CN101531636A - 一种2-(1-咪唑基)乙胺的合成方法 - Google Patents

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一种2－(1－咪唑基)乙胺的合成方法，以咪唑和丙烯酸乙酯为起始原料，首先由起始原料经米歇尔加成反应制备中间体(I)2－(1－咪唑基)丙酸乙酯；然后中间体(I)经肼解反应制备中间体(II)2－(1－咪唑基)丙酰肼；最后由中间体(II)经库尔提斯重排反应得到目标产物2－(1－咪唑基)乙胺。本方法以咪唑计总收率达72％，反应平稳、条件温和，方便操作和控制。

Description

一种2-(1-咪唑基)乙胺的合成方法
一、技术领域
本发明涉及一种精细化学品的制备方法，特别涉及医药中间体的制备方法，具体地说是一种作为多种药物结构片段2-(1-咪唑基)乙胺的合成方法。
二、背景技术：
2-(1-咪唑基)乙胺是用于多种药物的结构片段，如具有抑制γ-分泌酶作用的N-烷基磺胺类药物的结构片段(Carl P.Bergstrom et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18(2)：464-468)，具有多种药学活性的含氮稠杂环类的结构片段(Henning Priepke et al.，US 7429597)，具有治疗疟疾作用的Famesyl蛋白转移酶抑制剂的结构片段(William T.Windsor et al.，US 6645966)等。目前，此化合物的合成方法有四种，但存在成本高、总收率低等缺点。
1977年Richard J.Sundberg等(J.Heterocycl.Chem.，1977，14(7)：1279-81)以N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺为原料，首先与咪唑进行取代，再肼解得到2-(1-咪唑基)乙胺，此合成路线总收率为51％。1986年William B.Wright等(J.Med.Chem.，1986，29(4)：523-530)、2006年Mirko Buchholz等(J.Med.Chem.，2006，49(2)：664-677)、2008年Carl P.Bergstrom等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18(2)：464-468)等相继使用此法制备2-(1-咪唑基)乙胺。
1991年Cuadro A.M等(Synth.Commun.，1991，21(4)：535-541)以2-氯乙胺为原料，以四丁基硫酸氢铵为相转移催化剂制备2-(1-咪唑基)乙胺，收率为60％。
2006年Popkov S等(Russ.Chem.Bull.，2006，55(10)：1848-1551)以-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)丙酰胺为原料，经盐酸水解得2-(1-咪唑基)乙胺，收率52％，但原料N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)丙酰胺不易获得。
2006年Popkov S等(Russ.Chem.Bull.，2006，55(10)：1848-1551)以2-乙基-2-噁唑啉为原料，在SnCl2为催化剂制备2-(1-咪唑基)乙胺，虽然此法产率为87％，但原料2-乙基-2-噁唑啉昂贵。
三、发明内容：
本发明的目的在于提供作为多种药物结构片段的2-(1-咪唑基)乙胺，所要解决的技术问题是提供一种成本低、总收率高的合成方法。
本合成方法是以咪唑和丙烯酸乙酯为起始原料，首先经米歇尔(Michael，A.)加成反应制备中间体(I)2-(1-咪唑基)丙酸乙酯；中间体(I)经肼解反应制备中间体(II)2-(1-咪唑基)丙酰肼；中间体(II)经库尔提斯(Curtius，T.)重排反应得到目标产物2-(1-咪唑基)乙胺。具体合成路线如下：
Figure A200910116548D00041
本合成方法以咪唑和丙烯酸乙酯为起始原料，包括加成反应、肼解反应和重排反应以及分离和纯化，与现有技术的区别是所述的加成反应是咪唑和丙烯酸酯在有机溶剂中、碱催化剂存在条件下于30～100℃反应5～18h，反应结束后柱层析分离、纯化，得到中间体(I)2-(1-咪唑基)丙酸乙酯；所述的有机溶剂选自甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)等，所述的碱催化剂选自三乙胺(TEA)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)或氟化钾/三氧化二铝(KF/Al2O3)，所述的碱催化剂用量为咪唑摩尔量的5～10％(mol/mol)。
所述的肼解反应是中间体(I)在浓度80％水合肼中于35～40℃下搅拌反应30±5min，然后升温回流7～9小时，反应结束后柱层析分离、纯化得到中间体(II)2-(1-咪唑基)丙酰肼；中间体(I)与水合肼的摩尔比为1：1.5～3。
中间体(I)和水合肼也可在低级醇溶剂进行肼解反应；所述的低级醇选自甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇。
所述的重排反应是中间体(II)在水溶剂中于冰浴冷却条件下首先加入浓盐酸，然后滴加NaNO2水溶液，反应30±5min，然后升温至80～95℃反应6～8小时，反应结束后冷却、用碱调pH至9～10，蒸干水，用甲醇溶解并洗涤滤饼得到目标产物的甲醇溶液，柱层析纯化；中间体(II)与浓盐酸和NaNO3的摩尔比为1：3：1.2～2。
本合成方法目标产物的总收率达72％(以咪唑计)，反应平稳、条件温和，方便操作和控制，总收率高。
四、具体实施方式
以下实施例进一步对本发明作详细说明。
实施例1
(1)、中间体(I)的制备：在150ml三口烧瓶中依次加入咪唑(4.1g，60mmol)、TEA(1.0ml，7.2mmol)、甲醇(60ml)，缓慢滴加丙烯酸乙酯(7.7ml，72mmol)，搅拌、50℃反应5h，柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝40:1)分离得淡黄色液体化合物(9.4g)，产率94.8％。
1HNMR(Cl3CD-d6)δ：7.50(s，1H)，7.04(s，1H)，6.94(s，1H)，4.26(t，2H)，4.13(q，2H)，2.77(t，2H)，1.24(t，3H)。
(2)、中间体(II)的制备：80％水合肼(7.5ml，150mmol)、乙醇(30ml)，缓慢滴加乙醇(10ml)与中间体(I)(8.40g，50mmol)的混合物，温度不高于40℃，搅拌反应约30min后，再升温至回流反应8h，柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝20:3)分离得黄色化合物2(7.26g)，收率94.3％。1HNMR(Cl3CD-d6)δ：8.41(s，1H)，7.52(s，1H)，7.04(s，1H)，6.91(s，1H)，4.32(t，2H)，3.61(s，2H)，2.62(t，2H)。
(3)、合成2-(1-咪唑基)乙胺：在150ml三口烧瓶中加入中间体(II)(6.16g，40mmol)、水(30ml)、浓盐酸(10ml，120mmol)，冰浴，缓慢滴加含有NaNO2(3.32g，48mmol)的水(20ml)溶液，反应0.5h后，加热至90℃反应7h，冷却至室温，用NaOH调pH为9～10，蒸干溶剂，冰浴，甲醇洗涤抽滤，得黄色滤液，柱层析分离得淡黄色油状物3(3.57g)，收率79.5％。1HNMR(Cl3CD-d6)δ：7.55(s，1H)，7.12(s，1H)，6.86(s，1H)，3.95(t，2H)，2.88(t，2H)，1.23(s，2H)。
实例2
按照实例1的方法制备中间体(I)，用乙腈作为溶剂，其余操作相同。
实例3
按照实例1的方法制备中间体(I)，用THF作为溶剂，其余操作相同。
实例4
按照实例1的方法制备中间体(I)，用DMF作为溶剂，其余操作相同。
实例5
按照实例1的方法制备中间体(I)，用乙醇作为溶剂，其余操作相同。
实例6
按照实例1的方法制备中间体(I)，用DMAP作为碱性催化剂，其余操作相同。
实例7
按照实例1的方法制备中间体(I)，用乙腈作为溶剂，用KF/Al2O3作为碱性催化剂，反应时间为18h，其余操作相同。
实例8
按照实例1的方法制备中间体(II)，不加任何溶剂，其余操作相同。
实例9
按照实例1的方法制备中间体(II)，用甲醇作为溶剂，其余操作相同。
实例10
按照实例1的方法制备中间体(II)，用异丙醇作为溶剂，其余操作相同。

Claims (3)

1、一种2-(1-咪唑基)乙胺的合成方法，包括加成反应、肼解反应和重排反应以及分离和纯化，其特征在于：
(1)、所述的加成反应是咪唑和丙烯酸乙酯在有机溶剂中、碱催化剂存在条件下30～100℃反应5～18小时得到中间体(I)2-(1-咪唑基)丙酸乙酯；碱催化剂用量为咪唑摩尔量的5～10％；
(2)、所述的肼解反应是中间体(I)在浓度80％水合肼中于35～40℃下反应30±5min，然后升温回流7～9小时得到中间体(II)2-(1-咪唑基)丙酰肼；中间体(I)与水合肼的摩尔比为1：1.5～3；
(3)、所述的重排反应是中间体(II)在水溶剂中在冰浴冷却下加入浓盐酸，然后滴加NaNO2水溶液反应30±5min，再升温至85～95℃反应6～8小时得到目标产物2-(1-咪唑基)乙胺，中间体(II)、浓盐酸和NaNO2的摩尔比1：3：1.2～2。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：加成反应用的有机溶剂选自甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或二甲基甲酰胺，碱催化剂选自三乙醇胺或4-二甲氨基吡啶或氟化钾/三氧化二铝。
3、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：中间体(I)和水合肼在低级醇溶剂中进行肼解反应，所述的低级醇选自甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101973942A (zh) * 2010-11-12 2011-02-16 华东师范大学 一种2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成方法
CN104003933A (zh) * 2014-05-14 2014-08-27 上海应用技术学院 一种含氟基团的3-（吡啶基-2-亚胺）丙酸乙酯类似物的制备方法
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