. Para su uso en medicamentos, entre las sales “farmacéuticamente aceptables” de los compuestos de la Formula (I) se encuentran las sales convencionales no tóxicas o sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos o bases. Ejemplos de tales sales ácidas son el acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camisilato (o camfosulfonato), carbonato, cloruro, colina, clavulanato, citrato, camforato, dihidrocloruro, dodecilsulfato, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabramina, hidrocloruro, hidrobromuro, yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, pivalato, potasio/dipotasio, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, trometano, tosilato, tricloroacetato y trifluoroacetato. Entre los ejemplos de tales sales básicas se encuentran las sales de amonio, sales metálicas alcalinas, tales como sales monosódicas y disódicas y sales monopotásicas y dipotásicas, sales alcalinotérreas, tales como sales cálcica y magnésica, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y sales con aminoácidos como la arginina. Además, los grupos que contienen formas básicas de nitrógeno pueden cuaternizarse con, por ejemplo, un haluro de alquilo.
[0029] En un ejemplo de la invención, la sal de los compuestos de Fórmula (I) es seleccionada de un grupo conformado por acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camisilato, carbonato, cloruro, colina, clavulanato, citrato, camforato, dihidrocloruro, difosfato, dipotasio, disodio, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabramina, hidrocloruro, hidrobromuro, yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, pivalato, potasio/dipotasio, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, trometano, tosilato, tricloroacetato y trifluoroacetato.
[0030] En otro ejemplo de la invención, la sal de los compuestos de Fómula (I) se selecciona de un grupo conformado de disodio, hidrocloruro y sodio.
[0031] La invención incluye diversos compuestos de isómeros y mezclas de éstos. El término “isómero” se refiere a los compuestos que tienen la misma composición y peso molecular, pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. Tales sustancias poseen el mismo número y tipo de átomos, pero varían en estructura. La diferencia estructural puede presentarse en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad que tienen para rotar el plano de luz polarizada (estéreoisoméros).
[0032] De igual forma, aquellos compuestos de la presente invención puede tener al menos una forma cristalina, polimérica o amorfa. La pluralidad de tales formas se incluye en el alcance de la invención. Además, algunos de estos compuestos pueden formar solvatos con agua (por ej., hidratos) o solventes orgánicos comunes (por ej.,
ésteres orgánicos como etanolato y similares). La pluralidad de tales solvatos está dirigido a ser abarcado dentro del alcance de esta invención.
Nomenclatura química y definiciones
[0033] Las líneas de enlaces trazadas dentro de un sistema de anillos indican que el sustituyente puede agregarse a cualquiera de los átomos de anillo sustituibles.
[0034] Como se usa en el presente, los siguientes términos están destinados a tener los siguientes significados (se proporcionan definiciones adicionales requeridas en la Especificación). Las definiciones en el presente pueden especificar que un térmico químico posea una fórmula indicada. La fórmula particular provista no está destinada a limitar el alcance de la invención, sin embargo se entrega como ilustración del término y está dirigida a incluir la pluralidad de las variaciones que se espera, se incluyan por alguien no experto en la materia.
Definiciones
[0035] El término “C1-8alquil” o “alquilo” hace alusión a un radical alquilo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada o grupo alquilo de enlace, que comprende desde 1 a 8 átomos de carbono. El radical se deriva por la eliminación de un átomo de hidrógeno proveniente de un átomo de carbono único y el grupo alquilo de enlace se deriva de la eliminación de un átomo de hidrógeno proveniente de cada dos átomos en la cadena. Algunos ejemplos de no-limitantes son metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, butil terciario (también conocido como U-butil o UFSUbutil), 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1-hexil, 2-hexil, 3-hexil y similares. Además, el término abarca grupos alquilos en cualquier combinación de los mismos (por ej., C1-2, C1-3, C1-4 y similares). Un radical alquilo puede añadirse a una molécula principal y posteriormente sustituirse cuando lo permitan las valencias disponibles.
[0036] El término “C1-8alcoxi” o “alcoxi” hace alusión a un radical alquilo hidrocarbonado de cadena líneal o ramificada o grupo alquilo de enlace de la fórmula -O-C1-8alquil, que comprende desde 1 a 8 átomos de carbono. Algunos ejemplos son metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, botoxilo y similares. Además, el término abarca grupos alquilos en cualquier combinación de los mismos (por ej., C1-2, C1-3, C1-4 y similares). Un radical alcoxi puede añadirse a una molécula principal y posteriormente sustituirse cuando lo permitan las valencias disponibles.
[0037] El término “cicloalquilo” se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado, compuesto de 3 a 14 átomos de carbono. El término incluye C3-8cicloalquil, C3-10cicloalquil, C5-6cicloalquil, C5-8cicloalquil, C5-12cicloalquil, C8-10cicloalquil, C9-13cicloalquil, C3-14cicloalquil o sistemas de anillo C3-14cicloalquil benzofundidos. Algunos ejemplos son ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctil, 1) -indenil, indanil, adamantanil, 9H-fluoronil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, acenaftenil, biciclo[2.2.1]heptenil y similares. Puede añadirse radicales de C3-14cicloalquil a una molécula principal y posteriormente sustituirse en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
[0038] El término “C3-14cicloalquil” alude a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado, de tipo monocíclico, policíclico o radical de sistema de anillo hidrocarbonado benzofundido derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno desde un átomo de anillo de carbono único. El término también incluye C3-8cicloalquil, C310cicloalquil, C5-6cicloalquil, C5-8cicloalquil, C5-12cicloalquil, C9-13cicloalquil, C5-14cicloalquenil y sistemas de anillo C314cicloalquil benzofundidos. Algunos ejemplos son ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctil, 1) -indenil, indanil, 9H-fluoronil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, acenaftenil, adamantanil, biciclo[2.2.1]heptenil y similares. Un radical cicloalquil puede añadirse a una molécula principal y posteriormente sustituirse en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
[0039] El término “benzofundido”, utilizado como prefijo para el sistema de anillos, hace alusión a un radical formado por cualquier sistema de anillos fundido con un anillo de benceno. Un radical benzofundido puede añadirse a una molécula principal, mediante cada anillo de sistema bicíclico y posteriormente sustituirse en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
[0040] El término “aril” hace referencia a los sistemas de anillo aromático monocíclicos o bicíclicos que contengan de 6 a 12 carbonos en el anillo. Algunos ejemplos son el fenilo, bifenilo, naftaleno, azulenilo, antacenilo y similares. Los radicales aril pueden añadirse a una molécula principal y posteriormente sustituirse en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
[0041] El término “aromático” hace referencia a un sistema de anillo hidrocarbonado cicloalquílico que posee un sistema insaturado de electrones conjugado en r.
[0042] El término hétero, utilizado como prefijo en un sistema de anillos, hace referencia al remplazo de al menos un átomo de carbono con uno o más hetereátomos seleccionados de forma independiente desde un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Algunos ejemplos incluyen anillos en donde 1, 2, 3 ó 4 miembros del anillo son átomos de nitrógeno; o 1, 2 ó 3 son átomos de nitrógeno y 1 miembro es un átomo oxigenado o de azufre. Cuando las valencias
disponibles lo permitan, hasta dos miembros de anillos adyacentes pueden ser heteroátomos; en donde un heterátomo es nitrógeno y el otro corresponde a un hetereátomo seleccionado desde N, S u O.
[0043] El término “heterociclo” hace alusión a sistema de anillos en radical (saturado J F o parcialmente insaturado) monocíclico, policíclico o benzofundido. Los miembros de anilllo heteroatómico son seleccionados de al menos uno de los siguientes: N, O, S, S(O) o SO2, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Algunos ejemplos son 2H-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolinil, pirrolidinil, 2-imidazolinil (también conocido como 4,5-dihidro-1 H-imidazolil), imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, oxazolidinil, tetrazolinil, tetrazolidinil, piperidinil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, azetidinil, azepanil, dihidro-piranil, tetrahidrofuranil, tetrahidro-thienil, tetrahidro-piranil, tetrahidro-piridazinil, hexahidro-1,4-diazepinil, hexahidro-1,4-oxazepanil, 1,3-dioxolanil, 1,4-dioxanil, 1,3-benzodioxolil (también conocido como benzo[1,3]dioxolil), 2,3-dihidro-1,4benzodioxinil (también conocido como 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinil) y similares. Los radicales heterociclo pueden añadirse a una molécula principal y posteriormente sustituirse en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
[0044] El término “heteroaril” hace alusión a sistema de anillos en radical monocíclico, policíclico o benzofundido. Los miembros de anilllo heteroatómico son seleccionados de al menos uno de los siguientes: N, O, S, S(O) o SO2, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido.
[0045] Algunos ejemplos son furanilo, tienil, pirrolil, pirazolil, 1) -Imidazolil, isotiazolil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadlazolyl, 1) -tetrazolil, 2) tetrazolil, 1) -[1,2,3]triazolil, 2) -[1,2,3]triazolil, 4) [1,2,4]triazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, indolil, azaindolil, indazolil, azaindazolil, isoindolil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzoisoxazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, 4H-quinolizinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, ftalzinil, quinazolinil, quinoxalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil y similares. Los radicales heteroariles pueden añadirse a una molécula principal y posteriormente sustituirse en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
[0046] El término “C1-6alcoxi-C1-6alquil” es un radical de la fórmula: -C1-6alquil-O-C1-6alquil.
[0047] El término “C1-6alcoxicarbonilamino” es un radical de la fórmula: -NH-C(O)-O-C1-6alquil. Un ejemplo es C13alquilcarbonilamino.
[0048] El término “(C1-6alquil)1-2amino” es un radical de la fórmula: -NH-C1-6alquil o -N(C1-6alquil)2. Un ejemplo es (C1-4alquil)1-2amino.
[0049] El término “(C1-6alquil)1-2aminocarbonil” es un radical de la fórmula: -C(O)-NH-C1-6alquil o -C(O)-N(C16alquil)2. Un ejemplo es (C1-4alquil)1-2aminocarbonil.
[0050] El término “(C1-6alquil)1-2aminocarbonilamino” es un radical de la fórmula: -NH-C(O)-NH-C1-6alquil o -C(O)N(C1-6alquil)2. Un ejemplo es (C1-4alquil)1-2aminocarbonilamino.
[0051] El término “(C1-4alquil)1-2aminosulfonil” es un radical de la fórmula: -SO2-NH-C1-6alquil o -SO2-N(C1-6alquil)2.
[0052] El término “C1-6alquilcarbonilamino” es un radical de la fórmula: -NH-C(O)-C1-6alquil. Un ejemplo es C13alquicarbonilamino.
[0053] El término “C1-6alquilsulfonil” es un radical de la fórmula: -S02-C1-6alquil.
[0054] El término “C1-6alquilsulfonilamino” es un radical de la fórmula: -NH-S02-C1-6alquil.
[0055] El término “C1-6alquiltio” es un radical de la fórmula: -S-C1-6alquil.
[0056] El término “amino” es un radical de la fórmula: -NH2.
[0057] El término “aminocarbonil” es un radical de la fórmula: -C(O)-NH2.
[0058] El término “aminocarbonilamino” es un radical de la fórmula: -NH-C(O)-NH2.
[0059] El término “aminosulfonil” es un radical de la fórmula: -S02-NH2.
[0060] El término “C3-8cicloalquil-C1-6alquil” es un radical de la fórmula: -C1-6alquil-C3-8cicloalquil. Un ejemplo es C38cicloalquil-C1-4alquil.
[0061] El término “C3-8cicloalquil-C1-6alcoxi” es un radical de la fórmula: -O-C1-6alquil-C3-8cicloalquil. Un ejemplo es C3-8cicloalquil-C1-4alcoxi.
[0062] El término “C3-8cicloalquil-oxi” es un radical de la fórmula: -O-C3-8cicloalquil.
[0063] El término “(C3-8cicloalquil)1-2-amino” es un radical de la fórmula: -NH-(C3-8cicloalquil) o -N(C3-8cicloalquil)2.
[0064] El término “(C3-8cicloalquil-C1-4alquil)1-2amino” es un radical de la fórmula: -NH-C1-4alquil-C3-8cicloalquil o N(C1-4alquil-C3-8Cicloalquil)2.
[0065] El término “oxo” es un radical de la fórmula: =O.
[0066] El término “halógeno” o “halo” hace referencia al grupo cloro, bromo, fluoro o yodo.
[0067] El término “halo-C1-6alquil” es un radical de la fórmula: -C1-6alquil(halo)n, en la que “n” representa la cantidad de valencias disponibles en C1-6alquil el cual puede sustituirse por un uno o más átomos halógenos mientras permanece estable. Algunos ejemplos son difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, clorometil y similares.
[0068] El término “halo-C1-6alcoxi” es un radical de la fórmula: -O-C1-6alquil(halo)n, en la que “n” representa la cantidad de valencias disponibles en C1-6alcoxi el cual puede sustituirse por un uno o más átomos halógenos mientras permanece estable. Algunos ejemplos son difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, clorometoxi y similares.
[0069] El término “halo-C1-6alquilsulfonill” es un radical de la fórmula: -SO2-C1-6alquil(halo)n, en la que “n” representa la cantidad de valencias disponibles en C1-6alquil el cual puede sustituirse por un uno o más átomos halógenos mientras permanece estable. Un ejemplo es trifluorometilsulfonil y similares.
[0070] El término “perfluorinado” se refiere a un radical que es sustituido por átomos del grupo fluoro en la medida en que lo permitan las valencias disponibles mientras permanezca estable.
[0071] El término “sustituido”, hace a la alusión a la molécula principal en que uno o más átomos de hidrógeno fueron reemplazados por uno o más fracciones funcionales del radical. La cantidad permitida por las valencias disponibles limita la cantidad de sustituyentes. La sustitución no se limita a la molécula principal, sin embargo también puede suscitarse en un radical sustituyente, en el donde el radical sustituyente se convierte en un grupo de enlace.
Uso terapéutico
[0072] Los químicos nocivos, estímulos termales y mecánicos excitan las terminaciones nerviosas periféricas de neuronas sensoriales de pequeño diámetro (nociceptores), que provienen de ganglios sensoriales (por ej., raíz dorsal, ganglios nodosos y trigeminale), los cuales envían señales que se perciben como dolor. Lo nociceptores cumplen un rol fundamental en la detección de estímulos peligrosos o potencialmente dañinos (por ej., nocivos térmicos, químicos y/o mecánicos) que surgen de cambios en el ambiente extracelular durante situaciones de inflamación, isquémicas o de tipo traumáticas y que causen o posean el potencial para infringir daño tisular (Wall, P.D., y Mezack, R., Texbook of Pain, 2005, New York: Churchill Livingstone).
[0073] Los nociceptores transducen estímulos nocivos en despolarización de membrana la cual conduce a un potencial de acción, su condición subsiguiente de CNS, y en última instancia a la percepción del dolor, disconformidad, etc., así como también a ciertas respuestas unidas alo ya mencionado. A nivel molecular, la nocicepción se lleva a cabo por canales iónicos y/o receptores. Compuestos vaniloides derivados de vegetales (por ej., capsaicina y resiniferatoxina) se conocen por despolarizar en forma selectiva a los nociceptores y producir sensaciones de dolor por ardor, generalmente provocadas por pimientos picantes. Por lo tanto, la capsaicina imita el accionar de estimulos psicológicos/endógenos que activan la “ruta nociceptiva”. Los avances en biología del dolor han identificado un receptor vaniloide conocido como TRPV1 (también conocido como receptor la capsaicina). Debido a que los nociceptores son conductores de dolor no deseado y condiciones de inflamación en seres humanos y animales, la modulación de su función constituye una estrategia validada para terapias paliativas u otras de tipo analgésica.
[0074] Los compuestos de la presente invención demuestran alta afinidad de TRPV1. En consecuencia, la presente invención se dirige a compuestos para utilizar en un método para tratar una enfermedad mediada por canal iónico TRPV1 que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) abarcado por las declaraciones anexadas.
[0075] En un ejemplo de la invención, la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1 es crónica o aguda producto de una afección que causa dolor inflamatorio, dolor ardiente o dolor postoperatorio.
[0076] En un ejemplo de la invención, la cantidad efectiva de compuestos de Fórmula (I) abarcada en las declaraciones anexadas, se encuentra dentro de un rango aproximado de 0,001 mg/kg/día a alrededor de 300 mg/kg/día.
[0077] En otro ejemplo de la invención, el compuesto de Fórmula (I) abarcado por las declaraciones anexadas puede utilizarse en la elaboración de un medicamento para tratar la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1, en donde la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1 es crónica o aguda producto de una afección que causa dolor inflamatorio, dolor ardiente o dolor postoperatorio.
[0078] En un ejemplo relacionado de la invención, el compuesto de Fórmula (I) abarcado por las declaraciones anexadas puede utilizarse como medicina para tratar la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1, en donde la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1 es crónica o aguda producto de una afección que causa dolor inflamatorio, dolor ardiente o dolor postoperatorio.
[0079] Los compuestos de Fórmula (I) pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprendan cualquier portador farmacéuticamente aceptable conocido. Los portadores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier solvente adecuado, medida de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos y agentes isotónicos. Los excipientes ejemplares que también puedan ser componentes de la formula comprenden rellenos, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes.
[0080] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía que logre su función prevista. Algunos ejemplos incluyen vías parentales, subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, transdérmicas, bucales u oculares De manera alternativa o simultánea, la administración puede llevarse a cabo por la vía oral. Las fórmulas apropiadas de administración parental comprenden las soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles, soluciones acídicas, soluciones alcalinas, soluciones dextrosas al agua, soluciones isotónicas de carbohidratos y complejos de ciclodextrina.
[0081] Un aspecto del uso de un compuesto de Fórmula (I) comprende la utilización de un compuesto instantáneo como marcador, en donde el compuesto se etiqueta con un ligando conocido como radioligando (seleccionado del deuterio, tritio y similares).
[0082] Un compuesto representativo de Fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de los siguientes, salvo donde ya se indicó que fuera un ejemplo comparativo:
Cpd Nombre 1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 3 2-[2-(2-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 4 2-[2-(3-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 5 2-[2-(4-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 6 2-[2-(3-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 7 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 8 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 9 2-[2-(2,4-difluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 10 2-[2-(3,4-difluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 11 2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 12 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 13 2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 14 2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 15 2-[2-(3-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 16 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 18 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 19 2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 20 N-metil-2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5 il]-bencenosulfonamida, 21 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 22 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 23 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 24 2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 25 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol, 26 2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida, 27 2-(2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida, 28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 29 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 30 2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 31 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 32 2-[2-(4-tert-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 33 2-[2-(4-etoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
(continuación)
34
2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
35
2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
5
36 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
37
2-[2-(quinolin-6-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
38
2-[2-(piridin-4-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
39
2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
40
2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
41
2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
42
2-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
43
2-[2-(4-trifluorometoxi-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
44
2-[2-(4-trifluorometil-bencenosulfonilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
45
2-[2-(4-cloro-bencenosulfonilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
15
46 2-[2-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
47
2-{2-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida,
48
2-{2-[(4-trifluorometoxi-fenilamino)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida,
49
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona,
50
1-[2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenyl]-propan-2-ol,
51
2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida,
52
N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola-5-il]-bencenosulfonamida,
53
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-fenoximetil-1H-benzoimidazola,
54
2-(2-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
55
2-(3-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
25
56 2-(4-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
57
2-(2-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
58
2-(3-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
59
2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
60
2-(3-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
61
2-(4-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
62
2-(2,4-difluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
63
2-(3,4-difluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
64
2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
65
2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
35
66 2-(4-cloro-2-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
67
2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
68
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3,4,5-trifluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazola,
69
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(2,4,5-trifluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazola,
70
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(2,3,4-trifluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazola,
71
2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanasulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
72
2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
73
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
74
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola,
75
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola,
45
76 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1 H-benzoimidazola,
77
2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
78
2-(4-tert-butil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
79
1-{4-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-fenil}-etanona,
80
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazola,
81
1-(4-etoxi-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
82
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfuro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola,
83
3-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-benzonitrilo,
84
3-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-H-benzoimidazola,
85
2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
55
86 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil )-1 H-benzoimidazola,
87
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazola,
88
2-{4-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-fenil}-ácido propiónico metil éster,
89
2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
90
2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
91
2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
92
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
93
2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola,
94
N-{3-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-fenil}-acetamida,
95
N-{4-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-fenil)-acetamida,
65
96 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenoxim etil )-1 H-benzoimidazola,
97
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3-metoxi-fenoxim etil )-1 H-benzoimidazola,
(continuación)
98
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola,
99
5-(3-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola,
5
100 5-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola,
101
N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida,
102
N-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida,
103
N-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida,
104
3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
105
4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
106
N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
107
5-o-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoxymetil)-1 H-benzoimidazola,
108
5-m-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola,
109
5-p-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola,
15
110 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-etanol,
111
1-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-etanol,
112
1-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol,
113
N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida,
114
N-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida,
115
N-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida,
116
{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol,
117
{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenyl}-metanol,
118
{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol,
119
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenol,
25
120 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenol,
121
4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenol,
122
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenilamina,
123
3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenilamina,
124
4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenilamina,
125
N-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
126
5-fenil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola,
127
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster,
128
N,N-dimetil-3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
129
N,N-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
35
130 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster,
131
4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster,
132
4-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
133
5-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
134
4-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
135
2,4-difluoro-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
136
2-[2-(4-trifluorometil-bencilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
137
2-{2-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-1 H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida,
138
2-[2-(4-trifluorometil-benciloxi)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
139
2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida,
45
140 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N-metil-bencenosulfonamida,
141
2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamada,
142
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil} -etanol,
143
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-etanol,
144
2-metil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol,
145
2,2-dimetil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenyl}-propan-1-ol,
146
2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona,
147
2-hidroxi-2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona,
148
N,N-dimetil-2-hidroxi-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida,
149
2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida,
55
150 2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona,
151
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etano-1,2-diol,
152
N-(2-hidroxi-etil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida,
153
N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida,
154
N-(2-hidroxi-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida,
155
N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida,
156
2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida,
157
2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenoxi)-propil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida,
158
5-(2-trifluorometanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola,
159
2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol,
65
160 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol,
161
2-{2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol,
(continuación)
162 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil)-etanol, 163 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 164 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola-5-il]-bencenosulfonamida, 165 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 166 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, 167 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, y 168 N-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida.
[0083] Un compuesto representativo de Fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de los siguientes, salvo donde ya se indicó que fuera un ejemplo comparativo:
Cpd Nombre
1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 4 2-[2-(3-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 5 2-[2-(4-fluoro-fnoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 6 2-[2-(3-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 7 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 8 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 9 2-[2-(2,4-difluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 10 2-[2-(3,4-difluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 11 2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 12 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 13 2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 14 2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 15 2-[2-(3-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 16 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencensulfonamida, 18 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 19 2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 20 N-metil-2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5 il]-bencenosulfonamida, 21 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol, 22 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 23 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 24 2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol, 25 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol, 26 2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida, 27 2-(2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida, 28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 29 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 30 2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 31 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 32 2-[2-(4-tert-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 33 2-[2-(4-etoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 34 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 35 2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 36 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 37 2-[2-(quinolin-6-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 40 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 41 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 42 2-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 43 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 49 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 50 1-[2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 51 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 52 N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 59 2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 61 2-(4-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 64 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 65 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 66 2-(4-cloro-2-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 67 2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 68 (2-metanosulfonil-fenil)-2-(3,4,5-trifluoro-fenoxmetil)-1 H-benzoimidazola, 72 2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
(continuación)
74 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 75 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 76 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1 H-benzoimidazola, 77 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 78 2-(4-tert-butil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 81 2-(4-etoxi-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 82 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfuro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 83 4-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-benzonitrilo, 84 4-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 86 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoxim etil )-1 H-benzoimidazola, 87 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazola, 89 2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 91 2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 92 2-(benzo1,3-]dioxol-5-iloximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 98 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 101 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida, 106 N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 110 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-etanol, 116 {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol, 127 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzoic ácido metil éster, 132 4-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 133 4-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 134 4-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenesulfonamida, 135 2,4-difluoro-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 136 2-[2-(4-trifluorometil-bencilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 139 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamide, 140 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N-metil-bencenosulfonamida, 141 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, 142 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 143 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-etanol, 144 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol, 146 2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona, 147 2-hidroxi-2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona, 149 2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida, 151 2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 154 N-(2-hidroxi-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida, 156 2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida, 159 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 160 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 161 2-{2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 163 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 164 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola-5-il]-bencenosulfonamida, 165 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 166 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, 167 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, y 168 N-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida.
[0084] Un compuesto representativo de Fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de los siguientes, salvo donde ya se indicó que fuera un ejemplo comparativo:
Cpd Nombre 1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 7 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 8 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 11 2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 12 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 15 2-[2-(3-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 16 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencensulfonamida, 19 2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 20 N-metil-2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5 il]-bencenosulfonamida, 21 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol, 22 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol,
(continuación)
23 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 25 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 27 2-(2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida, 28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 29 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 30 2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 31 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 32 2-[2-(4-tert-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 33 2-[2-(4-etoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 34 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 35 2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 36 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 40 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 41 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 51 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 52 N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 59 2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 72 2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 76 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazola, 77 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 78 2-(4-tert-butil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 82 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfuro-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 86 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 87 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetil)-1H-benzoimidazola, 91 2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 98 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 101 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida, 106 N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 116 {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol, 127 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster, 134 4-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 135 2,4-difluoro-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 139 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida, 140 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N-metil-bencenosulfonamida, 142 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 143 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-etanol, 147 2-hidroxi-2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona, 149 2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida, 151 2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 159 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 160 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 163 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 164 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola-5-il]-bencenosulfonamida, 165 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 166 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, 167 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, y 168 N-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida.
[0085] Un compuesto representativo de Fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de los siguientes, salvo donde ya se indicó que fuera un ejemplo comparativo:
Cpd Nombre 1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 8 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 16 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 19 2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 21 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 22 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 32 2-[2-(4-tert-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 40 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 41 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
(continuación)
51 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 77 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 78 2-(4-tert-butil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 82 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfuro-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 86 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 98 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 101 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida, 106 N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 116 {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol, 142 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 147 2-hidroxi-2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona, 163 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 165 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 166 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, y 167 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola,
[0086] Un compuesto representativo de Fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de los siguientes, salvo donde ya se indicó que fuera un ejemplo comparativo:
Cpd Nombre 1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 16 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencensulfonamida, 21 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 86 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 98 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, y 101 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida.
Metodos Generales Sinteticos
[0087] Los compuestos representativos de la invención presente pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas generales sintéticos descritos a continuación y se ilustran a modo particular en los siguientes ejemplos sintéticos específicos. Los esquemas generales y ejemplos específicos se presentan mediante ilustraciones; la invención no debe interpretarse considerando sus limitaciones producto de reacciones químicas y de las condiciones expresadas. Los métodos para preparar diversos materiales de partida utilizados en los esquemas y ejemplos, se encuentran dentro de los conocimientos de los individuos que manejan el tema. No se ha realizado un intento por mejorar los rendimientos en cualquiera de las reacciones de muestra. Alguien experto en la materia sabría de qué forma aumentar tales rendimientos, a pesar de las variaciones en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos.
[0088] Los términos utilizados para describir la invención son de uso común y conocidos por aquellos expertos en la materia. También utilizadas en el presente, las siguientes abreviaciones y fórmulas tienen los significados señalados:
Abreviaciones Significado
Cpd Compuesto DMC Diclorometano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido EtOAc etil acetato HOBT 1-hidroxibenzotriazola hidrato min Minuto (s) h Hora (s) rt Temperatura ambiente TEA o Et3N trietilamina THF tetrahidrofurano
[0089] El Compuesto 1-1 bromo-diaminobenceno comercialmente disponible está protegido, durante esta instancia con un grupo Boc, para proporcionar un Compuesto 1-2. El Compuesto 1-2 luego se acopla con un grupo fenilo debidamente sustituido por una variedad de reaciones de acoplamiento (Suzuki, Stille) que son bastante conocidas para aquellos expertos en la materia. Un método particularmente útil, consta de una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizada por paladio (ver Huff, B. et. al. Org. Syn., 1997, 75: 53-60; y, Goodson, F. E. et. al. Org. Synth., 1997, 75: 61-68).
[0090] En esta ocasión, una mezcla de Compuesto 1-2 y un Compuesto 1-3 de ácido borónico o éster boronato en carbonato sódico y una cantidad catalítica de un catalizador paladio en una mezcla de dioxano o dimetoxietano y agua o etanol, se calienta hasta 100 °C o más, para producir un Compuesto 1-4 intermedio.
[0091] Los catalizadores paladio apropiados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, un dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) aducto diclorometano [PdCI2dppf] y paladio tetraquistrifenilfosfina [Pd(PPh3)4].
[0092] Los grupos protectores Boc del Compuesto 1-4 se eliminan bajo condiciones acídicas para dar lugar a un Compuesto 1-5, el cual se agita en un solvente tal como el etanol, con una sal halogenada ácido acetimídica etil éster hidroclorhídrica (en la que X representa 2-cloro ó 2-bromo-), preparada de acuerdo a los procedimientos descritos en J. Med. Chem., 1986, 29, 2280) para originar un Compuesto 1-6.
35 [0093] Por consiguiente, el Compuesto 1-6 reacciona con H-L-A.,-(R4)r para proporcionar una Compuesto 1-7 de Fórmula (I).
[0094] Por ejemplo, para preparar compuestos de la presente invención en donde L es -C1-3alquil-Y e Y es O, el Compuesto 1-6 reacciona con una solución de anillo A1 sustituido de alcohol (en un solvente tal como la acetona) en presencia de una base (tal como el carbonato de cesio) calórica para proporcionar un compuesto análogo de éter de Fórmula (I).
[0095] El Compuesto 1-7 puede reaccionarse con R3X para entregar un Compuesto I-8a y un Compuesto I-8b en forma de mezcla tautomérica. Cada isómero puede obtenerse de forma subsequente utilizando técnicas de separación conocidas por aquellos expertos en la materia.
ESQUEMA II
[0096] El Esquema II proporciona un procedimiento alternativo para producir compuestos de la presente invención.
[0097] El Compuesto 1-1 se reacciona con una sal halogenada acetimídica ácida etil éster hidroclorhídrica (en la que X representa 2-cloro ó 2-bromo-), bajo las condiciones descritas en el Esquema I para proporcionar un Compuesto II-1.
15 [0098] Como se explicó en el Equema I, el Compuesto II-1 se reacciona con H-L-A1-(R4)r (en el que H corresponde a un grupo saliente) para entregar un Compuesto II-2, que puede seguir adelante mediante acoplamiento tipo Suzuki con un Compuesto 1-3 para proporcionar un Compuesto 1-7 de Fórmula (I).
ESQUEMA III
[0099] El Esquema III proporciona un procedimiento alternativo para producir compuestos vinculados por éter de la 30 presente invención.
[0100] La reacción de un Compuesto de alcohol III-1 con bromoacetonitrilo en un solvente como el DMF con carbonato de sodio y un equivalente de yoduro de sodio para proporcionar un CompuestoIII-2. La reacción de un 40 Compuesto III-2 con 2N HCI y equivalentes de etanol 1.1 proporciona un Compuesto III-3.
[0101] La reacción de un Compuesto III-3 con un Compuesto 1-1 en etanol proporciona un Compuesto III-4.
[0102] La reacción de un Compuesto III-4 con un Compuesto 1-3 de ácido borónico o éster boronato en carbonato sódico y una cantidad catalítica de un catalizador paladio en un solvente a temperatura mínima de 100 °C produce
un Compuesto III-5 de Fórmula (I).
[0103] El Compuesto III-5 puede reaccionarse con R3X para entregar un Compuesto III-6a y un Compuesto III-6b en forma de mezcla tautomérica. Cada isómero sustancialmente puro puede obtenerse de forma subsequente utilizando técnicas de separación conocidas por aquellos expertos en la materia.
[0104] Los catalizadores paladio apropiados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, un aducto dicloro[1,1’-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (PdCI2dppf), paladio tetraquistrifenilfosfina [Pd(PPh3)4] y 1,1 ’-[bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido [1,1 ’-di(tbpf)-paladio diclorido]. Los solventes apropiados incluyen, pero no se limitan a, una mezcla de dioxano o dimetoxietano y agua o etanol.
[0105] En ciertas etapas de la síntesis, puede requerirse de grupos protectores dependiendo de los sustituyentes y grupos funcionales con presencia en los reactivos. El tiempo de reacción puede disminuirse mediante el uso de una temperatura similar o menor, en un sintetizador microondas. Se realizaron reacciones aceleradas de microondas utilizando un Sintetizador Microondas Biotage Initiator.
[0106] El producto de cada etapa del proceso puede apartarse de la mezcla de reacción y purificarse antes de utilizare como material de partida en una etapa subsiguiente. Entre las técnicas de separación se encuentra la evaporación, extracción, precipitación y filtración. Entre las técnicas de purificación, por lo general se encuentra la cromatografía en columna (Still, W. C. et. al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2921), cromatografía en capa fina, cristalización y destilación.
[0107] Los materiales de partida y producto de cada etapa del proceso pueden confirmarse utilizando métodos espectroscópicos, espectrométricos y analíticos incluída la resonancia magnética nuclear (NMR), espectrometría de masa (MS) y cromatografía líquida (HPLC).
[0108] Para preparar los compuestos de la presente invención, se utilizaton solventes comunes conocidos por aquellos expertos en la materia tales como, pero no necesariamente limitados a: etil éter (Et2O), tetrahidrofurano (THF), dioxano, benceno, tolueno, hexanos, ciclohexano, diclorometano (DCM) y dicloroetano (DCE). Los compuestos de la presente invención pueden aislarse tal como en la sal de adición de ácido y puede contener uno o más equivalentes de la adición. La base libre puede obtenerse mediante técnicas conocidas por aquellos expertos en la materia.
Ejemplo 1
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (Cpd 1)
[0109]
A. (5-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-ácido carbámico tert-butil éster
[0110]
[0111] Una mezcla de 4-bromo-benceno-1,2-diamina (20 g, 107 mmol), di-t-butil dicarbonato (117 g, 535 mmol) y una solución de 2N NaOH (134 mL, 267 mmol) en diclorometano (300 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (700 mL) y salmuera (500 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrato se concentró JO WBDVP el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 3:7) para permitir un compuesto base de tipo sólido marrón (41 g, rendimientos cuantitativos). 1H
25 NMR (400MHz, CDCI3) f (ppm): 7,74 (br s, 1H), 7,31 (brs, 1H) 7,19 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=2,2Hz), 6,81 (brs, 1H), 6,63 (brs, 1H), 1,51 (s, 18H).). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C16H23BrN204: 388,27 (M + H), Se halló 388,4.
B. 2-tert-butoxicarbonilamino-5-(2-tert-butilaminosulfonil-fenil)-fenil ácido carbámico tert-butil éster
[0112]
45 [0113] Una solución de (5-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-ácido carbámico tert-butil éster (4,0 g, 10,3 mmol), 2-(tert-butilaminosulfonil)-fenil ácido borónico (5,3 g; 20,6 mmol), PdCI2 dppf (1,7 g, 0,20 mmol) y solución 1M Na2C03 (83 mL, 82,7 mmol) en 1,2-dimetoxietano se calentó a 90 °C durante 12 h bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 3:7) para permitir un compuesto base de tipo aceite viscoso amarillento (5,4 g, rendimientos cuantitativos). 1H NMR (400MHz, CDCI3) f(ppm): 8,14 (m, 1H),7,88(m, 1H), 7,43-7,69 (m, 6H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,06 (s, 9H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H37N306S: 520,65 (M + H), Se halló 520,1.
C. 3’,4’-diamino-bifenil-ácido 2-sufónico tert-butilamido 55
[0114]
[0115] 2-tert-butoxicarbonilamino-5-(2-tert-butilaminosulfonil-fenil)-fenil ácido carbámico tert-butil éster (5,4 g, 10,3 mmol) en una solución de 4M HCI en 1,4-dioxano (250 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclrometano y la solución fue lavada con bicarbonato de sodio saturado y agua (pH = 7). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrato se concentró JO WBDVP el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 1:1) para permitir un compuesto base de tipo aceite viscoso marrón (6,1 g, 92% de rendimiento). 1H NMR (400MHz, CDCI3) f (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,9, J=1,7), 7,51 (td, 1H, J=7,5 Hz, J=1,5Hz), 7,42 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,3Hz), 7,30 (dd, 1H, J=7,8, J=1,5), 6,94 (d, 1H, J=1.9), 6,80 (m, 2H), 3,80 (s, NH), 3,50 (br s, 4H), 0,98 (s, 9H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C16H21N302S: 320,42 (M + H), Se halló 320,9.
D. N-tert-butil-2-(2-clorometil-1 H-benzoimidazol-5-il) bencenosulfonamida
[0116]
[0117] Una mezcla de 3’,4’-diamino-bifenil-ácido 2-sufónico tert-butilamido (1,0 g, 3,13 mmol), sal ácido 2cloroacetimídica etil éster hidroclorhídrica (591 mg, 3,76 mmol) (preparada de acuerdo al procedimiento descrito en
J. Med. Chem., 1986,29, 2280) en etanol anhidro (100%, 20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión y se extrajo con etil acetato y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrato se concentró JO WBDVP el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc) para permitir un compuesto base de tipo sólido blancuzco (708 g, 60% de rendimiento). 1H NMR (400MHz, CD3OD) f (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,5Hz), 7,79 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=1,1Hz), 7,65 (td, 1H, J=7,5 Hz, J=1,6Hz), 7,57 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,6Hz), 7,50 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=1,6Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,2Hz), 5,05 (s,2H), 1,02 (s, 9H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C18H20CIN302S: 378,89 (M + H), Se halló 378,1.
E. N-tert-butil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
[0118]
[0119] Una mezcla de N-tert-butil-2-(2-clorometil-1 H-benzoimidazol-5-il) bencenosulfonamida (100 mg, 0,26 mmol), c, c, o-trifluoro-p-cresol (43,0 mg, 0,26 mmol), Na2C03 (28,1 mg, 0,26 mmol), Cs2C03 (86,5 mg, 0,26 mmol), y Kl catalítico (1,5 mg, 0,009 mmol) en acetona (2 mL) se refluyó durante 12h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 1:1) para permitir un compuesto base de tipo sólido blancuzco (40,1 g, 30% de rendimiento). Calcd. Para C25H24F3N3O3S: 504,54 (M + H), Se halló 504,2.
F. 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
[0120] Una solución de N-tert-butil-2-[2-(4-trlfluorometil-fenoximetil)-1 H benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (40,0 mg, 0,80 mmol) en ácido trifluoroacético (4 mL) se calentó a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La sal TFA consiguiente se diluyó con metanol y se cruzó con un cartucho de bicarbonato de sodio para permitir un compuesto base de tipo base libre (33,8 mg, 95% de rendimiento). 1H NMR (400MHz, CD3OD) f (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,1Hz), 7,60-7,67 (m, 5H), 7,53 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,3Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,1Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=1,6Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,5Hz), 5,44 (s, 2H). Calcd. Para C21H16F3N303S: 448,43 (M + H), Se halló 448,1.
Ejemplo 1.1
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (Cpd 1)
[0121] El siguiente ejemplo ofrece una preparación alternativa del Compuesto 1.
A. (4-trifluorometil-fenoxi)-acetonitrilo
[0122] Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas para 5-L equipado con agitador mecánico, condensador de reflujo con adaptador para salida de gas, una cabeza Claisen con adaptador de entrada para acoplamiento térmico y nitrógeno, y manta calefactora, con 4-trifluorometil-fenol (225,25 g, 1,39 mol), DMF (1,91 L), seguida de Nal (208,3 g, 1,39 mol), Na2CO3 (294,5 g, 2,78 mol), y bromoacetonitrilo (214,2 g, 1,76 mol). Se observó una modesta emisión de calor a 37 ° C. La reacción se calentó a 60 °C durante 2 h y la suspensión marrón se ensayó mediante diversos métodos, resolviéndose que no estaba completa. La reacción se calentó a 80 °C durante 1 h, cuando se halló que el fenol no era consistente por HPLC. Se le permitió a la reacción entrar a temperatura ambiente durante la noche (14 h). La reacción se diluyó en agua (2 L), se transfirió a un embudo de decantación para 22-L con agua complementaria (6 L) y se extrajo con una mezcla de metil-t-butiléter(MTBE)/éter (2 x 3 L, 2:1, y luego 2 L, 1:1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI acuoso (10 %, 2 x 700 mL), KOH acuoso (3 M, 300 mL), agua (2 x 700 mL) y salmuera (2 x 700 mL). Los capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron mediante gel de sílice (500 g) y el gel de sílice se lavó con MTBE/éter ( 1 L). Las capas orgánicas se concentraron JO WBDVP y el aceite naranjo resultante se transfirió a un matraz pequeño con diclorometano y MTBE. La concentración se continuó bajo alto vacío (60 torr) a 50 °C y permitió 273,2 g (97,7% de rendimiento aislado, MTB residual por NMR fue 0,7 wt/wt) de 2 como un aceite naranja. 1H-NMR (400 MHz, CD3CI) f (ppm) 7,63 (d, 2H) 7,07 (d, 2H) 4,83 (s, 2H).
B. 2-(4-trifluorometil-fenoxi)-ácido acetimídico etil éster hidroclorido
[0123] Un matraz de fondo redondo de 3 bocas para 5-L equipado con un agitador mecánico, embudo adicional de igualación de presión para 1-L y adaptador para salida de gas, una cabeza Claisen con adaptador de entrada para acoplamiento térmico y nitrógeno, en un baño de hielo, se cargó con HCI en éter (2 M, 815 mL) por medio del embudo adicional. El embudo adicional fue reemplazado por un embudo de 500-ml limpio y la solución se agitó hasta que la temperatura interna alcanzó los 0 °C. Se le añadió al embudo adicional (4-trifluorometil-fenoxi)acetonitrilo (puro, 273,0 g, 1,36 mol) seguido de etanol (86,9 mL, 1,49 mol). La solución de (4-trifluorometil-fenoxi)acetonitrilo se agregó mediante goteo por 20 minutos, para no exceder los 2,6 °C. la agitación coninuó durante 20 minutos en el baño de hielo luego de completarse la adición. Se quitó el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6h. A 15 °C, la solución naranja se tornó nebulosa, seguido de una precipitación repentina de un sólido espeso. Una vez alcanzada la temperatura ambiente, se agregó éter (800 mL), se utilizó una espátula para liberar el sólido de los lados del matraz y se fitró utilizando un embudo Büchner. El solido amarillento se tornó blanzo luego de lavarlo con éter (500 mL) y luego éste se secó al aire durante 12 h a temperatura ambiente. El solido recogido se transfirió a un frasco ámbar y permitió 306,0 g (79,5 % de rendimiento aislado, 67% de pureza HPLC). 1H-NMR (400 MHz, CD3CI) f (ppm) 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 5,01 (s, 2H) 4,87 (q, 2H, J = 7,1 Hz) 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
C. 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola
[0124] Se cargó un matraz de fondo redondo de 4 bocas para 5-L equipado con acoplamiento térmico, agitador mecánico y un adaptador de entrada de argón, con 4-bromo-1,2-fenilenediamina (166,4 g, 0,863 mol), etanol (2 L), seguido de la adición de 2-(4-trifluorometil-fenoxi)-ácido acetimídico etil éster hidroclorido (272,0 g, 0,959 mol) y etanol (0,9 L). La solución inicial de diamina pasó a suspensón luego de la adición de 2-(4-trifluorometil-fenoxi)-ácido acetimídico etil éster hidroclorido y se observó una emisión de calor de 17 °C a 28 °C. Se ensayó la reacción mediante 2.5 h y se determinó que estaba completa. La reacción se filtró mediante Celita (60 g) y se lavó el sólido gris con etanol (200 mL) hasta que los filtratos perdieron su coloración por completo. Se prepaó un matraz de fondo redondo de 4 bocas para 12-L equipado con un agitador mecánico, un embudo adicional para 1-L y baño de hielo para enfriar y se transfirieron los filtratos de etanol dentro de un matraz de 12-L. Mientras se enfriaba el matraz, se agregó agua (3,5 L) L al etanol y la suspensión marrón resultante se agitó durante 1 h en el baño de hielo para mejorar la recuperación. El sólido marrón se filtró de manera equitativa entre los dos embudos Büchner, cada uno lavado con agua fría (150 mL, 2 x 200 mL) y el sólido marrón se secó al aire libre durante unas pocas horas. El sólido marrón fue transferido a dos frascos ámbar, secado en un horno al alto vacío (60 mm) a 60 °C, a peso constante y permitió un total de 331,9 g (103% de rendimiento aislado; 97.7-98%, % área HPLC) de compuesto base en forma de polvo marrón. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm) 7,74 (s, 1H) 7,62 (d, 2H, J = 8,0 Hz) 7,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz) 7,39 (dd, 1H, J = 1,6 y 8,4 Hz) 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 5,41 (s, 2H). MS (ESI, pos. ion) N/[ 372,9 (M+1).
D. N-tert-butil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
[0125] Se purgó con argón un matraz de fondo redondo de 4 bocas para 12-L equipado con acoplamiento térmico, manta calefactora, agitador mecánico, condensador de reflujo con salida de argón a borboteador y un adaptador para entrada de argón, durante 1 h. Se añadieron Na2CO3 (336,8 g, 3,18 mol) sólido y agua (975 mL) y se agitaron los contenidos hasta disolverse por completo. No se realizó un intento por controlar la subida de la temperatura a 38
°C. Se añadieron a la solución 2-(tert-butilamino) ácido sulfonilfenilborónlco (163,4 g, 0,637 mol), 5-bromo-2-(4trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola (196,6 g, 0,53 mol) y DME (2L). Se quitó la entrada de argón y se aspersó la mezcla heterogénea lo más contundentemente posible con líneas de argón mediante dos puntas de pipetas durante 1 hora. Se añadió 1,1’-Di(tbpf)-paladio diclorido (34,5 g, 0,053 mol), se reemplazó la entrada de argón y se calentó la reacción a 61 °C, donde se mantuvo durante 30 minutos. Se agregaron dos litros complementarios de DMG aspersado y se reanudó el calor a 78 °C, manteniéndose durante 12 h. Se apagó el calor (automáticamente) y se permitió a la reacción enfriarse a temperatura ambiente durante la noche.
[0126] La reacción se diluyó en agua (1.5 L), se transfirió a un embudo de decantación y se separaron las capas. La capa superior (O1) se diluyó con EtOAc (1 L) y la separación complementaria de una capa inferior acuosa resultante se drenó con la capa inferior inicial (con abundancia de sales). La capa superior diluida con EtOAc (O1) fue descartada. La fracción acuosa (A1) se diluyó en agua (1 L, para disolver todas las sales), se devolvió al embudo de decantación y se extrajo con EtOAc (1,5 L). La capa acuosa resultante (A2) fue removida y guardada para utilizarla posteriormente. La capa orgánica restante (02) se combinó con la primera capa diluida EtOAc (01) y la fracción combinada se lavó con agua (1,5 L). La capa acuosa resultante (A3) fue drenada dentro de A2. La capa acuosa restante (03) se lavó con agua (1 L) y la capa acuosa resultante (A4) fue drenada dentro de A2. La capa orgánica restante (04) se lavó con ácido tritiocianúrico acuoso, sal trisódica (5 %, 1 L) y dicha capa acuosa (A5) fue descartada. La capa orgánica restante (05) se lavó con salmuera (2x1 L) y la capa acuosa resultante (A6) fue guardada en A2. La capa orgánica lavada restante (06) se drenó dentro de dos matraces para 4-L Erlenmeyer y se secó (sobre Na2S04). La capa acuosa combinada A2 se devolvió al embudo de decantación, se extrajo con EtOAc (1 L) y la capa orgánica resultante (07) fue guardada para lavar el agente secante y la celita más tarde. La capa orgánica secada (06) se decantó del agente secante y se transfirió a un matraz de fondo redondo para 20-L con gel de sílice funcionalizado Si-tiol (Siliciclo, 510 g). El agente secante se fitró Celita y se lavó con EtOAc (07) y se combinó. Las capas orgánicas fueron dispuestas sobre el evaporador rotativo para 20-L a una temperatura de baño de 45 °C durante 1 h. El gel de sílice se quitó mediante filtración (embudo de vidrio con placa filtrante dorado castaño), lavado BE MJO con EtOAc y se volvió a tratar con gel de sílice funcionalizado Si-tiol (Siliciclo, 510 g) en un matraz de fondo redondo para 20-L, con agitación a 45 °C durante 1 h. El gel de sílice se quitó mediante filtración (embudo de vidrio con placa filtrante -dorado castaño), se lavó BE MJO con EtOAc y las capas orgánicas se concentraron JO WBDVP sobre un evaporador rotativo amplio. El aceite espeso resultante se cristalizó en el matraz; una cantidad mínima de EtOAc (1,5 L) se volvió a disolver el aceite a temperatura ambiente. Se añadió Heptano (1,5 L) cuidadosamente y se transfirió la solución oscura a una columna BIOTAGE (5 kg, humedecido previamente con 8L 2:1 de heptano/EtoAc). La columna se eluyó con 16 L 1:1 de heptano/EtOAc (fracciones de 2-L recolectadas), 16 L 1:1 de heptano/EtOAc (fracciones de 3-L recolectadas) y 16 L 70% EtOAc (fracciones de 2-L recolectadas) en heptano. Tras la evaporación, las fracciones del producto (B1) (147 g, HPLC: 94,2% de pureza en 6,853 minutos, 3,39% de impureza en 8,96 minutos) y (B2) (145 g, 97,9% de pureza en 6,725 minutos, con presencia de impureza solamente durante 5,95 minutos, 0,58) fueron tratadas por separado.
[0127] La muestra de la fracción del producto B1 (anteriormente transferida a un matraz de fondo redondo para 3-L) se disolvió en tolueno hirviente (210 mL) y se agregó heptano precalentado (180 mL) hasta que se tornara nubosa. Se añadió una barra agitadora con la que se revolvió la mezcla a temperatura ambiente; y dentro de 4 a 5 minutos, se precipitó un sólido espeso el cual no era agitable. Inmediatamente, se añadió una porción de tolueno (250 mL) y se utilizó para transferir la suspensión a un matraz de fondo redondo de 4 bocas para 4-L equipado con acoplamiento térmico, manta calefactora, agitador mecánico y condensador de reflujo. Se agregó tolueno adicional (1100 mL) junto con calefacción para aproximar el reflujo (1000 °C), lo suficiente como para disolver el sólido. Se añadió heptano (1700 mL) precalentado, continuado de la incorporación cuidadosa de más heptano (temperatura ambiente, 1200 mL) hasta que la solución se torno nubosa de forma permanente. Se quitó la manta calefactora y se notó la presencia de una película oscura aceitosa en el fondo del matraz, por lo que se decantó la solución rápidamente a un matraz de fondo redondo de 4 bocas para 12-L limpio. Sin embargo, a medida que el producto aceitoso surgía, se formaban más glóbulos. Se volvió a aplicar la manta calefactora, se agregó tolueno (300 mL), se calentó la solución aproximadamente a 100°C y se disolvió la mayoría del aceite (se empleó una espátula para quitar mecánicamente el aceite de los laterales del matraz). Se quitó la manta y se le permitió a la solución nebulosa enfriarse a temperatura ambiente durante la noche (se observaron precipitaciones fuertes cercano a los 60 °C). Al día siguiente, se filtro el sólido del filtrato naranja y se lavó el sólido con heptano (2 x 100 mL) que se mantuvo separado del filtrato principal. Se almacenó el producto dentro de un jarrón ámbar y secó en un horno de alto vacío a 55 °C, para permitir 90,2 g (35,7% de rendimiento aislado; 97,9%, % área HPLC) del compuesto base como sólido blancuzco.
[0128] La muestra de la fracción del producto B2 (anteriormente transferida a un matraz de fondo redondo para 3-L) se disolvió en tolueno hirviente (750 mL), pero no se clarificó por completo. Se añadió heptano pre-calentado (660 mL) y transfirió la mezcla a un matraz de fondo redondo de 4 bocas para 12-L equipado con acoplamiento térmico, manta calefactora, agitador mecánico y condensador de reflujo. Al agitar sucedió la cristalización instantánea; se volvió a aplicar calor y se agregó tolueno (1,95 L) hasta que la solución se clarificó cercano al punto de ebullición. Se continuó con el calentamiento y se añadió heptano (2 L) precalentado, continuado de la incorporación cuidadosa de más heptano (temperatura ambiente, 7.7 L) hasta que las adiciones causaron la persistencia de un punto de turbidez (a 93 °C). Se quitó la manta calefactora y se le permitió a la solución nebulosa enfriarse a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, se aplicó baño de hielo para mejorar la recuperación, se filtró el sólido desde el
filtrato casi incoloro y luego se lavó el sólido con heptano (2 x 100 mL), el cual que se mantuvo separado del filtrato principal. Se almacenó el producto dentro de un jarrón ámbar y secó en un horno de alto vacío a 40 °C, para permitir 125,3 g (49,5% de rendimiento aislado; 98,6%, % área HPLC) del compuesto base como un sólido denso de color castaño claro. El rendimiento combinado fue de 215,5 g en relación a un rendimiento general de 82%. 1H-NMR(400 MHz, CD3CI3) f(ppm) 7,13 (d, 1H, J = 7,2 Hz) 7,81 (s, 1H)7,69 (s, 1H) 7,57-7,44 (m, 4H) 7,33 (d, 2H, J = 6,8 Hz) 7,03 (s, 2H) 5,43 (s, 2H) 0,95 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) N/[ 504,1 (M+1).
E. 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida,
[0129] Se cargó un matraz de fondo redondo de 4 bocas para 5-L equipado con acoplamiento térmico, manta calefactora, agitador mecánico, condensador de reflujo con salida de gas y un adaptador de entrada para nitrógeno, con N-tert-butil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (150,0 g, 0,298 mol) y HCI en alcohol isopropílico (IPA) (5-6 M, 2,51 L). Se calentó la reacción gradualmente mientras se agitaba, primero a 45 °C, luego a 60 °C y finalmente a 72 °C. Se continuó con el calentamiento durante 12 h, apagándose el calor después del tiempo indicado, permitiéndole a la reacción enfriarse a temperatura ambiente. El análisis HPLC dio como resultado la presencia de 1,8% de N-tert-butil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]bencenosulfonamida restante. La reacción se refrigeró en baño de hielo a 4 °C, se filtró el sólido y se lavó con IPA (350 mL). El sólido grisáceo (159,2 g) se secó al aire libre durante un corto periodo de tiempo. Durante el proceso de secado, se cargó y ensambló un matraz de fondo redondo de 4 bocas para 22-L equipado con un agitador mecánico, con bicarbonato de sodio acuoso (saturado, 3 L) y EtOAc (12 L). El sólido grisáceo se agregó a la mezcla bifásica agitada y dentro de 5 minutos, se encontraba completamente disuelto. Se transfirió la mezcla a un embudo de decantación diferenciado para 22-L y se separaron las capas. La capa acuosa fue descartada (ph 8,5). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (saturado, 1 L), salmuera (medio saturada, 1-L), se secó (Na2S04) entre matraces Erlenmeyer de 4 x 4 L y se filtró sobre Na2S04 fresco. El producto contenedor de la capa secada sobre EtOAc se colocó en un matraz evaporador rotativo de 22-L con gel de sílice funcionalizado Si-tiol (Siliciclo, 150 g) y se agitó a 45 °C durante 1 h. El gel de sílice se quitó mediante filtración (embudo de vidrio con placa filtrante), se lavó BE MJO con EtOAc y se evaporó sobre un evaporador rotativo amplio. Hacia el final de la evaporación, se añadió MeCN (1 L) a la suspensión para asistir en la destilación azeotrópica de EtOAc residual. La evaporación se completó cuando no hubo líquido que destilar a un vació de 65 torr. El matraz que contenía el sólido blancuzco marrón (125,3 g) se colocó en una manta calefactora de 22-L y se calentó con MeCN (2200 mL) con la ayuda de un agitador extenso. La solución amarilla hirviente completamente clara se filtró de manera rápida mediante un embudo de vidrio con placa filtrante gruesa dentro de un matraz de filtro lateral con paredes gruesas para 4-L. Se agregó una barra de agitación, la solución se agitó mientras se originaba la cristalización y la suspensión alcanzó la temperatura ambiente (2,5 h aprox.). Se refrigeró la suspensión durante 30 minutos, se filtró y se lavó con MeCN (hasta 300 mL). Después de 15 minutos de secado al aire libre se permitió 118,0 g (88,5% de rendimiento aislado; 98,2-99.5%, % área HPLC) del compuesto base en forma de sólido blancuzco brillante. 1H NMR (400MHz, CDCI3) f (ppm) 8,13 (dd, 1H, J = 1,2 and 8,4 Hz) 7,77 (d, 1H, J = 0,8 Hz) 7,71 (d, 1H, 7,6 Hz) 7,66-7,61 (m, 3H) 7,56 (td, 1H, J = 1,2 and 8,4 Hz) 7,65 (dd, 1H, J = 1,6 and 8,4 Hz) 7,39 (dd, 1H, J = 1,6 and 7,6 Hz) 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 5,58 (s, 2H). MS (ESI, pos. ion) N/[ 448,1 (M+1).
Ejemplo 1.2
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzolmldazol-5-il]-bencenosulfonamlda sal disódica (Cpd 1)
[0130] Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 boca para 3-L equipado con un embudo de boca ancha, con compuesto de 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (160,1 g, 0,358 mol). Se empleó metanol (100 mL) para lavar completamente el material dentro del matraz. Un matraz Erlenmeyer para 2-L se colocó sobre una balanza electrónica (+/-0,1 g) y se pesó el metóxido de sodio en metanol (0,5 M, 1145,0 g) y luego se vertió en el fondo redondo para 3-L, lavándolo con metanol fresco (150 mL). Se unió el matraz al evaporador rotativo (sin vacío) y se agitó a temperatura ambiente de 30 °C hasta que el sólido se disolvió. Se aplico el vacío con cuidado y se quitó JO WBD,VP con una temperatura de baño no superior a 38 °C. Se aplicó alto vacío (20 torr) y se continuó con el secado a 38 °C durante 1 h. Se transfirió el matraz a un horno de secado a alto vacío (20 torr) y se continuó con el secado a 37 °C durante 4 h. Se quitó el matraz, se liberó el material de los laterales del matraz de manera mecánica, se vertió el material de libre flujo en el matraz dentro de un plato largo de cristalización y se transfirió el pequeño bulto de la muestra mojada sobre MeOH que quedaba en el fondo, a un plato de cristalización más pequeño. Se continuó con el secado en un horno de alto vacío a 43 °C por alrededor de 14 h (durante la noche). El análisis mostró que ambas muestras sobre los platos de cristalización tenían la misma cantidad de MeOH (6,3 % wt/wt = 1 equiv MeOH); por lo tanto, se combinaron ambas en una botella, la que permitió 181,8 g (97% de rendimiento aislado; 98,1-99,6%, % área HPLC) de sal disódica en forma de sólido ligeramente blancuzco. Análisis elemental calculado para C21H14F3N3O4SNa2MeOH0,9 H20: C, 48,96; H, 3,70; F, 10,56; N, 7,79; Na, 8,52; S, 5,94; Se halló: C, 48,66; H, 3,86; F, 10,06; N, 7,78; Na, 10,43; (n= 2); S, 6,32;
Ejemplo 1.3
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzolmldazol-5-il]-bencenosulfonamlda sal hidroclorídrica (Cpd 1)
[0131] 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (19 g, 42,5 mmol) se disolvió en EtOAc (1000 mL) calentándolo hasta cerca del punto de ebullición para su total disolución. Se añadió a la solución revuelta a temperatura ambiente (rt), HCI acuoso (1N, 850 mL, 20 eq.) todo de una vez. La suspensión obtenida se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El sólido fue filtrado y lavado con una pequeña cantidad de EtOAc y agua. Se secó el sólido en un horno de alto vacío (2 torr) a 45 °C durante 16 h, para proporcionar (15,71 g) de compuesto base en 77% de rendimiento. Se calculó C21H16N3O3F3S x 1,0 HCI x 0,08 H20: C 51,97; H 3,56; N 8,66; Cl 7,30; F 11,74; S 6,61; KF 0,30 Se halló: C 52,11; H 3,38; N 8,37; Cl 7,43; F 11,53; S 6,56; KF 0,27
[0132] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y reactivos, materiales de partida y condiciones conocidas por aquellos expertos en la materia, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención:
Cpd Nombre y Datos
2 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,13 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,2Hz), 8,05 (d, 2H, J=9,1 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,63 (td, 2H, J=8,1 Hz, J=1,8Hz), 7,54 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,45 (d, 2H, J=9,1Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,7Hz), 5,55 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N3O5S2: 512,50 (M + H), Se halló 512,0.
3 2-[2-(2-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,67 (m, 1H), 7,62 (td, 2H, J=7,5Hz, J=1,2Hz), 7,54(td, 1H, J=7,8Hz, J=1,7Hz), 7,39(dd, 1H, J=7,4Hz, J=1,1 Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=1,6Hz), 7,21 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,7Hz), 7,08-7,16 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,43 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H16FN3O3S: 398,42 (M + H), Se halló 398,1.
4 2-[2-(3-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,1Hz), 7,60-7,67 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,6Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,0Hz), 7,28-7,34 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 5,37 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H16FN3O3S: 398,42 (M + H), Se halló 398,1.
5 2-[2-(4-fluoro-fnoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,13 (m, 1H), 7,56-7.74 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 7,09 (m, 4H) 5,46 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H16FN3O3S: 398,42 (M + H), Se halló 398,0.
6 2-[2-(3-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=1,2Hz), 7,68 (m, 1H), 7,62 (td, 2H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,54 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,1Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,3Hz), 7,35 (dd, J=8,5Hz, J=2,0Hz), 7,29 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,14 (t, 1H, J=2,1Hz), 6,99-7,05 (m, 2H), 5,39 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H16CIN3O3S: 414,88 (M + H), Se halló 414,1.
7 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,14 (m, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 3H), 7,11-7,16 (m, 2H), 5,66 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H16CIN3O3S: 414,88 (M
+ H), Se halló 414,1.
8 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,30-7,44 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 5,35 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H16BrN3O3S: 458,33 (M + H), Se halló 458,1.
9 2-[2-(2,4-difluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,1Hz), 7,81-7,86 (m, 2H), 7,58-7,69 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,68 (s,2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H15F2N3O3S: 416,41 (M + H), Se halló 416,0.
10 2-[2-(3,4-difluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,6Hz), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,58-7,69 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 5,66 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H15F2N3O3S: 416,41 (M + H), Se halló 4160.
2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,14 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,3Hz), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,55-7,67 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J=8,9Hz), 7,10-7,13 (m, 1H), 5,59 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H15CIFN3O3S: 432,87 (M + H), Se halló 432,0.
2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,4Hz), 7,84 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, 3H), 7,407,50 (m, 4H), 5,72 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H15F4N3O3S: 466,42 (M + H), Se halló 466,0.
2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,14 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,1Hz), 7,80-7,85 (m, 2H), 7,57-7,68 (m, 4H), 7,38-7,47 (m, 4H), 5,72 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. For C21H16F3N3O3S: 448,43 (M
+ H), Se halló 448,0.
(continuación)
Cpd Nombre y Datos
5 14 2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,4Hz), 7,79-7,84 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,3Hz), 7,12 (m, 2H), 5,72 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H14F3N3O3S: 434,40 (M + H), Se halló 434,0.
15 2-[2-(3-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (m, 1H), 7,52-7,68 (m, 4H), 7,34-7,42 (m, 3H), 6,92-7,12 (m, 3H), 5,41 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N3O4S: 464,43 (M + H), Se halló 4641.
16 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,0Hz), 7,60-7,69 (m, 3H), 7,55 (td, 1H, 15 J=7,8Hz, J=1,6Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,5Hz), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m,2H), 5,39 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N3O4S: 464,43 (M + H), Se halló 464,1.
17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CDCI3) f(ppm): 8,16 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,4Hz), 7,51-7,74 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J=9,0Hz), 5,38 (s, 2H), 2,36 (br s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H18F3N3O3S: 462,46 (M + H), Se halló 462,4.
18 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CDCI3) f(ppm): 8,16 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,1Hz), 7,72 (m, 1H), 7,61 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,3Hz), 7,53 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,5Hz), 7,37 (dd, 2H, J=7,3Hz, J=1,0Hz), 7,21-7,26 (m on CDCI3, 3H), 6,91 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,36 (br s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H18CIN3O3S:
25 428,90 (M + H), Se halló 428,3.
19 2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CDCI3) f(ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,2Hz), 7,72-7,81 (m, 4H), 7,51-7,63 (m, 2H), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J=9,2Hz), 5,37 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,38 (br s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H21N3O5S2: 472,55 (M + H), Se halló 472,4.
20 N-metil-2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CDCI3) f(ppm): 8,08 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,5Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,69 (m, 1H), 7,56 (td, 2H, J=7,5Hz, J=1,7Hz), 7,48 (td, 2H, J=8,0Hz, J=1,8Hz), 7,31 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,1 Hz), 7,167,19 (m on CDCI3,2H), 5,40 (s, 2H), 2,31 (brs, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H18F3N3O5S2: 526,52 (M + H), Se halló 526,4.
35 26 2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,5Hz), 7,59 (m, 3H), 7,53 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,7Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,1 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,98 (tt, 1H, J=7,4Hz, J=1,1 Hz), 5,35 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H17N3O3S: 380,43 (M + H), Se halló 380,1.
27 2-(2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,3Hz), 7,62 (m, 3H), 7,53 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,7Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,3Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,5Hz), 7,10 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H19N3O3S: 394,46 (M + H), Se halló 394,1
45 28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1.0Hz), 7,53-7,98 (m, 5H), 7,40 (d, 1H, J=7,1 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 1,21 (d, 6H, J=6,6Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H23N3O3S: 422,51 (M + H), Se halló 422,1.
29 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,13 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,63 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,5Hz), 7,56 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,1Hz), 7,46 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=0,95Hz), 7,33 (d, 1H, J=2,8Hz), 7,07 (dd, 1H, J=9,2Hz, J=2,7Hz), 5,51 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H15CI2N3O3S: 448,32 (M + H), Se halló 448,0.
30 2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
55 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,13 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,3Hz), 7,73 (m, 2H), 7,63 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,6Hz), 7,54 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,39 (dd, 2H, J=7,3Hz, J=0,97Hz), 5,55 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H15CIF3N3O3S: 482,88 (M + H), Se halló 482,0.
31 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,13 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,4Hz), 7,78 (m, 4H), 7,67 (d, 1H, J=1,1Hz), 7,63 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=1,5Hz), 7,58 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,4Hz), 7,52 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=1,5Hz), 7,41 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,1Hz), 5,73 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H15F6N3O3S: 516,43 (M + H), Se halló 516,1.
(continuación)
Cpd Nombre y Datos 32 2-[2-(4-tert-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
5 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,1 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,53 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,5Hz), 7,33 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 1,28 (s, 9H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H25N3O3S: 436,54 (M + H), Se halló 436,2.
33 2-[2-(4-etoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,1 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=1,6Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=1,6Hz), 6,99 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,96 (q, 2H, J=7,0Hz), 1,34 (t, 3H, J=7,Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H21N3O4S: 424,49 (M + H), Se halló 424,1.
34 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,5Hz), 7,65 (m, 5H), 7,54 (td, 1H, J=8,0Hz, 15 J=1,5Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,1Hz), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,43 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N3O3S2: 480,50 (M + H), Se halló 480,0.
35 2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 8,0 (m, 2H), 7,63 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,5Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,33 (d, 1H, J=7,7Hz), 7,19 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 2,55 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H19N3O4S: 422,7 (M + H), Se halló 422,1.
36 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,15 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,6Hz), 7.84 (m, 5H), 7,66 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,6Hz), 7,60 (td, 2H, J=7,4Hz, J=1,6Hz), 7,35-7,50 (m, 5H), 5,75 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H19N3O4S: 430,47 (M + H), Se halló 430,0.
25 37 2-[2-(quinolin-6-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,95 (dd, 1H, J=5,0Hz, J=1,3Hz), 8,80 (d, 1H, J=8,1Hz), 8,16 (m, 2H), 7,84 (m, 5H), 7,61 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=1,7Hz), 5,83 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H18N4O3S: 431,48 (M + H), Se halló 431,1.
38 2-[2-(piridin-4-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,29 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=0,8Hz), 7,73 (m, 2H), 7,62 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,4Hz), 7,54 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,0Hz), 7,36 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,67 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C19H16N4O3S: 381,42 (M + H), Se halló 381,0.
39 2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,43 (m, 1H), 8,11 (dd, 1H, J=8,1 Hz, J=1,4Hz), 7,74 (dd, 1H, J=9,4Hz, 35 J=2,5Hz), 7,57 (m, 4H), 7,37 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,6Hz), 7,29 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,68 (d, 1H, J=9,5Hz), 5,47 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C20H15F3N4O3S: 449,42 (M + H), Se halló 449,0.
40 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400MHz, CD3OD) f (ppm): 8,13 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J=8,8Hz), 5,50 (m, 2H), 3,92 (m, 3H). Calcd. Para C22H18F3N3O3S: 462,46 (M + H), Se halló 462,1.
41 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (d, 1H, J=7,8Hz), 7,55-7,72 (m, 8H), 7,48 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,37 (d, 1H, J=6,7Hz), 4,93 (s, 2H). Calcd. Para C21H16F3N3O2S2: 464,50 (M + H), Se halló 464,2.
42 2-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,4Hz), 7,65 (m, 3H), 7,57 (td, 1H, J=8,0Hz, 45 J=1,7Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,7Hz, J=1,6Hz), 7,38 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 4,54 (s, 2H). Calcd. Para C20H16CIN3O2S2: 430,04 (M + H), Se halló 430,1.
43 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,1Hz), 7,66 (m, 3H), 7,57 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,7Hz), 7,50 (m, 3H), 7,37 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,1 Hz), 7,22 (m, 2H), 4,57 (s, 2H). Calcd. Para C21H16F3N3O3S2: 480,50 (M + H), Se halló 480,1.
44 2-[2-(4-trifluorometil-bencenosulfonilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400MHz, CD3OD) f (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz), 7,87 (d, 2H, J=8,1Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,2Hz), 7,34 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,0Hz), 7,22 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,7Hz), 4,75 (s, 2H). Calcd. Para C21H16F3N3O4S2: 496,50 (M + H), Se halló 496,0.
55 45 2-[2-(4-cloro-bencenosulfonilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida 1H NMR (400MHz, CD3OD) f (ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz), 7,74 (dt, 2H, J=9,1Hz, J=2,3Hz), 7,547,67 (m, 6H), 7,41 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=1,0Hz), 7,35 (m, 1H), 4,88 (s, 2H). Calcd. Para C20H16CIN3O4S2: 462,3 (M + H), Se halló 462,0.
46 2-[2-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400MHz, CD3OD) f (ppm): 8,02 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,95 (td, 2H, J=9,2Hz, J=2,1 Hz), 7,60 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=9,2Hz, J=1,5Hz), 7,47 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,35 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=1,2Hz), 7,7 (dd, 1H, J=9,0Hz, J=1,2Hz), 4,595 (s, 2H). Calcd. Para C21H16F3N3O5S2: 512,50 (M + H), Se halló 512,0.
47 2-{2-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida65 1H NMR (400MHz, CD3OD) f (ppm): 8,13 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,41 (m, 3H), 6,73 (m, 2H), 4,96 (s, 2H). Calcd. Para C21H17F3N4O2S: 447,45 (M + H), Se halló 447,0.
(continuación)
Cpd Nombre y Datos
48 2-{2-[(4-trifluorometoxi-fenilamino)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida1H NMR (400MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,1Hz), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,64 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,7Hz), 7,58 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,52 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=1,5Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=0,9Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,6Hz), 6,72 (m, 2H), 4,87 (s, 2H). Calcd. Para C21H17F3N4O3S: 463,45 (M + H), Se halló 463,0.
2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CDCI3) f (ppm): 8,05 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz), 7,74 (m, 2H), 7,68 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,6Hz), 7,60 (td, 1H, J=7,9Hz, J=1,0Hz), 7,45 (ddd, 2H, J=17,0, J=8,3Hz, J=1,6Hz), 7,21 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H25N3O3S: 436,54 (M + H), Se halló 436,1.
52 N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CDCI3) f (ppm): 8,05 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,0Hz), 7,68 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,32-7,43 (m, 5H), 5,53 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H18F3N3O3S: 462,46 (M + H), Se halló 462,1.
Ejemplo 2
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol (Cpd 21)
[0133]
A. 5-bromo-2-clorometil-1 H-benzimidazola
[0134] Siguiendo el procedimiento para el Paso D en el Ejemplo 1 (como se explicó en J. Med. Chem., 1986, 29, 2280), el compuesto base se preparó a partir de 4-bromo-benceno-1,2-diamina (200 mg, 1,07 mmol) y sal ácido 2cloroacetimídico etil éster hidroclorhídrica (168 mg, 1,07 mmol) y se obtuvo en forma de sólido blancuzco (240,3 mg, 92% de rendimiento). 1H NMR (400MHz, CD3OD) f (ppm): 7,75 (d, 1H, J=1,4Hz), 7,47 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,74 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=1,3Hz), 4,84 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C18H20CIN3O2S: 247,50 (M + H), Se halló 247,0.
B. 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola
[0135] Siguiendo el procedimiento para el Paso E en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto base a partir de 5bromo-2-clorometil-1 H-benzimidazola (200 mg, 0,816 mmol) y c, c, c--trifluoro-p-cresol (132 mg, 0,816 mmol) y se obtuvo en forma de sólido blancuzco (76,2 mg, 25% de rendimiento). Calcd. Para C21H16F3N3O3S: 371,15 (M + H), Se halló 371,0.
C. 3,3-dimetil-3H-benzo[c][1,2]oxaborol-1-ol
[0136] A una solución de 2-(2-bromo-fenil)-propan-2-ol (4,0 g, 18,6 mmol, preparada según Egan, W. et al. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 6205) en 60 mL de THF anhidro bajo argón a -78 °C se le añadió lentamente n-butil litio (15 mL, 2,5 M). Se agitó la mezcla a -78 °C durante 2 h y luego se le añadió triisopropilborato (5,5 mL, 24,2 mmol). Se le permitió a la mezcla calentarse y agitarse a temperatura ambiente durante 12 h. Luego de esto, se enfrió la mezcla a 0 °C y se le añadió ácido hidroclorhídrico (10 mL, 1N) hasta que logró un pH de < 5. Luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1h. Se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo en dos ocasiones con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y luego se secaron con sulfato de sodio anhidro, siendo finalmente filtradas. El filtrato se concentró bajo presión reducida para permitir un aceite amarillo. Se purificó el aceite mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 1:3) para permitir un sólido blanco (1,16 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) f (ppm): 7,53 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,61 (s, 3H).
D. 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol
[0137] Una mezcla de 3,3-dimetil-3H-benzo[c][1,2]oxaborol-1-ol (66,5 mg, 0,411 mmol), 5-bromo-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-1 H-benzimidazola (76,2 mg, 0,205 mmol), PdCI2(dppf)2-CH2CI2 (34 mg, 0,041 mmol) y bromuro de
tetrabutilamonio (66 mg 0,205 mmol) en 8 mL de DME y 1,64 mL de solución Na2CO3 (1.0 M),se desgasificó y se purgó con argón en dos ocasiones. Entonces se calentó la mezcla a 90 °C durante 12 h. Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celita de 545. El filtrato se concentró bajo presión reducida para producir un aceite marrón oscuro. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de
5 etilo, 1:1) para permitir un compuesto base de tipo sólido blancuzco (26,8 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,81 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,1Hz), 7,63 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,5Hz), 7,16-7,26 (m, 4H), 7,05 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=1,7Hz), 5,44 (s, 2H), 1,32 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N2O2: 427,43 (M + H), Se halló 427,1.
[0138] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 2 y reactivos, materiales de partida y condiciones conocidas por aquellos expertos en la materia, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención:
Cpd Nombre y Datos
15 22 2{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,81(dd, 1H, J=8,4Hz, J=0,7Hz), 7,32-7,50 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 7H), 7,45 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=1,0Hz), 5,38 (s, 2H), 1,32 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N2O3: 443,43 (M + H), Se halló 443,1.
23 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) f (ppm): 7,63-7,73 (m, 2H), 7,35-7,51 (m, 3H), 7,22-7,28 (m en CDCl3, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 1,47 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H21 ClN2O2: 393,88 (M + H), Se halló 393,4.
24 2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol 1 H NMR (400MHz, CDCl3) f (ppm): 7,63-7,76 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, 3H), 7,19-7,30 (m en CDCl3,5H), 7,11 25 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 1,47 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N2O2: 427,43 (M+ H), Se halló 427,4.
25 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,92 (dd, 2H, J=7,1Hz, J=2,1Hz), 7,81 (dd, 2H, J=8,2Hz, J=1,4Hz), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,19 (qd, 2H, J=7,5Hz, J=1,4Hz), 7,04 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,3Hz), 5,48 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,32 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H24N2O4S: 437,52 (M + H), Found 437.4.
49 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona 1 H NMR (400MHz, CD3OD) f (ppm): 7,61 (m, 3H), 7,53 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 35 1,96 (s, 3H). Calcd. Para C23H17F3N2O2: 411,39 (M + H), Se halló 411,1.
50 2-[2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,81 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=1,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,20 (td, 1H, J=7,5Hz, J=1,5Hz), 7,16 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,7Hz), 7,06 (m, 3H), 6,98 (t, 1H, J=7,4Hz), 5,34 (s, 2H), 1,32 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H22N2O2: 359,43 (M + H), Se halló 359,1.
Ejemplo Comparativo 3
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-fenoximetil-1 H-benzoimidazola (Cpd 53) 45
A. (3-tert-butoxicarbonilamino-2’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-ácido carbámico tert-butil éster
[0139]
[0140] Una solución de (5-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-ácido carbámico tert-butil éster (Ejemplo 1, Paso A, 8,881 g, 0,0385 mmol), ácido 2-metilsulfonilfenilborónico (10,00 g, 0,0500 mol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (4,71 g, 0,0578 mmol), y Na2CO3 (24,46 g, 0,116 mol) en 1,2-dimetoxietano (200 mL) en agua (50 mL) se calentó a 80 °C 65 durante 12 h bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 1:2) para permitir un compuesto
base tipo aceite de color amarillo (15,30 g, 86%).
B. 2’-metanosulfonil-bifenil-3,4-diamina
[0141]
[0142] Una solución de (3-tert-butoxicarbonilamino-2’-metanosulfonil-bifenil-4-il)-ácido carbámico tert-butil éster (12,47 g, 0,00270 mol) en una solución de 4M HCI en 1,4-dioxano (120 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución fue lavada con bicarbonato de sodio saturado y agua (pH = 7). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrato se concentró JO WBDVP para proporcionar el compuesto base en forma de aceite amarillo (6,93 g, 98%).
B. 2-bromometil-5-(2-metanosulfonil-fenil)-benzoimidazola-1-carboxílico ácido tert-butil éster
[0144] Una mezcla de 2’-metanosulfonil-bifenil-3,4-diamina (8,09 g, 0,0308 mol) y sal ácido 2-bromoacetimídico etil éster hidroclorhídrica (11,82 g, 0,0370 mol) en etanol anhidro (200 grados, 120 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión y se extrajo con etil acetato y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrato se concentró JO WBDVP para proporcionar 2-bromometil-5-(2metanosulfonil-phenyl)-1 H-benzoimidazola (10,36 g, 92%) en forma de aceite amarillo. A una solución de este material en CH2CI2, se agregó Bot2O (7,39 g, 0,0339 mol), Et3N (12,9 mL, 0,0924 mol) y DMAP (0,19 g, 0,00154
45 mol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 1:2) para permitir un compuesto base tipo aceite de color amarillo (10,17 g, 77%).
D. 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-fenoximetil-1 H-benzoimidazola
[0145]
[0146] A una solución de 2-bromometil-5-(2-metanosulfonil-fenil)-benzoimidazola-1-ácido carboxílico tert-butil éster (0,050 g, 0,107 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió fenol (0,040 g, 0,430 mmol), Na2CO3 (0,068 g, 0,644 mmol) y Nal (0,097 g, 0,644 mmol). Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se 65 concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en CH2CI2 (1 mL) y a continuación se agregó TFA (0,3 mL) y se agitó la mezcla de reacción por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante
cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 2:1) para permitir un compuesto base tipo sólido marrón. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,21 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,88 (s, 1H), 7,86(d, 1H, J=8,8Hz), 7,88 (t, 1H, J=7,4Hz), 7,71 (t, 1H, J=8,4Hz), 7,63 (d, 1H, J=10Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,38 (t, 2H, J=8,0Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,08 (t, 1H, J=7,8Hz), 5,66 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H19N2O3S: 379,5 (M + H), Se halló 379,2.
[0147] La base libre se convirtió a sal disódica al añadir dos equivalentes de una solución de 0,5 NaOMe en metanol.
[0148] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo Comparativo 3 y reactivos, materiales de partida y condiciones conocidas por aquellos expertos en la materia, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención:
Cpd Nombre y Datos
54 2-(2-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7m6Hz, J=1,6Hz), 7,73 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,63 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,48 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,23 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1.6Hz), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.65 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H18FN2O3S: 397,4 (M + H), Se halló 397,2.
55 2-(3-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,19 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,74 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,737,67 (m, 2H), 7,64 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,48 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,0Hz), 6,88 (dt, 1H, J=10,8Hz, J=2,2Hz), 6,77-6,72 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H18FN2O3S: 397,4 (M + H), Se halló 397,2.
56 2-(4-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,18-7,09 (m, 4H), 5,62 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H18FN2O3S: 397,4 (M + H), Se halló 397,2.
57 2-(2-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,87 (s, 1H),7,85(d, 1H,J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=7,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,61 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,507,46 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,09 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 5,67 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. For C21H18CIN2O3S: 413,9 (M + H), Se halló 413,2.
58 2-(3-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=7,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,37 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,23 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,11 (dt, 2H, J=8.8Hz, J=2,0Hz), 5,67 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H18CIN2O3S: 413,9 (M + H), Se halló 413,2
59 2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,73 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,63 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,33 (d, 1H, J=10,0Hz), 7,30 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=3,6Hz), 7,08 (dt, 2H, J=9,2Hz, 2,8Hz), 5,36 (s, 2H), 2,65 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. For C21H18CIN2O3S: 413,9 (M + H), Se halló 413,2.
60 2-(3-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,39 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,15 (ddd, 1H, J=8,2Hz, J=2,4Hz, J=1,2Hz), 5,67 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H18BrN2O3S: 398,4 (M + H), Se halló 398,1.
2-(4-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,85 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,78 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,10 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,0Hz), 5,65 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H18FN2O3S: 398,4 (M + H), Se halló 398,1.
2-(2,4-difluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,87 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,61 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz),7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H17F2N2O3S: 415,4 (M + H), Se halló 415,2.
(continuación)
Cpd
Nombre y Datos
63
2-(3,4-difluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=9,2Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,86 (d, 1H,
5
J=8,4Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=8,0Hz,
J=1,6Hz),
7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,29 (q, 1H, J=9,5Hz), 7,16 (ddd, 1H, J=11,6Hz, J=6,4Hz, J=3,2Hz), 6,99
6,95 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H17F2N2O3S:
415,4 (M + H), Se halló 415,2.
64
2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,20 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,4Hz),
7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1.2Hz), 7,53 (d,
1H, J=2,0Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 7,29 (d, 1H, J=9,2Hz),
5,69 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16Cl2N2O3S: 448,3 (M), Se
15
halló 447,1.
65
2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,85 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,82 (d, 1H,
J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,57 (dd, 1H, J=8,4Hz,
J=1,6Hz), 7,52 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,39 (d, 1H, J=2,8Hz), 7,12 (dd, 1H,
J=8,4Hz, J=2,8Hz), 5,62 (s, 2H), 2,75 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
C21H16Cl2N2O3S: 448,3 (M), Se halló 447,2.
66
2-(4-cloro-2-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,84 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J=8,4Hz),
7,78 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,57 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,49
25
(dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,33 (dd, 1H, J=10,4Hz, J=2,4Hz), 7,30 (t, 1H, J=8,4Hz), 7,20 (ddd, 1H,
J=8,8Hz, J=2,4Hz, J=1,6Hz), 5,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
C21H17CIFN2O3S: 431,9 (M + H), Se halló 431,2.
67
2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,86 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=8,0Hz),
(td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H,
J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,34 (dd, 1H, J=6,0Hz, J=3,2Hz), 7,27 (t, 1H, J=8,8Hz), 7,13 (dt, 1H, J=8,4Hz, J=3,2Hz),
5,63 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H17CIFN2O3S: 431,9 (M + H),
Se halló 431,2.
35
68 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3,4,5-trifluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,4Hz),
7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,61 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,05
7,01 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N2O3S:
433,4 (M + H), Se halló 433,2.
69
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(2,4,5-trifluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H, J=1,6Hz), 7,83 (d, 1H,
J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,59 (dd, 1H, J=8,4Hz,
J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,49 (dt, 1H, J=11,2Hz, J=7,8Hz), 7,37-7,30 (m, 1H), 5,65 (s,
2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N2O3S: 433,4 (M + H), Se halló
433,2.
45
70 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(2,3,4-trifluoro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,88 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,85 (d, 1H,
J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,4Hz,
J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,16-7,12 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa
(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N2O3S: 433,4 (M + H), Se halló 433,2.
71
2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz), 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (t, 1H,
J=7,4Hz), 7,70 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,40-7,33 (m, 2H), 5,74 (s, 2H),
2,75 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H20F4N3O3S: 506,5 (M + MeCN + H), Se
halló 506,2.
55
72 2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=5,6Hz), 7,87 (dd, 1H,
J=13,2Hz, J=0,8Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H,
J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,502-7,44 (m, 3H), 7,38 (t, 1H, J=9,2Hz), 5,71 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa
(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H20F4N3O3S: 506,5 (M + MeCN + H), Se halló 506,2.
73
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,88 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,85 (d, 1H,
J=8,8Hz), 7,80-7,68 (m, 3H), 7,70 (td, 2H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,50 (dd,
1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 5,81 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
C25H20F6N3O3S: 556,6 (M + MeCN + H), Se halló 556,2.
65
(continuación)
Cpd
Nombre y Datos
5
74 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,69 (d, 1H,
J=8,8Hz), 7,66-7,59 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J=7,6Hz),
5,55 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H18F3N2O3S: 447,5 (M + H),
Se halló
447,2
75
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H,
J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,73-7,58 (m, 2H), 7,50-7,39
(m, 4H), 5,73 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N3O3S: 488,6
(M + MeCN + H), Se halló 488,2.
15
76 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazola 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,0Hz),
7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,49
(dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,03 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,4Hz), 5,62 (s, 2H), 2,77 (s,
3H), 2,30 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H21N2O3S: 393,5 (M + H), Se halló
393,2.
77
2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,86 (d, 1H,
J=9,2Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=8,4Hz,
J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,03 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 7,07 (dt, 2H, J=9,2Hz,
25
J=2,8Hz), 5,63 (s, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J=7,2Hz). Espectro de Masa
(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H28N3O3S: 462,6 (M + MeCN + H), Se halló 462,2.
78
2-(4-tert-butil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,86 (d, 1H,
J=9,2Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,63 (dd, 1H, J=8,8Hz,
J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,41 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,4Hz), 7,07 (dt, 2H, J=8,8Hz,
J=2,0Hz), 5,64 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
C27H30N3O3S: 476,7 (M + MeCN + H), Se halló 476,2.
79
1-{4-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-fenil}-etanona1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 8,06 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 7,87
35
(d, 1H, J=0,8Hz), 7,84 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7,60 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,25 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,0Hz), 5,73 (s,
2H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H21N2O4S: 421,5 (M +
H), Se halló 421,2.
80
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,90 (s, 2H), 7,87 (t, 1H, J=4,4Hz),
7,83 (d, 2H, J=13,6Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H,
J=10,0Hz, J=1,6Hz), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 2,78 (s, 3H). Espectro de Masa
(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H21N2O3S: 429,5 (M + H), Se halló 429,2.
81
2-(4-etoxi-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola
45
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,19 (dd, 1H, J=9,2Hz, J=1,2Hz), 7,32 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz),
7,69-7,61 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,00 (dt, 2H, J=9,2Hz,
J=2,4Hz), 7,07 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,4Hz), 5,30 (s, 2H), 3,96 (q, 1H, J=6,9Hz), 2,65 (s, 3H), 1,35 (t, 3H,
J=6,8Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H23N2O4S: 423,5 (M + H), Se halló 423,2.
82
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfuro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,79 (t, 1H,
J=7,4Hz), 7,74-7,69 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,29 (d, 2H, J=9,2Hz), 5,73 (s,
2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N3O3S2: 520,5 (M + MeCN + H),
Se halló 520,1.
83
4-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-benzonitrilo
55
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,84 (d, 1H,
J=8,8Hz), 7,80-7,75 (m, 3H), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd,
1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,32 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 5,73 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa
(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H18N3O3S: 404,5 (M + H), Se halló 404,2.
84
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,83 (d, 1H,
J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,59 (dd, 1H, J=10,0Hz,
J=1,6Hz), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,17 (ddd, 1H, J=8,8Hz, J=2,4Hz, J=0,8Hz), 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, 1H,
J=11,6Hz), 5,66 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21N2F3O4S:
504,5 (M + H), Se halló
65
504,2
(continuación)
Cpd Nombre y Datos 85 2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,20 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,77-7,63
5 (m, 4H), 7,48 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,33 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,55 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H24N3O5S2: 498,5 (M + MeCN + H), Se halló 498,2.
86 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 8,12 (d,2H, J=8,8Hz), 7,89 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,61 (dd, 1H, J=10,0Hz, J=1,6Hz), 7,53 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 5,84 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N3O5S2: 552,5 (M + MeCN + H), Se halló 552,1.
87 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazola
15 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H, J=10,0Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,03 (d, 1H, J=8,4Hz), 6,87-6,83 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,74 (d, 4H, J=23,6Hz), 1,79 (quin, 4H, J=3,3Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C27H28N3O3S: 474,6 (M + MeCN + H), Se halló 474,3. 88 3-{4-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-fenil}-ácido propiónico metil éster1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=10,0Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,23 (dt, 2H, J=8,4Hz, J=2,0Hz), 7,07 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 5,63 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J=7,6Hz), 2,77 (s, 3H), 2,61 (t, 2H, J=7,4Hz). Espectro de Masa
25 (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H25N2O5S: 465,5 (M + H), Se halló 465,2. 89 2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (dd, 1H, J=2,4Hz, J=0,8Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=9,6Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,11 (s, 1H), 7,2 (d, 1H, J=11,6Hz), 5,59 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H23N2O3S: 407,5 (M + H), Se halló 407,2. 90 2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,89 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=10,4Hz, J=1,6Hz), 7,49
35 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 6,77 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,31 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H23N2O3S: 407,5 (M + H), Se halló 407,2. 91 2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (s, 1H, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,63 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,02 (d, 1H, J=2,4Hz), 6,90 (dd, 1H, J=8,4, J=2,8Hz), 5,62 (s, 2H), 2,88 (dt, 4H, J=18,4Hz, J=7,4Hz), 2,77 (s, 3H), 2,08 (quin, 2H, J=7,4Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H23N2O3S: 419,5 (M + H), Se halló 419,2. 92 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,87 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,85 (d, 1H,
45 J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz),7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 6,72 (d, 1H, J=12,0Hz), 6,76 (d, 1H, J=6,4Hz), 6,58 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 5,94 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H19N2O5S:423,5 (M + H), Se halló 423,1. 93 2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,87 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,70 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,21-7,18 (m, 3H), 5,62 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,31 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H19CI2N3O3S: 488,3 (M
+ MeCN), Se halló 488,1. 94 N-{3-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-fenil}-acetamida
55 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,77 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,66 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,55 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,46 (td, 1H, J=9,6Hz, J=1,2Hz), 7,26 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,7 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 6,47 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,4Hz), 5,48 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H22N3O4S: 436,5 (M + H), Se halló 436,2.
95 N-(4-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-fenil}-acetamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,82 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,89 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,77 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,68 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,55-7,47 (m, 4H), 7,09 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 5,55 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H22N3O4S: 436,5 (M + H), Se halló 436,2.
(continuación)
Cpd Nombre y Datos
96 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazola
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=2,4Hz), 7,85 (d, 1H,
J=8,8Hz), 7,66 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (t, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz),
7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,74-6,71 (m, 2H), 7,66 (ddd, 1H, J=8,4Hz, J=2,4Hz,
J=0,8Hz), 5,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
C22H21N2O4S: 409,5 (M + H), Se halló 409,2. 97
5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3-metoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazola
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,19 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,34 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,32
7,65 (m, 2H), 7,64 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,2Hz), 7,48 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,33 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,2
(dt, 2H, J=9,6Hz, J=3,2Hz), 6,86 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=3,2Hz), 5,31 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H21N2O4S: 409,5 (M + H), Se halló 409,2.
Ejemplo 4 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola (Cpd 98)
A. (4-trifluorometil-fenoxi)-acetonitrilo
[0149] Una mezcla de 4-trifluorometil-fenol (25,0 g, 0,154 mol), bromoacetonitrilo (12,9 mL, 0,185 mol), carbonato de sodio (32,7 g, 0,308 mol), y yoduro de sodio (23,1 g, 0,154 mol) en 214 mL de DMF se calentó a 100 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió y se dividió entre agua y EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrato se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 4:1) para permitir un compuesto base tipo aceite incoloro (29,8 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CD3CI) f(ppm): 7,63 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 4,83 (s, 2H).
B. 2-(4-trifluorometil-fenoxi)-ácido acetimídico etil éster HCI
[0150] A una solución de 2M HCI en etil éter (92 mL) se añadió gota a gota una solución de (4-trifluorometilfenoxi)-ac-etonitrilo (29,8 g, 0,148 mol) en etanol (9,5 mL, 0,163 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 12 horas. El etil éster se añadió para precipitar el producto, el cual se filtró y se lavó con etil éster. El sólido blanco recogido se secó al aire libre para proporcionar 2-(4-trifluorometil-fenoxi)-ácido acetimídico etil éster hidroclorídrico (35,07 g, 83 %) en forma de sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3CI) f(ppm): 7,60 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,87 (q, 2H, J=7,1 Hz), 1,25 (t, 3H, J =7,0Hz).
C. 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola
[0151] Una mezcla de 4-bromo-fenileno-diamina (19,2 g, 0,103 mol) y 2-(4-trifluorometil-fenoxi)-ácido acetimídico etil éster hidroclorídridco (35,0 g, 0,123 mol) en EtOH (377 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se concentró para producir un sólido marrón, el cual se dividió entre EtOAc y agua. La fracción(es) orgánica(s) se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y el filtrato se concentró para permitir un compuesto base en forma de sólido marrón (100%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,74 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,23 (d, 2H, J =8,4Hz), 5,41 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C15H11BrF3N2O: 372,2 (M + H), Se halló 372,9.
D. 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola
[0152] Una mezcla de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola (0,100 g, 0,269 mmol), (2metilsulfonilfenil) ácido borónico (0,081 g, 0,404 mmol), carbonato de sodio (0,228 g, 2,16 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,087 g, 0,269 mmol) y 1,1’-[bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,035 g, 0,0538 mmol) en DME (2 mL) y H20 (0,5 mL) se calentó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc: 1:1) para permitir un compuesto base de tipo sólido blancuzco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,26 (d, 2H, 8,8Hz), 5,45 (s, 2H), 2,64 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N3O3S: 488,5 (M + MeCN + H), Se halló 488,2.
[0153] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4 y reactivos, materiales de partida y condiciones conocidas por aquellos expertos en la materia, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención:
Cpd Nombre y Datos
99 99 5-(3-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,21 (t, 1H, J=1,8Hz), 8,01 (ddd, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz, J=0,8Hz), 7,92 (ddd, 1H, J=7,8Hz, J=1,6Hz, J=0,8Hz), 7,88 (s, 1H), 7,71 (t, 2H, J=7,6Hz), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=11,6Hz), 5,45 (s, 2H), 3,19 (s, 3H).Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H20F3N3O3S: 488,5 (M + MeCN + H), Se halló 488,3.
100 5-(4-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,02 (d, 2H, J=8.0Hz), 7,93-7,90 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,647,62 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,45 (s, 2H), 3,16 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H20F3N3O3S: 488,5 (M + MeCN + H), Se halló 488,3.
101 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,68-7,61 (m, 4H), 7,53 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.44 (s, 2H), 2.72 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H22F3N4O3S: 503,5 (M + MeCN + H), Se halló 503,3.
102 N-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,65-7,62 (m, 5H), 7,53 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7.34 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,43 (s, 2H), 2.99 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H19F3N3O3S: 462,5 (M + H), Se halló 462,3.
103 N-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,63-7,61 (m, 3H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 3,00 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H22F3N4O3S: 503,5 (M +MeCN + H), Se halló 503,3.
104 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,18 (t, 1H, J=1,8Hz), 7,90-7,86 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,687,60 (m, 4H), 7.27 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,54 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H20F3N4O3S: 489,4 (M + MeCN + H), Se halló 489,2.
105 4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,02-8,00 (m, 3H), 7,89-7,85 (m, 4H), 7,70 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,0Hz), 5,67 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H20F3N4O3S: 489,4 (M + MeCN+ H), Se halló 489,2.
106 N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,07 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,68-7,55 (m, 7H), 7,41 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,45 (s, 2H), 2,31 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H24F3N4O3S: 517,5 (M + MeCN + H), Se halló 517,3.
107 5-o-tolyl-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,61 (d, 1H, J=8,4Hz), 7.26-7,19 (m, 7H), 7,16-7,10 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N3O: 424,4 (M + MeCN + H), Se halló 424,3.
108 5-m-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,60 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,29 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,22-7,17 (m, 4H), 7,12 (d, 1H, J=7,6Hz), 5,41 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N3OS: 424,4 (M + MeCN + H), Se halló 424,3.
109 5-p-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,63 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,54-7,52 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 6H), 5,42 (s, 2H), 2,37 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H17F3N2O: 382,4 (M + H), Se halló 383,2.
110 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-etanol1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,67-7,62 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (t, 1H, J=7,4Hz), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,26-7,23 (m, 6H), 5,45 (s, 2H), 4,94 (q, 1H, J=6,4Hz), 1,31 (d, 3H, J=6,4Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H23F3N3O2: 454,4 (M + MeCN + H), Se halló 454,2.
111 1-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil} -etanol 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,80 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 4H), 7,54 (t, 2H, J=8,4Hz), 7,41 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H), 4,91 (q, 1H, J=6,5Hz), 1,50 (d, 3H, J=6,8Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H23F3N3O2: 454.4 (M + MeCN + H), Se halló 454,2.
112 1-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,77 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 5H), 7,54 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,42 (s, 2H), 4,87 (q, 1H, J=6,6Hz), 1,48 (d, 3H, J=6,4Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H23F3N3O2: 454,4 (M + MeCN + H), Se halló 454,3.
113 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,63 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,58 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,26 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,41-7,27 (m, 5H), 7,24 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,44 (s, 2H), 1,94 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H19F3N3O2: 426,4 (M + H), Se halló 426,3.
(continuación)
Cpd Nombre y Datos
5 114 N-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,88 (s, 1H), 7,81 (t, 1H, J=2,0Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H22F3N4O2: 467,4 (M + MeCN + H), Se halló 467,3.
115 N-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,66-7,60 (m, 7H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H), 2,14 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H19F3N3O2: 426,4 (M + H), Se halló 426,3.
116 {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-metanol 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,63-7,57 (m, 5H), 7,37 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,32 (dd, 1H, 15 J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,28-7.25 (m, 2H), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,43 (s, 2H), 4,54 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H18F3N2O2: 399,4 (M + H), Se halló 399,2.
117 {3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-metanol1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,79 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 4H), 7,55 (dd, 2H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,41 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,41 (s, 2H), 4,68 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H18F3N2O2: 399,4 (M + H), Se halló 399,2.
118 {4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-metanol1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,77 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 5H), 7,54 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,41 (s, 2H), 4,65 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H18F3N2O2: 399,4 (M + H), Se halló 399,2.
25 119 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenol 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,77 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,29 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 2H), 5,39 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N2O2: 385,4 (M + H), Se halló 385,2.
120 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenol1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,63 (d, 3H, J=9,2Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,27-7,23 (m, 3H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,76 (ddd, 1H, J=8,2Hz, J=2,4Hz, J=0,8Hz), 5,43 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N2O2: 385,4 (M + H), Se halló 385,2.
121 4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenol1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,63 (d, 3H, J=8,4Hz), 7,48 (dt, 3H, J=9,2Hz, J=2,4Hz), 7,23 (d, 2H, 35 J=8,4Hz), 7,86 (dt, 2H, J=8,4Hz, J=2,0Hz), 5,41 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H16F3N2O2: 385,4 (M + H), Se halló 385,2.
122 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximeti)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenilamina1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,66-7,61 (m, 4H), 7,32 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,77 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 5,43 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H17F3N3O: 384,4 (M + H), Se halló 384,2.
123 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenilamina1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,74 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,17 (t, 1H, J=7,8Hz), 7.03 (t, 1H, J=2,0Hz), 6,98 (ddd, 1H, J=7,4Hz, J=1,6Hz, J=0,8Hz), 6,71 (ddd, 1H, J=8,2Hz, J=2,4Hz, J=1,2Hz), 5,43 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
45 C21H17F3N3O: 384,4 (M + H), Se halló 384,2.
124 4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenilamina1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,64-7,61 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,41 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,81 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 6,65-6,58 (m, 1H), 5,40 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H17F3N3O: 384,4 (M + H), Se halló 384,2.
125 N-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,94-7,86 (m, 5H), 7,72-7,62 (m, 4H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,46 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H19F3N3O3S: 462,5 (M + H), Se halló 462,2.
126 5-fenil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola55 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,65-7,51 (m, 4H), 7,43-7,29 (m, 7H), 7,21 (d, 1H, J=9,2Hz), 5,38 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H19F3N3O: 410,4 (M + MeCN + H), Se halló 410,2.
127 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,75 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=0,8Hz), 7,63-7,59 (m, 3H), 7,56 (dt, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,19 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 5,42 (s, 2H), 3,57 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C21H17F3N3O: 468,4 (M + MeCN
+ H), Se halló 468,2.
128 N,N-dimetil-3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,00 (t, 1H, J=1,6Hz), 7,97 (dt, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dt, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,71 (d, 2H, J=7,2Hz), 7,63 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,58 (dd, 1H, J=8,0Hz,
65 J=1,6Hz),7,24 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,44 (s, 2H), 2,73 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H24F3N4O3S:517,5 (M + MeCN + H), Se halló 517,3.
(continuación)
Cpd Nombre y Datos 129 N,N-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,90-7,82 (m, 6H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 5 2H), 2,71 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H21F3N3O3S: 476,5 (M + H), Se halló 476,2.
130 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,29 (t, 1H, J=2,0Hz), 7,04 (dt, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,99 (dt, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,91 (dt, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,83 (d, 1H, J=1,6Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J=9,2Hz), 5,45 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H21F3N3O3: 468,4 (M + MeCN + H), Se halló 468,3.
131 4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,09 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 7,87 (s, 1H), 7,78 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 7,68 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H), 3,31 (s, 3H). Espectro de
15 Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H18F3N2O3: 427,4 (M + H), Se halló 427,2.
Ejemplo Comparativo 5
4-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (Cpd 132)
A. 2-bromo-N-tert-butil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
[0154]
[0155] A una solución de 2-bromo-4-(trifluorometil)bencenosulfonil cloruro (10g, 0.031 mol) en CH2CI2 (100 mL) se le añadió t-butilamina (8,0 mL, 0,076 mol) a 0 °C. Se le permitió a la mezcla de reacción calentarse a temperatura ambiente y agitarse durante 30 minutos. Se formó un precipitado, se filtró, y se concentró JO WBDVP para permitir
35 un compuesto base en forma de aceite amarillo (11 g, 100%).
B. N-tert-butil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
[0157] Una mezcla de 2-bromo-N-tert-butil-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (1,16 g, 3,22 mmol), dicloro[1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano aducto (0,26 g, 0,322 mmol), acetato de potasio (0,95 g, 9,66 mmol) y bis(pinacolato)diborón (1,64 g, 6,44 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 80 °C y se agitó durante 14 horas. Luego se concentró la mezcla de reacción, JO WBDVP el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 4:1) para permitir un compuesto base tipo aceite de color amarillo (0,89 g, 68%).
C. 4-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
[0159] Una mezcla de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola (0,100 g, 0,269 mmol, del Ejemplo 1.1), N-tert-butil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (0,165g, 0,404 mmol), carbonato de sodio (0,171 g, 1,61 mmol), y 1,T-[bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]-paladio diclórido (0,035 g, 0,0538 mmol) en DME (2 mL) y H2O (0,5 mL) se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un producto de tipo sólido blancuzco. El material logrado se disolvió en TFA (2 mL) y la solución resultante se calentó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró JO WBDVP para proporcionar un residuo que fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo sólido marrón (0,101 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 0,33 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,89 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,82 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,76 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,69-7,65 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,28 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,62 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H16F6N3O3S: 516,4 (M + H), Se halló 516,3.
[0160] Siguiendo la reacción en el Ejemplo Comparativo 5, a partir de diferentes cloruros de sulfonilo, se prepararon los correspondientes compuestos:
Cpd Nombre y Datos
133 5-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,43 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,95 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,81 (d, 1H,
J=1,2Hz), 7,75 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,66 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,62 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,0Hz,
J=1,6Hz), 7,28 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,60 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
C22H16F6N3O3S: (M + H), Se halló 516,2. 134 4-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzolmidazol-5-il]-bencenosulfonamida
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,19 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=5,6Hz), 7,84 (s, 1), 7,79 (d, 1H, J=8,8Hz),
7,69 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,56 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,35 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=2,8Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,09
(dd, 1H, J=9,2Hz, J=2,8Hz), 5,67 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H16F4N4O3S:
507,4 (M + MeCN + H), Se halló 507,3. 135 2,4-difluoro-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,64-7,61 (m, 4H), 7,33 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,26-7,20 (m, 3H),
6,99 (ddd, 1H, J=8,8Hz, J=2,8Hz, J=1,2Hz), 5,49 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
C23H18F5N4O3S: 525,4 (M + H), Se halló 525,2.
Ejemplo Comparativo 6
2-[2-(4-trifluorometil-benzilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (Cpd 136)
A. (5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-trifluorometil-benzil)-amine
[0162] Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-1H-benzoimidazola (0,100 g, 0,432 mmol) y 4-trifluorometil-benzilamina (0,8 mL) se calentó en un dispositivo microondas a 200 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo sólido blanco (0,101 g, 63%).
B. 2-[2-(4-trifluorometil-benzilamino)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
[0164] Una mezcla de (5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-trifluorometil-bencil)-amino (0,142 g, 0,384 mmol), 2(tert-butilamino)ácido sulfonilfenilborónico (0,146 g, 0,576 mmol), carbonato de sodio (0,241 g, 2,30 mmol), y 1,1’[bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,025 g, 0,0384 mmol) en DME (2 mL) y H20 (0,5 mL) se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, hexanos:EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo sólido blancuzco. El producto logrado se disolvió en ácido trifluoroacético (3 mL) y se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc: 1:2) para permitir un compuesto base de tipo sólido blancuzco (0,043 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,55 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,47 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,41 (d, 1H, 8,8Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,31 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 5,00 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H21F3N5O2S: 488,5 (M + MeCN + H), Se halló 488,2.
[0165] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo Comparativo 6, se prepararon los siguientes compuestos:
Cpd Nombre y Datos
137 2-{2-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,55 (td, 1H,
J=8,2Hz,J=1,6Hz), 7,58-7,51 (m, 4H), 7,44 (d, 1H, 8,0Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,33 (dd, 1H,
J=8,8Hz, J=1,6Hz), 4.96 (s, 2H), 3,32 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
C24H23F3N5O2S: (M + MeCN + H), Se halló 502,3. 138 2-[2-(4-trifluorometil-benziloxi)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,08 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,62-7,59 (m, 3H), 7,57 (dd, 1H,
J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,15-7,13 (m, 2H), 5,16 (s, 2H).
Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H20F3N4O3S: 489,4 (M + MeCN + H), Se halló 489,2.
Ejemplo 7
2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida (Cpd 139)
A. 5-bromo-2-(cloro-difluoro-metil)-1 H-benzoimidazola
[0167] Una mezcla de 4-bromo-fenileno-diamina (1,00 g, 5,35 mmol), ácido clorodifluoroacético (3,0 mL, 35,4 mmol) y una gota de agua se calentó a 80 °C durante 14 horas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 4:1) para permitir un compuesto base tipo aceite incoloro (0,63 g, 42%).
B. 5-bromo-2-(cloro-difluoro-metil)-benzoimidazola-1-ácido carboxílico tert-butil éster
[0168]
[0169] Una mezcla de 5-bromo-2-(cloro-difluoro-metil)-1 H-benzoimidazola (0,754 g, 2,68 mmol), Boc20 (1,170 g, 5,36 mmol), Et3N (2,2 mL, 8,04 mmol) y DMAP (0,07 g, 0,268 mmol) en CH2CI2 (8 mL) se agitó durante 1 hora. La
mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 8:1) para permitir un compuesto base tipo aceite incoloro (1,002 g, 98%).
C. 5-bromo-2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1 H-benzoimidazola
[0171] Una mezcla de 5-bromo-2-(cloro-difluoro-metil)-benzoimidazola-1-ácido carboxílico tert-butil éster (1,00 g, 2,62 mmol), 4-trifluorometil-fenol (0,42 g, 3,93 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,6 mL, 3,44 mmol) se calentó a 85 °C durante 14 horas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 4:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (0,58 g, 54%).
D. 2-[2-{difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida
[0173] Una mezcla de 5-bromo-2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazola (0,050 g, 0,123 mmol), 2-(tert-butilamino)ácido sulfonilfenilborónico (0,047 g, 0,185 mmol), carbonato de sodio (0,078 g, 0,738 mmol) y 1,1’[bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,008 g, 0,0123 mmol) en DME (2 mL) y H20 (0,5 mL) se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un producto de tipo sólido blancuzco. El producto logrado se disolvió en ácido trifluoroacético (1 mL) y se calentó a 60 °C durante 2 horas. La concentración de la reacción proporcionó el material bruto, que fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc: 1:2) para permitir un compuesto base de tipo sólido blancuzco (0,043 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,79-7,76 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,64 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,58-7,54 (m, 3H), 7,44-7,40 (m, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H18F5N4O3S: 525,4 (M + MeCN + H), Se halló 525,2.
[0174] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 y reactivos, materiales de partida y condiciones conocidas por aquellos expertos en la materia, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención:
Cpd Nombre y Datos
140 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N-metil-bencenosulfonamida
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,06 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,76-7,69 (m, 4H), 7,66 (td, 1H,
J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,58 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,44 (dd, 1H, J=7,2Hz,
J=1,2Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 2,33 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para
C22H17F5N3O3S: 498,5 (M + H), Se halló 498,1. 141 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,08 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,73 (d, 2H,
J=8,8Hz), 7,68 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,60 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,2Hz), 7,56 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,43 (dd,
1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,39 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 2,33 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.)
Calcd. Para C23H19F5N3O3S: 512,5 (M + H), Se halló 512,1.
Ejemplo 8
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol (Cpd 142)
A. 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-benzoimidazola-1 -ácido carboxílico tert-butil éster
[0176] Una mezcla de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola (1,00 g, 2,69 mmol), Boc20 (0,706 g, 3,23 mmol), Et3N (1,1 mL, 8,07 mmol) y DMAP (0,03 g, 0,269 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 6:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo pálido (1,23 g, 97%).
B. 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-benzoimidazola-1-ácido carbxílico tertbutil éster
[0178] Una mezcla de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-benzoimidazola-1-ácido carboxílico tert-butil éster (0,300 g, 0,637 mmol), dicloro[1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano aducto (0,052 g, 0,0637 mmol), acetato de potasio (0,187 g, 1,91 mmol) y bis(pinacolato)diborón (0,323 g, 1,27 mmol) en 4 mL de DMF se calentó a 90 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró luego JO WBDVP y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 4:1) para permitir un compuesto base tipo sólido marrón (0,241 g, 73%).
C. 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil} -etanol,
[0180] Una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-benzoimidazola-1ácido carboxílico tet-butil éster (0,046 g, 0,0887 mmol), 2-bromofenilsulfoniletanol (0,036 g, 0,133 mmol), carbonato de sodio (0,056 g, 0,532 mmol) y 1,1’-[bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,006 g, 0,00887 mmol) en DME (2 mL) y H2O (0,5 mL) se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc) para permitir un compuesto base de tipo sólido castaño claro (0,025 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,17 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,76-7,61 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,46 (s, 2H), 3,63 (t, 2H, J=6,6Hz), 2,91 (t, 2H, J=12,8Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H23F3N3O4S: 518,5 (M + MeCN + H), Se halló 518,2.
Ejemplo 9
1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol (Cpd 143)
A. 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzaldehído
[0182] Una mezcla de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola (0,700 g, 1,89 mmol), 2-formilácido fenilborónico (0,424 g, 2,83 mmol), carbonato de sodio (1,200 g, 11,3 mmol) y 1,1 ’-[bis(di-tertbutilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,123 g, 0,189 mmol) en DME (14 mL) y H20 (3,5 mL) se calentó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (0,568 g, 76%).
B. 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol
[0183]
[0184] A una solución de 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzaldehído (0,080 g, 0,224 mmol) en THF (6 mL) a -78°C se le añadió etilmagnesio clorido gota por gota (0,22 mL, 0,673 mmol, 1,0 M solución en THF). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se enfrió con salmuera. La mezcla se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:2) para permitir un compuesto base tipo sólido blancuzco (0,084 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,64-7,59 (m, 4H), 7,39 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,29 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,26-7,20 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 4,67 (t, 1H, J=6,6Hz), 1,68-1,63 (m, 2H), 0,71 (t, 2H, J=7,6Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H22F3N2O2: 427,4 (M + H), Se halló 427,2.
[0185] Mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 9, se prepararon los Componentes 144 y 145 en base a isopropilmagnesio clorido (2,0 M solución en Et2O) y tert-butilmagnesio clorido (1,0 M solución en THF), respectivamente.
Cpd Nombre y Datos
144 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil-propan-1-ol
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,64-7,61 (m, 3H), 7,58 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,51 (s, 1H), 7,39 (td, 1H,
J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,29 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,26-7,20 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J=8,0Hz),
1,89-1,83 (m, 1H),.0,87 (d, 3H, J=6,8Hz), 0,51 (d, 3H, J=6,4Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd.
Para C25H24F3N2O2: 441,1 (M + H), Se halló 441,1. 145 2,2-dimetil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 9,88 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,72-7,60 (m, 5H), 7,54 (d, 1H,
J=2,0Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7.26 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,24 (s, 2H), 1,20 (s, 9H). Espectro de
Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H25F3N2O2: 454,5 (M), Se halló 454,1.
Ejemplo Comparativo10
2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona (Cpd 146)
A. 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona
[0186]
[0187] A una solución de 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol (0,100 g, 0,235 mmol, Ejemplo 9, Compuesto 143) en CH2CI2(3 mL) se añadió Dess-Martin periodinano (0,159 g, 0,375 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 2:1) para permitir un compuesto base tipo sólido blanco (0,087 g, 87%).
C. 5-{2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propenil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola
[0188] A una solución de 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona (0,073 g, 0,172 mmol) en CH2CI2 (4 mL) a 0 °C se añadió tert-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato (TBSOTf) (0,109 g, 0,413 mmol) y trietilamina (0,07 mL, 0,516 mmol). Luego de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 4:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (0,065 g, 86%).
C. 5-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-oxiranil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola
[0190] A una solución de 5-{2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propenil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1Hbenzoimidazola (0,052 g, 0,0965 mmol) (0,052 g, 0,0965 mmol) en CH2CI2 (4 mL) a temperatura ambiente se añadió ácido cloroperoxibenzóico (77% máximo, 0,035 g, 0,154 mmol). Luego de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 2:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (0,050 g, 94%).
D. 2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona
[0192] Una mezcla de 5-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metil-oxiranil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 Hbenzoimidazola (0,040 g, 0,0721 mmol), y monohidrato de ácido toluenosulfónico (0,016 g, 0,0865 mmol) en THF (2 mL) se calentó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:2) para permitir un compuesto base tipo aceite marrón (0,028 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,66-7,56 (m, 4H), 7,53-7,45 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,12-4,03 (m, 1H), 1,3 (d, 3H, J=7,2Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H23F3N3O3: 482,4 (M + MeCN + H), Se halló 482,3.
[0193] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo Comparativo 10, el Compuesto 147 se preparó a partir del Compuesto 144 (Ejemplo 8).
Cpd Nombre y Datos
147 2-hidroxi-2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,64-7,62 (m, 3H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H,
J=6,4Hz, 1,6Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,4Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H22F3N2O3:
455,5 (M + H), Se halló 455,3.
Ejemplo Comparativo 11
N,N-dimetil-2-hidroxi-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida (Cpd 148)
A. 2,2,2-tris-metilsulfanil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol
[0195] A una solución de tris(metiltio)metano (0.640 g, 4,15 mmol) en THF (12 mL) a -78 °C se añadió n-butillitio (1,6 mL, 4,15 mmol). Luego de agitar durante 30 minutos, 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]benzaldehído (0,274 g, 0,691 mmol, Ejemplo 9, Paso A) en THF (2 mL) se añadió cuidadosamente a la mezcla a 78°C. Después de 20 minutos, la reacción se aplacó mediante la adición de metanol. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 2:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (0,836 g, 94%).
B. hidroxi-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-ácido acético metil éster
[0197] A una solución de 2,2,2-tris-metilsulfanil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}etanol (0,482 g, 0,875 mmol) en un solvente mezclado (16 mL, MeOH : H20 = 9:1) a temperatura ambiente se agregó cloruro de mercurio (0,855 g, 3,15 mmol) y óxido de mercurio (0,303 g, 1,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Se quitó el sólido de la filtración y el filtrato recogido se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo sólido blanco (0,312 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,71 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,7,41-7,36 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,49 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 3,62 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H20F3N2O4: 457,4 (M + H), Se halló 457,3.
C. hidroxi-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-ácido acético
[0199] A una solución de hidroxi-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil]-ácido acético metil éster (0,312 g, 0,684 mmol) en solvente mezclado (14 mL, MeOH : H2O = 3:1) a temperatura ambiente, se agregó hidróxido de litio (LiOH) (0,098 g, 4,10 mmol). Luego de agitar durante 12 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se acidificó con 3N HCI acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el filtrato se concentró bajo presión reducida para permitir un compuesto base en forma de sólido blanco (98%).
D. N,N-dimetil-2-hidroxi-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida (Cpd 148)
[0201] A una solución de hidroxi-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-ácido acético (0,030 g, 0,0678 mmol) en DMF (0,5 mL) se agregó (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluoro-fosfato (BOP) (0,033 g, 0,0745 mmol), diisopropiletilamina (DIPEA) (0,05 mL, 0,272 mmol) y dimetilamina (0,05 mL, 0,102 mmol, 2,0M solución en THF). Después de agitar durante 12 horas, el producto bruto fue purificado mediante cromatografía (sílice, CH2CI2: MeOH, 5:1) para permitir un compuesto base tipo sólido blanco (0,028 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,71-7,67 (m, 2H), 7,63 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,41-7,37 (m, 5H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,46 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H23F3N3O3: 470,5 (M + H), Se halló 470,3.
[0202] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo Comparativo 11, el Compuesto Comparativo 149 se preparó a partir de N,O-dimetil hidroxilamina hidrocloruro.
Cpd Nombre y Datos
146 2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,70-7,64 (m, 4H), 7,46-7,36 (m, 5H), 7,29-7,26 (m, 2H), 5,47 (s, 2H),
5,44 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H23F3N3O4:
486,5 (M + H), Se halló 486,3.
Ejemplo Comparativo12
2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona (Cpd 151 )
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etano-1,2-diol (Cpd 150)
A. 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona
[0204] Una mezcla de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola (0,450 g, 1,21 mmol), ácido 2acetilfenilborónico (0,298 g, 1,82 mmol), carbonato de sodio (0,771 g, 7,26 mmol) y 1,1’-[bis(di-tertbutilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,079 g, 0,121 mmol) en DME (10 mL) y H20 (2,5 mL) se calentó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (0,433 g, 87%).
B. 5-{2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-vinil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola
[0206] A una solución de 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona (0,215 g, 0,524 mmol) en CH2CI2 (8 mL) a 0 °C se añadió tert-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato (TBSOTf) (0,304 g, 1,15 mmol) y trietilamina (0,29 mL, 2,10 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 2:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (0,242 g, 88%).
C. 5-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-oxiranil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola
[0208] A una solución de 5-{2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-vinil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1Hbenzoimidazola (0,126 g, 0,240 mmol) en CH2CI2 (5 mL) a temperatura ambiente se añadió ácido cloroperoxibenzóico (77% máximo, 0,161 g, 0,720 mmol). Luego de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 2:1) para permitir un compuesto base tipo aceite incoloro (0,115 g, 94%).
D. 2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona (Cpd 151)
[0210] Una mezcla de 5-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-oxiranil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 Hbenzoimidazola (0,072 g, 0,134 mmol) y monohidrato de ácido toluenosulfónico (0,031 g, 0,161 mmol) en THF (2 mL) se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:2) para permitir un compuesto base tipo aceite marrón (0,053 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,64 (d, 2H, J=9,2Hz), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 4,06 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H18F3N2O3: 427,4 (M + H), Se halló 427,0.
E. 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etano-1,2-diol (Cpd 150)
[0212] Una solución de 2-hidroxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona (0,082 g, 0,192 mmol) en etanol (6 mL) se añadió borohidruro de sodio (0,029 g, 0,769 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se apagó con agua. Se agregó EtOAc para diluir y se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para producir un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía (sílice, CH2CI2: MeOH, 10:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo pálido (0,075 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,64-7,61 (m, 4H), 7,40 (dt, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,32 (dt, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,26-7,23 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 4,86 (dd, 1H, J=6,8Hz, J=1,2Hz), 3,58-3,55 (m, 1H), 1,60-1,57 (m, 1H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H20F3N2O3: 429,4 (M + H), Se halló 429,1.
Ejemplo Comparativo 13
N-(2-hidroxi-etil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida (Cpd 152)
A. 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster
[0214] Una mezcla de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola (0,500 g, 1,35 mmol), (2metoxicarbonilfenil)ácido borónico (0,290 g, 1,62 mmol), carbonato de sodio (0,857 g, 8,10 mmol) y 1,1’-[bis(di-tertbutilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,088 g, 0,135 mmol) en DME (10 mL) y H2O (2,5 mL) se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (0,494 g, 86%).
B. 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico
[0215]
[0216] A una solución de 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil]-ácido acético metil éster (0,494 g, 1,16 mmol) en solvente mezclado (30 mL, MeOH: H20 = 3:1) se agregó hidróxido de litio (0,166 g, 6,95 mmol). Luego de agitar durante 12 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se acidificó con 3N HCI acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y el filtrato se concentró bajo presión reducida para permitir un compuesto base en forma de sólido blanco (0,435 g, 91%).
C. N-(2-hidroxi-etil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida
[0217]
[0218] Una mezcla de 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico (0,050 g, 0,121 mmol), BOP (0,059 g, 0,133 mmol), DIPEA (0,07 mL, 0,363 mmol) y etanolamina (0,011 g, 0,182 mmol) en DMF (0,5 mL) se calentó a temperatura ambiente durante 12 horas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía (sílice, CH2CI2: MeOH, 5:1) para permitir un compuesto base tipo aceite marrón (0,043 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,64-7,59 (m, 3H), 7,54-7,46 (m, 4H), 7,41 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,35 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,0Hz), 5,42 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,24 (t, 2H, J=6,2Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H21F3N3O3: 456,4 (M + H), Se halló 456,2.
[0219] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo Comparativo 13, los Compuestos 153 y 155 se prepararon a partir de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, di-1-amino-2-propanol y 2-(metilamino)etanol (Procedimiento C).
Cpd Nombre y Datos
153 N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,63-7,60 (m, 3H), 7,54-7,40 (m, 5H), 7,34 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,42 (s, 2H), 3,11 (s, 2H), 0,88 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H25F3N3O3: 484,5 (M + H), Se halló 484,3.
154 N-(2-hidroxi-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,63-7,61 (m, 3H), 7,53-7,39 (m, 5H), 7,35 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 5.42 (s, 2H), 3,60 (hex, 1H, J=2,4Hz), 3,16 (dd, 1H, J=13,2Hz, J=6,4Hz), 3,03 (dd, 1H, J=13,2Hz, J=6,0Hz), 0,79 (d, 3H, J=6,4Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H23F3N3O3: 471,5 (M + 2H), Se halló 471,3.
155 N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 7,64-7,62 (m, 3H), 7,54-7,36 (m, 6H), 7,24 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,43 (s, 2H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,60 (s, 3H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H23F3N3O3: 470,5 (M + H), Se halló 470,3.
Ejemplo 14
2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida (Cpd 156)
A. N-tert-butil-2-[2-(1-cloro-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
[0221] Una mezcla de 3’,4’-diamino-bifenil-ácido 2-sulfónico tert-butilamido (0,250 g, 0,783 mmol, Ejemplo 1 Paso C) y N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloruro (0,120 g, 0,602 mmol) en MeCN (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de ácido 2cloropropiónico (0,064 g, 0,602 mmol) en DMF (1 mL) y se agitó la reacción durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 2:1) para permitir un producto tipo aceite amarillo (0,170 g, 53%). Luego se disolvió en tolueno (4 mL), al que se le añadió monohidrato de ácido toluenosulfónico (0,118 g, 0,0622 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 horas. El solvente se evaporó para producir un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (0,150 g, 92%).
B. 2-{2-[1 -(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida
[0223] Una mezcla de N-tert-butil-2-[2-(1-cloro-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (0,042 g, 0,107 mmol), 4-trifluorometil-fenol (0,069 g, 0,428 mmol), Na2CO3 (0,045 g, 0,428 mmol) y Nal (0,064 g, 0,428 mmol) en DMF a temperatura ambiente (2 mL) se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir el producto protegido. Este material se disolvió en 1,2diclorometano (1 mL) y TFA (1 mL), se calentó a 60 °C durante 2 horas y luego se enfrió. El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 2:1) para permitir un compuesto base tipo aceite de color amarillo pálido (0,033 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,70 (dd, 1H, J=1,6Hz, J=0,8Hz), 7,67-7,58 (m, 4H), 7,55 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,6Hz), 7,39 (td, 2H, J=9,0Hz, J=1,6Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,91 (q, 1H), 1,87 (d, 3H, J=6,8Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H22F3N4O3S: 503,5 (M + MeCN + H), Se halló 503,2.
[0224] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, el Compuesto 157 se preparó a partir de ácido 2clorobutírico.
Cpd Nombre y Datos
2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenoxi)-propil]-1 H-benzoimidazol-5-il} -bencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,11 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,66-7,50 (m, 6H), 7,37 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,30 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,54 (t, 1H), 2,29-2,15 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J=7,4Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H24F3N4O3S: 517,5 (M + MeCN + H), Se halló 517,2.
Ejemplo Comparativo 15
5-(2-trifluorometanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola (Cpd 158)
A. [2-tert-butoxicarbonilamino-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-fenil]-ácido carbámico tert-butil éster
[0226] Una mezcla de (4-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-ácido carbámico tert-butil éster (2,00 g, 8,73 mmol), dicloro[1,1”-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano aducto (0,71 g, 0,873 mmol), acetato de potasio (1,71 g, 17,5 mmol) y bis(pinacolato)diborón (3,33 g, 13,1 mmol) en DMF (12 mL) se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró luego, JO WBDVP el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc: 2:1) para permitir un compuesto base de tipo sólido blancuzco (1,88 g, 84%).
B. (4-tert-butoxicarbonilamino-2’-trifluorometanosulfonil-blfenil-3-il)-ácido carbámico tert-butil éster
[0228] Una mezcla de [2-tert-butoxicarbonilamino-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ácido carbámico tert-butil éster (0,213 g, 0,490 mmol), 1-cloro-2-trifluorometanosulfonil-benceno (0,100 g, 0,409 mmol), carbonato de sodio (0,260 g, 2,45 mmol) y 1,1’-[bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,027 g, 0,0409 mmol) en DME (2 mL) y H20 (0,5 mL) se calentó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo aceite de color amarillo (0,158 g, 75%).
C. 2’-trifluoromethanesulfonil-bifenil-3,4-diamina
[0230] Una solución de (4-tert-butoxicarbonilamino-2’-trifluorometanosulfonil-bifenil-3-il)-ácido carbámico tert-butil éster (0,072 g, 0,00270 mol) en una solución de 4M HCI en dioxano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución fue lavada con bicarbonato de sodio saturado y agua (pH = 7). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrato se concentró JO WBDVP para proporcionar el compuesto base en forma de aceite amarillo (0,043 g, 98%).
D. 5-(2-trifluorometanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola
[0231]
[0232] Una mezcla de 2’-trifluorometanosulfonil-bifenil-3,4-diamina (0,042 g, 0,133 mmol) y 2-(4-trifluorometilfenoxi)-ácido acetimídico etil éster hidroclorídridco (0,045 g, 0,159 mol) en EtOH (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se concentró para proporcionar un residuo que fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:2) para permitir un producto tipo aceite marrón (0,065 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,25 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,92 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,77 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,27-7,20 (m, 4H), 7,14 (d, 1H, J =8,4Hz), 5,45 (s, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C22H15F6N2O3S: 501,4 (M + H), Se halló 501,2.
Ejemplo 16
2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol (Cpd 159)
THF) a -78 °C. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió (0,2 mL). La mezcla se agitó durante otros 30 minutos y luego se añadió MeOH para calmar la reacción. La evaporación de solvente produjo un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:2) para permitir un compuesto base tipo sólido blanco (0,030 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,19 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 4H), 7,46(dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,46 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,08 (s, 6H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H24F3N2O4S: 505,5 (M + H), Se halló 505,3.
[0235]
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, el Compuesto 160 se preparó a partir de
acetaldehído en reemplazo de la acetona.
Cpd
Nombre y Datos
160 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,18 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,46 (s, 2H), 3,983,90 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H, J=14,4Hz, J=7,2Hz), 2,73 (dd, 1H, J=14,4Hz, J=4,4Hz), 0,97 (d,3H, J=6,4Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H22F3N2O4S: 491,5,5 (M + H), Se halló 491,2.
Ejemplo 17
2-{2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol (Cpd 161)
A. [4-tert-butoxicarbonilamino-2’-(2-hidroxi-etanosulfonil)-bifenil-3-il]-ácido carbámico tert-butil éster
[0237] Una mezcla de [2-tert-butoxicarbonilamino-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ácido carbámico tert-butil éster (0,300 g, 0,691 mmol, Ejemplo Comparativo 15, Paso A), 2-bromofenilsulfoniletanol (0,153 g, 0,576 mmol), carbonato de sodio (0,439 g, 4,15 mmol) y 1,1’-[bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,153 g, 0,0576 mmol) en DME (6 mL) y H2O (1,5 mL) se calentó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un producto de tipo aceite amarillo (0,233 g, 82%).
B. 2-(3’,4’-diamino-bifenil-2-sulfonil)-etanol
[0239] [4-tert-butoxicarbonilamino-2’-(2-hidroxi-etanosulfonil)-bifenil-3-il]-ácido carbámico tert-butil éster (0,233 g, 0,00270 mol) en una solución de 4M HCI en dioxano (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución fue lavada con bicarbonato de sodio saturado y agua (pH = 7). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrato se concentró JO WBDVP para proporcionar el compuesto base en forma de aceite amarillo (0,136 g, 98%).
C. 2-[2-(2-bromometil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonil]-etanol
[0241] Una mezcla de 2-(3’,4’-diamino-bifenil-2-sulfonil)-etanol (0,140 g, 0,479 mol) y sal ácido 2-bromoacetimídico etil éster hidroclorhídrica (0,116 g, 0,575 mol) en etanol anhidro (100%, 6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión y se extrajo con etil acetato y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrato se concentró JO WBDVP para proporcionar 2-bromometil-5-(2metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola en forma de aceite amarillo (0,178 g, 94%).
D. 2-bromometil-5-[2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-benzoimldazola-1-ácido carboxílico tert-butil éster
[0243] Una mezcla de 2-[2-(2-bromometil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonil]-etanol (0,124 g, 0,314 mmol), Boc20 (0,151 g, 0,690 mmol), Et3N (0,131 mL, 0,942 mmol) y DMAP (0,004 g, 0,0314 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc: hexanos, 1:2) para permitir un compuesto base tipo aceite de color amarillo (0,123 g, 79%).
E. 2-{2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol
[0245] Una mezcla de 2-bromometil-5-[2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-benzoimidazola-1 -ácido carboxílico tert-butil éster (0,030 g, 0,0606 mmol), 4-trifluorometanosulfonil-fenol (0,027 g, 0,121 mmol), Na2CO3 (0,026 g, 0,242 mmol) y Nal (0,036 g, 0,242 mmol) en DMF (1 mL) se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se disolvió el residuo obtenido en CH2CI2 (1 mL), a continuación se agregó TFA (0,3 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, CH2CI2: MeOH, 5:1) para permitir un compuesto base tipo sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,17 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 8,03 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,76-7,62 (m, 4H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J=8,4Hz), 5,57 (s, 2H), 3,63 (t, 2H, J=6,4Hz), 2,91 (t, 2H, J=6,6Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H23F3N3O6S2: 582,5 (M + MeCN + H), Se halló 582,2.
[0246] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 17, el Compuesto 162 se preparó a partir de 4metanosulfonil-fenol (Procedimiento E).
Cpd Nombre y Datos
162 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol
1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,17 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,93 (td, 2H, J=8,8Hz, J=2,6Hz), 7,76
7,62 (m, 4H), 7,46 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,35-7,30 (m, 3H), 5,50 (s, 2H), 3,62 (t, 2H, J=6,6Hz), 3,9 (s,
3H), 2,91 (t, 2H, J=6,2Hz). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H26N3O6S2: 528,6 (M +
MeCN + H), Se halló 528,2.
Ejemplo 18
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida (Cpd 163)
A. ácido acético 4-ciclopropil-fenil éster
[0247]
[0248] A una solución de dietilzinc (200mL, 0.220 mol, 1,1 M en tolueno) en tolueno (270 mL) se añadió 4acetoxiestireno (16,8 mL, 0,110 mol) y posteriormente diiodometano (23,0 mL, 0,286 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se calentó a reflujo por 12 horas. La reacción se apagó con 2N HCI acuoso. La capa orgánica fue apartada y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el filtrato se concentró bajo presión reducida para permitir un compuesto base en forma de sólido aceite marrón (16,1 g, 83%).
B. 4-ciclopropil-fenol
[0249]
[0250] A una solución de ácido acético 4ciclopropil-fenil éster (16,1 g, 0,0914 mmol) en solvente mezclado (40 mL, MeOH: THF = 1:1) se agregó acetato de sodio (19,4 g, 0,183 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para proporcionar una mezcla bruta, a la cual se le añadió Et2O. Se filtró el sólido y se concentró el filtrato para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (12,1 g, 99%).
C. (4-ciclopropil-fenoxi)-ácido acético metil éster
[0251]
[0252] A una solución de 4-ciclopropil-fenol (1,00 g, 7,46 mmol) en acetona (20 mL) se añadió yoduro de potasio (2,47 g, 16,4 mmol), carbonato de sodio (2,34 g, 16,4 mmol) y bromoacetato de metilo (0,63 g, 6,78 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas. Luego de terminar con el filtrado del sólido, se concentró el filtrato. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc = 4:1) para permitir un compuesto base tipo aceite amarillo (1,29 g, 84%).
D. (4-ciclopropil-fenoxi)-ácido acético
[0253]
[0254] A una solución de (4-ciclopropil-fenoxi)-ácido acético metil éster (1,29 g, 6,27 mmol) en solvente mezclado (10 mL, MeOH: THF = 1:1) se añadió solución 1N de hidróxido de litio (5ml). Luego de agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se acidificó con 2N HCI y posteriormente se extrajo mediante EtOAc. La capa orgánica apartada y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el filtrato se concentró bajo presión reducida para permitir un compuesto base en forma de sólido aceite amarillo (1,18 g, 98%).
D. 5-bromo-2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola
[0256] A una solución de 4-bromo-benceno-1,2-diamina (0,759 g, 4,06 mmol), BOP (1,381 g, 3,12 mmol) y trietilamina (0,44 mL, 3,12 mmol) en acetonitrilo (18 mL) se añadió, gota por gota durante más de 2 horas, una solución de 4-ciclopropil-fenoxi)-ácido acético (0,600 g, 3,12 mmol) en acetonitrilo (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y luego se calentó a 80 °C durante otras 8 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir un compuesto base tipo sólido amarillo (0,825 g, 77%).
E. 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida
[0258] Una mezcla de (5-bromo-2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola (0,030 g, 0,0874 mmol), 2-(tertbutilamino)ácido sulfonilfenilborónico (0,029 g, 0,114 mmol), carbonato de sodio (0,079 g, 0,524 mmol), y 1,1’-[bis(ditert-butilfosfino)ferroceno]-paladio diclorido (0,006 g, 0,00874 mmol) en DME (2 mL) y H20 (0,5 mL) se calentó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1:1) para permitir el producto. Luego se disolvió en ácido trifluoroacético (3 mL) y se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sílice, hexanos: EtOAc, 1: 2) para permitir un compuesto base tipo sólido castaño claro. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) f(ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,65 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,50 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,41 (dd, 1H, J=6,0Hz, J=1,2Hz), 7,08-6,99 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 1,90-1,84 (m, 1H), 0,92-0,90 (m, 2H), 0,62-0,58 (m, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C23H22N3O3S: 420,5 (M + H), Se halló 420,4.
[0259] Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 y reactivos, materiales de partida y condiciones conocidas por aquellos expertos en la materia, se prepararon los siguientes compuestos representativos de la presente invención:
Cpd Nombre y Datos
164 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,81 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,43 (s, 1H), 7,34 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,6Hz), 7,20 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,15 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,05 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,6Hz), 7,03-6,95 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 0,90-0,87 (m, 2H), 0,60-0,56 (m, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H27N2O2: 399,5 (M + H), Se halló 399,5.
165 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,05 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,66-7,60 (m, 4H), 7,55 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,30 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,02-6,94 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,87-1,80 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H24N3O3S: 433,5 (M + H), Se halló 434,4.
166 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,07 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,65 (td, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,25 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,03-6,94 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,87-1,82 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,60-0,56 (m, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H26N3O3S: 448,6 (M + H), Se halló 448,5.
167 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 8,18 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,72 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,03-6,95 (m, 4H), 5,32 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,88-1,81 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,60-0,56 (m, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H23N2O3S: 419,5 (M + H), Se halló 419,4.
168 N-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida1H NMR (400 MHz, CD3OD) f (ppm): 7,67-7,63 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,87-1,80 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 2H). Espectro de Masa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C24H24N3O3S: 433,5 (M + H), Se halló 434,4.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Ejemplo 1
Ensayo de unión Humano TPRV1 (hTRPV1)
[0260] Los compuestos de la presente invención se analizaron por su capacidad de inhibir el enlace de [3H] RTX a receptores hTRPVI en un ensayo de enlace [3H] como se describió anteriormente (Ver, Solicitud Internacional PCT WO02/33411A1 y Elfrida G.R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300(1): 9-17).
[0261] Las células HEK293 se transfirieron con receptores vaniloides hTRPVI y se lavaron con Solución Salina banlanceada de Hank, tampón de disociación celular (Sigma) y luego se centrifugó a 1000 x g por 5 minutos. Se homogenizaron los sedimentos celulares en un tampón HEPES de 20 mM frío (ph = 7,4), el cual contenía 5,8 mM NACI, 320 mM de sacarosa, 2 mM MgCI2, 0,75 CaCI2 y 5 mM KCI, que luego se centrifugó a 1000 x g durante 15 minutos. Las membranas granuladas se almacenaron en un congelador a -80°C.
[0262] Se incubaron aproximadamente 120 µg proteínas/ mL de membranas con la concentración señalada de [3H]RTX en 0,5 mL de tampón HEPES (ph 7,4) que contenía 0,25 mg/mL de albúmina de suero bovino libre de ácidos grasos a 37 °C durante 60 minutos. la mezcla de reacción se enfrió a 4°C y 0,1 mg de ácido c1-glicoprotéico se añadió a cada muestra, que luego se incubó a 4°C por 4 minutos. Las muestras se centrifugaron a 18.500 x g durante 15 minutos. Se cortó la punta del tubo de la microcentrífuga que contenía los gránulos. La radiactividad ligada se midió a través de conteo por centelleo. La fijación inespecífica se midió en relación a la presencia de 200 mM de RTX sin etiquetar.
[0263] Por otro lado, se empleó un ensayo de fijación utilizando tejido de ratas. Se homogenizó la médula espinal de una rata en dos ocasiones con un transmisor Polytron y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos en un tampón HEPES de 20 mM (ph = 7,4), el cual contenía 5,8 mM NACI, 320 mM de sacarosa, 2 mM MgCI2, 0,75 CaCI2 y 5 mM KCI. Se conservó el sobrenadante en un tubo y se agregaron 10ml de tampón de ensayo dentro del tubo. El gránulo y el tampón se mezclaron con un Polytron. El ensayo contenía 120 µg/mL de membrana de proteína y 0,30,6 nM [3H]-RTX (Perkin-Elmer, Boston) en un volumen total de tampón HEPES de 0,5 mL. Se continuó con la incubación durante 60 minutos a 37 °C, se enfriaron las muestras en hielo y se añadieron 0,1 mg de ácido c1glicoprotéico dentro de las muestras. Luego de centrifugar a 18.500 x g durante 15 minutos, el sobrenadante fue aspirado y las salientes de los tubos cortadas y colocadas dentro de frascos de 6 mL.
[0264] Se calcularon los datos en función de la ecuación: % de inhibición = 100% x [(total fijación-fijación)/(total fijación-fijación no específica)]. Se calcularon los valores K¡ utilizando un programa Prism.
[0265] Se analizó el Compuesto 1 y se halló que proporcionaba un valor K¡ de 2,7 nM.
Ejemplo 2
Ensayo funcional Humano TPRV1 (hTRPV1)
[0266] La actividad funcional de los compuestos analizados se determinó midiendo sus cambios en la concentración intracelular de calcio por medio de un tinte fluorescente sensible Ca++ -y tecnología FLIPR™. Los incrementos en la concentración Ca++ se detectaron fácilmente previo al reto con capsaicina.
[0267] Las células HEK293 que expresaban hTRPVI se cultivaron en platos de poli-D-lisina bien recubiertos con paredes negras (BD 354663) y 1 día después se cargaron con Tinte de Calcio 3 durante 35 minutos a 37 °C, 5% CO2 y después durante 25 minutos a temperatura ambiente, donde fueron posteriormente analizadas por incrementos en los niveles Ca2+ intracelulares inducidos por agonista mediante tecnología FLIPR™. Las células se cuestionaron con compuestos de prueba (en concentraciones variadas) y se midió Ca2+ intracelular por 5 minutos previo a la adición de capsaicina para que todas las para que todos los pozos alcansacen una concentración máxima de 0,030 µM obteniendo una respuesta máxima de 80%.
[0268] Los valores EC50 o IC50se determinaron a partir de los estudios de concentración-respuesta, lo cuales se generaron utilizando el promedio de pozos cuadruplicados por cada punto de datos. Para aquellos compuestos analizados, los valores IC50 y de porcentaje de inhibición se muestran en la Tabla 1. El símbolo “a” representa el porcentaje de inhibición obtenido a una concentración de prueba de 0,5 µ.m; el símbolo “b” representa el porcentaje de inhibición obtenido a una concentración de prueba de 0,2 µ.m; el símbolo “c” representa un valor de IC50 (nM) derivado de una variedad de concentraciones de prueba. El término “NA” significa que el resultado no aplica para un compuesto en particular.
Tabla 1
Cpd Datos Cpd Datos
1
a 100;c 3 85 b 12
2
a 99;c 10 86 b 97;c 4.9
3
a 43 87 b96;c 14
4
a 67 88 b 36
a 71
89 b 90;c 52
6
a87;c 102 90 b 31
7
c 13 91 b 99;c 21
8
c 6.6 92 b 76;c 86
9
c 110 93 bl l
c 120
94 bl
11
c 38 95 bl
12
c 18 96 b 6
13
c 61 97 b 42
14
c 110 40281189 98 a 94;c 2.1
c 25
99 a 14
16
a 99;c 10 100 a 13
17
a 100;c 1 101 a94;c 10
18
a 97;c 71 102 a 8
19
a 100;c 8 103 a 7
a 100;c 20
104 a 8
21
a99;c 14 105 a 7
22
a 100;c 4 106 a 94;c 3
23
a 100;c 19 107 a 16
24
a92;c 156 108 a 10
a100;c 13
109 a 3
26
a 87;c 177 110 a 98;c 58
27
a 98;c 12 111 a 18
28
a 98;c 8.9 112 a 1
29
a 98;c 22 113 a 42
a 99;c 13
114 a 6
31
a 97;c 10,6 115 a 14
32
a 100;c 6 116 a 99;c 8,1
33
a 100;c 44 117 a 13
Cpd
Datos Cpd Datos
34
a100;c 13 118 a 2
35
a97;c 16 119 a 14
36
a 98;c 32 120 a 15
37
a 50 121 a 9
38
a 13 122 a 21
39
a 5 123 a 7
40
a 100;c 8,6 124 a 12
41
b 98;c 4,9 125 a 11
42
b 93;c 75 126 a 4
43
b 87;c123 127 a 85;c 24,3
44
b 12 128 a 13
45
b 2 129 a 8
46
b 5 130 a 11
47
b 46 131 a 5
48
b 41 40323608 132 a100;c 85
49
b 89; c 106 133 a92;c 105
50
b 81;c 91 134 a98;c 16
51
b 100;c 7,8 135 a 100;c 47
52
b 99;c 35 40323634 136 a 99;c 68
53
b 17 137 a 37
54
b 4 138 a 18
55
b 20 40339312 139 a 99;c 21
56
b 31 140 a 101;c 17
57
b 14 141 a 99;c 83
58
b 22 40451151 142 b 97; c 8
59
b 87;c 18 40572285 143 b 96;c 13
60
b 49 144 b 82;c 114
61
b 77;c 66 145 b 12
62
b 24 40572376 146 b 72
63
b 37 147 b 98;c 7
64
b 58 40575457 148 b 89;c 58
65
b 91;c 58 149 b 89;c 46
66
b 85;c 81 40572233 150 b 99;c 16
67
b 70 40572220 151 b 33
Cpd Datos Cpd Datos
68
b 59 40575392 152 b 38
69
b 21 153 b 31
70
b 33 154 b 68
71
b 43 155 b 21
72
b 96;c 30 40572311 156 b 76;c 78
73
b 33 157 b 20
74
b 60 40575340 158 b 13
75
b 93;c 68 159 b 90;c 22
76
b 96;c 31 160 b 90;c 12,
77
b 100;c 3 40575483 161 b 63
78
b 98;c 3 162 b 4
79
b 61 163 b 98;c 3
80
b99;c 14 164 b 97;c 25
81
b 96;c 85 165 b 98;c 6
82
b 99;c 7 166 b 98;c 7
83
b 51 167 b 98;c 7
84
b 96;c 54 168 b 97;c 24
Ejemplo 3
Modelos inducidos químicamente del dolor inflamatorio
[0269] Los compuestos de la presente invención se probaron en modelos animales para inflamación y dolor inflamatorio. Para evaluar la capacidad de los compuestos de prueba para revertir hiperalgesia térmica, se obtuvieron las latencias de respuesta inicial en un estimulador de patas de calor radiante (RH) antes de aplicar una inyección intraplantar de 100 µL (1 µg/µL) CFA (1:1 CFA:salino) en ratas Sprague-Dawley machos . Sólo se tomaron en cuenta respuestas de retiro que correspondieron a movimientos veloces de las patas traseras (con o sin lamer la pata trasera). Los movimientos de patas asociados con la locomoción o un cambio en el peso no se consideraron como respuesta de retiro. Se utilizó una intensidad de estímulo que produjo latencias de retiro iniciales de 10 a 15 segundos y se impuso un umbral máximo de 20 segundos. La hipersensibilidad se evaluó 24 h después de CFA. Sólo se consideraron las ratas que mostraron al menos un 25% de reducción en la latencia de respuesta a partir de la base inicial (por ej., hiperalgesia) para estudios más profundos.
[0270] Continuando con la evaluación de latencia post-inflamógena, se les aplicó a las ratas vía oral (2,5 mL/kg) compuestos de prueba (10 mg/kg) o vehículos (20 % hidroxipropil beta ciclodextrano). Para establecer el tiempo de efecto máximo, se volvieron a determinar las latencias durante 30, 60, 100, 180 y 300 minutos luego de la administración del compuesto.
[0271] Los datos se presentan como el porcentaje máximo de reversión de hipersensibilidad obtenido durante 300 minutos de prueba, el cual se calculó para cada animal de acuerdo a la fórmula:
% reversión = 100% x (respuesta a tratamiento -respuesta post-inflamógena) / (respuesta pre-inflamógena respuesta post-inflamógena)
Tabla 2
Cpd
% Reversión
1
85
2
80
16
70
17
100
18
100
19
100
20
30
21
22
[0272] Mientras que la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos ofrecidos para el propósito de la ilustración, se entenderá que la práctica de la invención engloba todas las variaciones comunes tal y como se incluyan en el ámbito de los siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (19)

  1. Reivindicaciones
    1. Un compuesto de Fórmula (I):
    (I)
    y una forma, en donde:
    se forma un doble enlace entre la posición 1 y 2 y se presenta R3b; p es 0, 1ó 2; q es 0; r es 1ó 2; L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente perfluorinada; Xe Y, cada unoes O oS; A1 se selecciona de un grupo consistente de indanil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, fenil y naftil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alcoxicarbonil, C1-6alcoxi-amino carbonil-C1-6alquil, C16alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)1-2aminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b se selecciona de un grupo consistente de hidrógeno y C1-4alquil; R4 es cada halógeno, C1-6alquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC1-6alquilsulfonil, C3-8cicloalquil o C1-6alquilcarbonil; y R5 es halógeno.
  2. 2.
    El compuesto del reivindicación 1, en donde p es 0; r es 1; L es -X-C1-3alquil-o -C1-3alquil-Y-; A1, es fenil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o (C1-4alquil)C1-2aminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R4 es halógeno, C1-6alquil, haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi, haloC1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonil, haloC1-6alquilsulfonil o C3-8cicloalquil.
  3. 3.
    El compuesto del reivindicación 1, en donde P es 0; r es 1; L es -C1-3alquil-O-; A1 es fenil; R1 es C1-6alquil, C1-6alquilsulfonil, C1-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil o C1-4alquilaminosulfonil, en la que cada instancia de alquilo es opcionalmente sustituida por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b es hidrógeno; y R4 es haloC1-6alquil, haloC1-6alcoxi o haloC1-6alquilsulfonil.
  4. 4.
    El compuesto del reivindicación 1, en donde P es 0; r es 1; L es -CH3-O-; A1 es fenil; R1 es metil, isopropil, metilsulfonil, metilsulfonilamino, aminosulfonil o metilaminosulfonil, en la que isopropil es opcionalmente sustituido por un sustituyente del grupo hidroxi; R3b es hidrógeno; y R4 es trifluorometil, trifluorometoxi o trifluorometilsulfonil.
  5. 5.
    El compuesto del reivindicación 1, en donde R4 es ciclopropil.
  6. 6.
    Un compuesto según el reivindicación 1, seleccionado de un grupo consistente de:
    2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol 1-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(2-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-fluoro-fnoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(2,4-difluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3,4-difluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5 il]-bencenosulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-(2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-tert-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-etoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-(2-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(2-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(2,4-difluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3,4-difluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-cloro-2-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazola, 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-tert-butil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 1-{4-[5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetoxi]-fenil}-etanona, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(naftalen-2-iloximetil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-etoxi-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfuro-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 1-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3-metoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(indan-5-iloximetil)-5-(2metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1Hbenzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-metoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3-metoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida, N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 5-o-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol, N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida, {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol, 1-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster, 4-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 1,4-difluoro-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometil-benziloxi)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida, 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N-metil-bencenosulfonamida, 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol, 2,2-dimetil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol, 2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida, 2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenoxi)-propil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida, 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, y N-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida.
  7. 7. El compuesto del reivindicación 6, en el que dicho compuesto es seleccionado de un grupo consistente de
    2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(2,4-difluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3,4-difluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol 1-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5 il]-bencenosulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-(2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil )-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-tert-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-etoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenilsulfanilmetil)-1 H-benzoimidazol 1-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(2,4-dichloro-fenoximetil )-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3,4-dicloro-fenoximetil )-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-cloro-2-fluoro-fenoximetil )-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil )-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazola, 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-tert-butil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-etoxi-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfuro-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida, N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol, {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol, 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster, 4-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2,4-difluoro-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida, 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N-metil-bencenosulfonamida, 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 1-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol, 2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida, 2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida, 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, y N-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-metanosulfonamida.
  8. 8. El compuesto del reivindicación 7, en el que dicho compuesto es seleccionado de un grupo consistente de
    2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenesulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzo imidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-(2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil )-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-tert-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-etoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazola, 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 2-(4-tert-butil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfuro-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida, N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanol, [2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-ácido benzóico metil éster, 4-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2,4-difluoro-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-bencenosulfonamida, 2-{2-[difluoro-(4-trifluorometil-fenoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-N-metil-bencenosulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil)-etanol, 2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida, 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metilbencenosulfonamida, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-dimetilbencenosulfonamida, 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-benzoimidazola, y N-{2-[2(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida.
  9. 9.
    El compuesto del reivindicación 8, en el que dicho compuesto es seleccionado de un grupo consistente de 2-[2(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(4trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-metanosulfonil-fenoximetil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-isopropilfenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-tert-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]bencenesulfonamida, 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1Hbenzoimidazola, 2-(4-tert-butil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)
    2-(4-trifluorometanosulfuro-fenoximetil)-1H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanosulfonilfenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, N-{2[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida, N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]fenil}-metanol, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonil}-etanol, 2-{2-[2-(4ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5il]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-dimetilbencenosulfonamida, y 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanosulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazola.
  10. 10.
    El compuesto del reivindicación 9, en el que dicho compuesto es seleccionado de un grupo consistente de 2-[2(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanosulfonil-fenoximetil)1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]bencenosulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-bencenosulfonamida, 2-{2-[2(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4trifluorometanosulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazola, 5-(2-metanosulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 Hbenzoimidazola, y N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanosulfonamida.
  11. 11.
    Una sal del compuesto del reivindicación 1 seleccionada de un grupo conformado por acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camisilato, carbonato, cloruro, colina, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, difosfato, dipotasio, disodio, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabramina, hidrocloruro, hidrobromuro, yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato, potasio, salicilato, sodio, estearato, succinato, sulfato, tartrato, trometano, tosilato, tricloroacetato y trifluoroacetato.
  12. 12.
    La sal del reivindicación 11, en donde ésta se selecciona de un grupo conformado de disodio, hidrocloruro, fosfato/difosfato y sodio.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica que abarca el compuesto del reivindicación 1 y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  14. 14.
    Un compuesto del reivindicación 1 para emplear en un método para tratar una enfermedad mediada por canal iónico TRPV1 que incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto.
  15. 15.
    El compuesto del reivindicación 14, en donde la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1 es crónica o aguda producto de una afección que causa dolor inflamatorio, dolor ardiente o dolor postoperatorio.
  16. 16.
    El compuesto del reivindicación 14, en donde la cantidad efectiva del compuesto del reivindicación 1 se encuentra o se aproxima a un margen de0,001 mg/kg/día a cerca de 300 mg/kg/día.
  17. 17.
    Un uso del compuesto del reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1, en donde la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1 es crónica o aguda producto de una afección que causa dolor inflamatorio, dolor ardiente o dolor postoperatorio.
  18. 18.
    Un compuesto del reivindicación 1 para utilizar como medicina para tratar la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1, en donde la enfermedad mediada por canal iónico TRPV1 es crónica o aguda producto de una afección que causa dolor inflamatorio, dolor ardiente o dolor postoperatorio.
  19. 19.
    Un proceso para preparar el compuesto del reivindicación 1 que abarque los siguientes pasos:
    Paso A. la reacción de un Compuesto de alcohol III-1 con bromoacetonitrilo en un solvente como el DMF con carbonato de sodio y un equivalente de yoduro de sodio para proporcionar un Compuesto III-2.
    Paso B. la reacción de un Compuesto III-2 con 2N HCI y equivalentes de etanol 1.1 para proporcionar un Compuesto III-3.
    Paso C. la reacción de un Compuesto III-3 con un Compuesto 1-1 en etanol para proporcionar un Compuesto III-4:
    Paso D. la reacción de un Compuesto III-4 con un Compuesto I-3 en carbonato de sodio y una cantidad catalítica de un catalizador paladio en un solvente a temperatura mínima de 100 °C para producir un Compuesto III-5:
    en donde el catalizador paladio se selecciona de un grupo consistente de dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano aducto, paladio tetraquistrifenilfosfino y 1,1’-[bis(di-tertbutilfosfino)ferroceno]-paladio dicloruro, y en donde el solvente es una mezcla de dioxano o dimetoxietano y agua o etanol.
    Paso E. la reacción de un Compuesto III-5 con R3X para proporcionar un Compuesto III-6a y un Compuesto III-6b en
    Paso F. separar cada isómero de la mezcla tautomérica para proporcionar un Compuesto lll-6a sustancialmente puro y un Compuesto lll-6b sustancialmente puro.
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