CN1272325C - 坎地沙坦酯中间体1－（（2′－氰基联苯－4－基）甲基）－2－乙氧基苯并咪唑－7－甲酸乙酯的制备方法 - Google Patents
坎地沙坦酯中间体1－（（2′－氰基联苯－4－基）甲基）－2－乙氧基苯并咪唑－7－甲酸乙酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1272325C CN1272325C CN 03129766 CN03129766A CN1272325C CN 1272325 C CN1272325 C CN 1272325C CN 03129766 CN03129766 CN 03129766 CN 03129766 A CN03129766 A CN 03129766A CN 1272325 C CN1272325 C CN 1272325C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- cyanobiphenyl
- candesartan cilexetil
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有药物降压活性的化合物坎地沙坦酯的制备方法，更具体地说是坎地沙坦酯中间体1-((2-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的制备方法，其特征在于化合物(I)被二氯化锡还原后，加入到10～40%W/W酸的有机溶剂中，制得化合物(II)的固体盐，然后直接环合制得化合物(III)采用此方法，使收率由原来的21.3%提高到65.8%。本发明的优点在于革除了硅胶柱层析提纯方法，同时也革除了乙酸乙酯-己烷的重结晶，简化了操作，提高了收率，节约了成本，更加适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有药物降压活性的化合物坎地沙坦酯的制备方法，更具体地说是坎地沙坦酯中间体1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)是一种新型血管紧张素II受体阻滞剂。已有的坎地沙坦酯的合成路线主要以3-硝基苯二甲酸为原料，经单酯化、迭氮化、酰氨化、亲核取代反应、脱叔丁氧羰基制得3-硝基-2-(((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)，用二氯化锡还原硝基制得3-氨基-2-(((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)，再和原碳酸四乙酯环合为咪唑环，即1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)，后经四氮唑化、水解、N-保护、成酯、脱保护而得最终产物坎地沙坦酯(Naka T，Nishikawa K等，EP 459136，1991；Kubo K，Kohara Y等，J Med Chem，1993，36：2182-2196)。1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯，是合成砍地沙坦酯重要的中间体。文献报道的方法是在化合物(I)用二氯化锡还原后，所得产物先进行硅胶柱色谱提纯得油状物，然后再用乙酸乙酯—己烷重结晶析出固体化合物(II)，得到纯品后再进行环合，制得化合物(III)。但采用柱层析纯化法，需使用大量的淋洗液，这在工业化生产上存在有一定的困难，只适合实验室小试研究使用，且化合物(II)经过柱层析、重结晶后再环合，收率只有21％，造成成本过高，无法满足大规模的工业化生产，为此必须对此制备方法加以改进。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术中的不足，提供一种适合工业化生产的1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯简便的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种坎地沙坦酯中间体1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1).3-硝基-2-(((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)被二氯化锡还原后，所得产物加入到混有酸的有机溶剂中成盐，得到3-氨基-2-(((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯
(II)固体盐；
(2).将化合物(II)的盐直接与原碳酸四乙酯在冰醋酸条件下环合，制得1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)。
本发明的化学反应式如下：
X＝Br-、Cl-、SO4 2-
将3-硝基-2-(((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)用二氯化锡还原后，所得产物加入到混有酸的有机溶剂中成盐，其中酸与有机溶剂的重量百分比为10～40％ W/W，最佳为34～36％；有机溶剂可以是乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇最好使用乙醇或异丙醇；酸性溶液可以是有机酸或无机酸或有机酸和无机酸的混合液；其中有机酸可以用甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、马来酸，最好使用乙酸；无机酸可以用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸，最好使用盐酸或氢溴酸；混合酸最好是盐酸-乙酸-乙醇的饱和溶液。由于合成路线的下一步反应，化合物(II)的环合是在酸性条件下进行的。因此考虑，将化合物(I)还原后，在所得的混合物中加入酸，使反应产物(II)成盐从有机溶剂中沉淀出来，以达到纯化目的，然后将纯化的固体盐(II)，在冰醋酸的存在下，直接与原碳酸四乙酯环合，制得1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)。采用此方法使收率从原来的21.3％提高到65.8％，同时省去烦琐的柱层析提纯以及混合溶媒的重结晶。
本发明的优点在于：革除了硅胶柱层析提纯方法，同时也革除了乙酸乙酯-己烷的重结晶，而采用了在含酸的有机溶剂中成盐后，直接环合制得化合物(III)的方法，极大的简化了操作，提高了收率，降低了成本，更加适合大规模的工业化生产。
附图说明
图1.为3-氨基-2-(((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)的高压液相色谱图。
图2.为1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的高压液相色谱图。
图3.为1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的H1-NMR谱图。
图4.为1-((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的红外谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限制本发明。
下面反应采用的起始原料3-硝基-2-(((2‘-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)可参考(Naka T，Nishikawa K等，EP 459136，1991；Kubo K，Kohara Y等，J Med Chem，1993，36：2182-2196)提供的方法制备。
还原：
例1.在500ml三口瓶中加入化合物(I)47克，95％的乙醇240ml，电磁搅拌加热15分钟至35℃时，加入氯化亚锡134g。升温至55-60℃，全溶。继续加热到80℃反应2小时。浓缩反应液至干，加入乙酸乙酯2400ml溶解，冰浴冷却下滴加入2N氢氧化钠水溶液。分出有机层，水层用乙酸乙酯900ml提取，合并有机液，水洗，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩至干，加入盐酸-乙醇饱和溶液(约36％ W/W)50ml。析出灰白色固体。过滤，乙醇洗涤，得灰白色固体化合物(II)43.5g，HPLC检测含量为85.4％，见图1，收率91％。
实施例2-4
使用与实施例1相似的方法，选用表1所列不同的酸性有机溶剂中成盐来制备化合物(II)
表1
| 化合物(I)g | 氯化亚锡g | 酸-溶剂W/W | 得量g | HPLC％ | 收率％ |
| 80 | 216 | 氢溴酸-甲醇15％ | 89 | 85.4 | 98.6 |
| 55 | 154 | 盐酸-异丙醇20％ | 51.5 | 79.8 | 92.1 |
| 49 | 245 | 盐酸-乙酸-乙醇溶液35％ | 44 | 96.8 | 88.3 |
环合：
例5.在500ml单口圆底烧瓶中，加入化合物(II)43.5g、原碳酸四乙酯110ml、冰乙酸11ml，电磁搅拌下加热，80℃反应1小时。减压蒸干反应液，加入乙酸乙酯1200ml溶解，用5％碳酸氢钠水溶液300ml洗涤，再用水300g洗一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂至析出结晶，过滤。得黄白色结晶化合物(III)30.2g，HPLC测含量为96.8％，见图2，收率66.6％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.22(3H，t)，1.47(3H，t)，4.22(2H，q)，4.67(2H，q)，5.70(2H，s)，7.08(2H，d)，7.17(1H，t)，7.38-7.42(4H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.70-7.74(2H，m)。
IR(KBr)cm-1：2222，1722，1556，1479，1430，1286，1247，1219，1044，752，740。
实施例6-8
使用与实施例5相似的方法选用表2所列不同的化合物(II)来制备化合物(III)
表2
| 化合物(II)g | 原碳酸四乙酯ml | 化合物(III)得量g | HPLC％ | 收率％ |
| 89 | 185 | 53 | 96.8 | 63.3 |
| 51.5 | 126 | 40 | 87.2 | 73.9 |
| 44 | 110 | 33 | 94 | 72.7 |
Claims (7)
1、坎地沙坦酯中间体1-((2’-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1).3-硝基-2-(((2’-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)被二氯化锡还原后，所得产物加入到混有酸的有机溶剂中成盐，得到3-氨基-2-(((2’-氰基联苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)固体盐；
(2).化合物(II)的盐与原碳酸四乙酯在冰醋酸条件下直接环合，制得1-((2’-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)。
2、根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于所述的酸与有机溶剂的重量百分比为10～40％(W/W)。
3、根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醚、甲醇、乙醇或异丙醇。
4、根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于所述的酸为有机酸或无机酸或有机酸与无机酸的混合液。
5、根据权利要求4所述的坎地沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于所述的有机酸为甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、马来酸。
6、根据权利要求4所述的坎地沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸。
7、根据权利要求4所述的坎地沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于所述的混合液为盐酸-乙酸-乙醇饱和溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03129766 CN1272325C (zh) | 2003-05-16 | 2003-05-16 | 坎地沙坦酯中间体1－（（2′－氰基联苯－4－基）甲基）－2－乙氧基苯并咪唑－7－甲酸乙酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03129766 CN1272325C (zh) | 2003-05-16 | 2003-05-16 | 坎地沙坦酯中间体1－（（2′－氰基联苯－4－基）甲基）－2－乙氧基苯并咪唑－7－甲酸乙酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1548424A CN1548424A (zh) | 2004-11-24 |
| CN1272325C true CN1272325C (zh) | 2006-08-30 |
Family
ID=34322427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 03129766 Expired - Fee Related CN1272325C (zh) | 2003-05-16 | 2003-05-16 | 坎地沙坦酯中间体1－（（2′－氰基联苯－4－基）甲基）－2－乙氧基苯并咪唑－7－甲酸乙酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1272325C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102712606A (zh) * | 2009-11-17 | 2012-10-03 | 田边三菱制药株式会社 | 联苯基衍生物的制备方法 |
-
2003
- 2003-05-16 CN CN 03129766 patent/CN1272325C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1548424A (zh) | 2004-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101177430A (zh) | 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 | |
| CN109232178B (zh) | 制备高纯度羟基酪醇的新方法 | |
| CN101575300B (zh) | S-2-氨基丁酰胺的生产方法 | |
| CN101973932B (zh) | 一种比沙可啶的制备方法 | |
| CN103864635A (zh) | 一种1-氨基环丙烷-1-羧酸的简单合成工艺 | |
| CN104557567A (zh) | 一种盐酸美金刚的制备方法 | |
| CN1272325C (zh) | 坎地沙坦酯中间体1－（（2′－氰基联苯－4－基）甲基）－2－乙氧基苯并咪唑－7－甲酸乙酯的制备方法 | |
| CN101786963B (zh) | 阿扎司琼中间体的合成方法 | |
| CN102827015B (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN101717346B (zh) | 辣椒碱同系物的人工合成方法 | |
| CN103788010A (zh) | 非布索坦中间体及其制备方法 | |
| CN102464661A (zh) | 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法 | |
| CN102260213B (zh) | 一种托伐普坦的制备方法 | |
| CN110981934B (zh) | 一种阿加曲班水合物的合成方法 | |
| CN105481865A (zh) | 一种嘧啶并[1,6-a]吲哚杂环衍生物的制备方法 | |
| CN105294479A (zh) | 一种3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN101565379B (zh) | L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN111333529A (zh) | 普瑞巴林的一种制备方法 | |
| CN1132832C (zh) | 3－甲基－4[(3－甲氧基)丙氧基]－2－基吡啶－甲基－硫基－苯并咪唑的制备工艺 | |
| WO2013050310A1 (en) | Methods for the preparation of 5-[2-[7-(trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]ethynyl]-2-pyridinamine | |
| CN111848496B (zh) | 一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法 | |
| CN103073485A (zh) | 一种丁酸氯维地平的制备方法 | |
| CN112094241B (zh) | 一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法 | |
| CN108929226B (zh) | 一种制备苯甲酰甲酸酯衍生物的方法 | |
| CN112759590B (zh) | 一种莫西沙星的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Tianjin Medicine Research Institute of Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Contract fulfillment period: 2006.10.31 to 2023.5.15 contract change Contract record no.: 2009120000002 Denomination of invention: Candesartan ester intermediate 1- ((2 '- cyano biphenyl -4- group) methyl) -2- ethoxy benzimidazole -7- ethyl formate preparation method Granted publication date: 20060830 License type: Exclusive license Record date: 2009.2.24 |
|
| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2006.10.31 TO 2023.5.15; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: TIANJIN MEDICINE RESEARCH ACADEMY PHARMACEUTICAL C Effective date: 20090224 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060830 Termination date: 20170516 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |