CN102140068B - 阿利吉仑中间体3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的制备方法 - Google Patents

阿利吉仑中间体3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及高血压蛋白酶抑制剂阿利吉仑(aliskiren)的关键中间体3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的合成的工业化制备方法，即氰基乙酸衍生物在甲基化、氨化、还原后得到3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。本方法具有成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。

Description

阿利吉仑中间体3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及高血压蛋白酶抑制剂阿利吉仑(aliskiren)的关键中间体3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的合成的工业化制备方法
背景技术：
阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，是应用早期的肾素阻滞药复合物的晶体结构分析和电子计算机模式所设计出来的一种新型化合物，没有以前肾素阻滞药中延伸的类似缩胺酸的结构。是一种强有效的、低分子量(相对分子量为610)、非肽类、高度选择性的肾素阻滞药。于2007年3月最先在美国获准上市，单独或联用于高血压的控制；2008年1月，由阿利吉仑与双氢噻嗪组成的复方制剂也获得了FDA的上市许可。
阿利吉仑能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。虽然和血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和醛固酮受体阻断剂的作用机制一样，但所不同的是，阿利吉仑直接作用的部位是肾素。在爱尔兰进行的II期临床试验证实，阿利吉仑能有效降低轻中度高血压患者的血压水平；在III期临床试验中，受试者在开始治疗的2周内就出现了明显的降压效果。此外，阿利吉仑与厄贝沙坦的对比试验也证实了阿利吉仑对轻中度高血压患者的疗效。
因为阿利吉仑有着很好的临床治疗高血压和慢性肾病的效果，目前备受各大制药公司的瞩目，而中间体3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺是合成阿利吉仑的关键中间体，因此设计出一条可以工业化制备该中间体的路线方法很有意义。
目前公开的有很多种的合成方法，但是都不适合工业化生产。BUCKL等人报道了用兰尼镍还原3-硝基-2，2-二甲基丙氰制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，但是原料3-硝基-2，2-二甲基丙氰市场中没有大量供应，且合成反应难度较大，因此这条路线没有很好的工业化价值；诺华公司的公开的专利CN1550491A使用3-氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯与氯甲酸苄酯反应保护氨基，然后与氨水反应氨化，再脱保护基制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。该路线，合成步骤较长，没有经济性，而且该路线使用了氯甲酸苄酯，刺激性较大，对环境污染也很大。因为阿立吉伦制剂的剂量比较大，作为一个治疗高血压的药物，要求该药在成本上有非常严格的控制。3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺作为在最后两步和其它结构反应的关键中间体，在质量上也有非常严格的要求。
本发明涉及一种制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺新方法。本方法中用到的原料市场上大量供应，反应条件温和，收率高，产品纯度高。适合工业化大规模生产。
发明内容：
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的新方法。本方法具有成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。
本发明具体包括如下步骤：(a)氰基乙酸衍生物(I)和甲基化试剂在碱性条件下反应得到甲基化的氰基乙酸衍生物化合物(II)；(b)甲基化的氰基乙酸衍生物(II)在氨化试剂的作用下氨解生成化合物(III)；(c)化合物(III)经过催化加氢还原得到3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(IV)。合成路线的反应式如下：
式中R1为H或C1-C5烷基，式中R2可选取C1-C5烷基。
步骤(a)所述的在氰基乙酸衍生物甲基化的时候，起始原料可以是氰基乙酸、氰基乙酸酯、氰基乙酰胺等。在实际操作中发现，由于氰基乙酰胺的酰胺基团的影响，甲基化很困难，而且在甲基化的过程中，容易形成单甲基的杂质(V)，该杂质可以也可以胺化并还原生成3-氨基-2-甲基丙酰胺带入到IV中，而且该物质性质与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺相近，很难去除。因此本发明中将起始原料是优选为氰基乙酸和氰基乙酸酯。
本发明的实施方案中，原料可以是氰基乙酸衍生物里的一种或者多种氰基乙酸衍生物的混合物，优选使用的是单独的一种氰基乙酸酯或几种氰基乙酸酯的混合物。氰基乙酸酯优选氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸丙酯、氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸丁酯。
本发明的实施方案中，步骤a甲基化反应过程中，使用的碱为常用的有机碱或无机碱，有机碱如三乙胺、二乙胺等；无机碱可以选用碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、氨基锂等，优选为氢氧化钠、氢化钠、乙醇钠或甲醇钠中的一种。
步骤a所述的甲基化试剂可以选择碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等，其中优选碘甲烷和硫酸二甲酯。
步骤a的反应溶剂可以在低级醇类、醚类，芳香烃类等溶剂中选择，其中优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应温度为-15℃～120℃，优选20℃～80℃。
步骤b的氨化过程中，优选的氨化试剂为氨气或氨水，步骤b的反应溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、甲苯或四氢呋喃中的一种。
步骤c的催化加氢还原，催化剂优选兰尼镍或钯碳中的一种；反应用量优选反应底物重量的2.5～20％；溶剂优选甲醇、乙醇、0～40％(质量分数)的甲醇氨水溶液或0～40％(质量分数)的乙醇氨水溶液中的一种；反应温度优选常温至80℃。
本发明的优点在于(1)以氰基乙酸衍生物为原料，这些原料市场上有大量供应，并且价格便宜；(2)中间步骤后处理操作简单，后处理完不需进一步提纯，直接投下一步，损失较少，总收率较高，平均每步收率在85％以上，适合工业化生产；(3)路线较短，反应易操作，成本上有优势；(4)反应过程中副产物少，产品纯度高。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但本发明并不局限于此。
步骤a(甲基化反应)
实施例1
396g甲醇钠溶液加入到500ml无水甲醇中，加完搅拌半小时，加入99g氰基乙酸甲酯，加热到65℃回流2小时，然后冷却到20～30℃，加入硫酸二甲酯290g，加完后20～30℃搅拌反应过夜。蒸干溶剂，加水500ml，然后用乙酸乙酯200ml萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到131.1g黄色油状物，即2，2-二甲基氰基乙酸甲酯，产率93％。
实施例2
748g乙醇钠溶液加入到500ml无水乙醇中，加完搅拌半小时，加入113g氰基乙酸乙酯，加热到80 ℃回流2小时，然后冷却到20～30℃，加入硫酸二甲酯290g，加完后20～30℃搅拌反应过夜。蒸干溶剂，加水500ml，然后用乙酸乙酯200ml萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到134.1g黄色油状物，即2，2-二甲基氰基乙酸乙酯，产率95％。
实施例3
88g氢化钠加入到500ml四氢呋喃中，加完搅拌半小时，加入113g氰基乙酸乙酯，室温搅拌2h，加入硫酸二甲酯290g，加完后室温搅拌反应过夜。加入500ml醋酸溶液，然后用乙酸乙酯200ml萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到121.4g黄色油状物，即2，2-二甲基氰基乙酸乙酯，产率86％。
实施例4
88g氢化钠加入到500ml四氢呋喃中，加完搅拌半小时，加入99g氰基乙酸甲酯，室温搅拌2h，加入硫酸二甲酯290g，加完后室温搅拌反应过夜。加入500ml醋酸溶液，然后用乙酸乙酯200ml萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到105.5g黄色油状物，即2，2-二甲基氰基乙酸甲酯，产率83％。
实施例5
88g氢化钠加入到500ml四氢呋喃中，加完搅拌半小时，加入99g氰基乙酸甲酯，室温搅拌2h，加碘甲烷3 12g，加完后室温搅拌反应过夜。加入500ml醋酸溶液，然后用乙酸乙酯200ml萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到113g黄色油状物，即2，2-二甲基氰基乙酸甲酯，产率89％。
步骤b(氨化反应)
实施例6
将步骤a实例1中制备的2，2-二甲基氰基乙酸甲酯用500ml甲醇溶解，通入氨气，20～30℃搅拌过夜后蒸干溶剂得到106g黄色固体，即2，2-二甲基氰基乙酰胺，产率接近于100％。
实施例7
将步骤a实例2中制备的2，2-二甲基氰基乙酸乙酯用500ml乙醇溶解，通入氨气，20～30℃搅拌过夜后蒸干溶剂得到104g黄色固体，即2，2-二甲基氰基乙酰胺，产率98％。
步骤c(催化加氢反应)
实施例8
将步骤b实施例6制备的2，2-二甲基氰基乙酰胺用200ml甲醇溶解，加入氨水200ml及兰尼镍15g，于10个大气压，40℃下氢化3小时，过滤浓缩得到3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺95.5g，产率87％。
实施例9
将步骤b实例7中制备的2，2-二甲基氰基乙酰胺用200ml乙醇溶解，加入氨水200ml及兰尼镍15g，于2个大气压，60℃下氢化3小时，过滤浓缩得到3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺84g，产率78％。

Claims (3)

1.一种制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的方法，其特征在于包含以下步骤：
(a)氰基乙酸衍生物(I)和甲基化试剂在碱性条件下反应得到甲基化的氰基乙酸衍生物化合物(II)；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯，所述碱为乙醇钠或甲醇钠中的一种，所述反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为20℃～80℃；
其中R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基；
(b)甲基化的氰基乙酸衍生物(II)在氨化试剂的作用下氨解生成化合物(III)；所述氨化试剂为氨气或氨水中的一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇；
(c)化合物(III)经过催化加氢还原得到3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(IV)。
2.根据权利要求1步骤(c)所述的方法，其特征是还原反应中催化剂为兰尼镍或钯碳中的一种；催化剂用量为反应底物重量的2.5～20％。
3.根据权利要求1步骤(c)所述的方法，其特征是溶剂为甲醇、乙醇、0～40％质量分数的甲醇氨水溶液或0～40％质量分数的乙醇氨水溶液中的一种。
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