CN101029045A - 一种制备4－(3－吡啶基)－1h－咪唑－1－丁胺的方法 - Google Patents

一种制备4－(3－吡啶基)－1h－咪唑－1－丁胺的方法 Download PDF

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陈贺
符兆林
汪东峨
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Abstract

本发明属于医药中间体化合物，它公开了一种制备4－(3－吡啶基)－1H－咪唑－1－丁胺的方法，该方法以3－(咪唑－4－基)吡啶为原料，经加成、肼解得最后产物，该制备方法避免了使用高毒昂贵的原料，反应条件易于控制，收率得到提高，降低了生产成本，增加了生产的安全性。

Description

一种制备4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备化合物4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺(I)的方法，该化合物作为医药中间体，可用于大环内酯类抗生素药物的合成。
背景技术：
Agouridas等人在EP0680967(1995)报道了4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺的合成路线：
尤启东等人在CN200610037850(2006)中也采用了如上路线，其中，加成步骤使用无机强碱氢化钠、氢化钾、氨基钠等，对反应要求苛刻，生产控制难度大，反应中产生高危险性的氢气，不利于放大；肼解步骤，使用剧毒的水合肼，同样对生产放大不利。
发明内容：
本发明的目的针对原有制备化合物中存在的问题，选用安全易得的原料，改进反应条件，降低工业化生产难度。
本发明是通过如下技术方案解决的：
本发明的反应式如下：
Figure A20071002667700051
在本反应式中：
化合物(II)的名称为3-(咪唑-4-基)吡啶
化合物(III)的名称为N-4-溴丁基酞亚胺
化合物(IV)的名称为2-[4-(4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基)丁基]]酞亚胺化合物(I)的名称为4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺
一、首先制备化合物(IV)
(1)将原料化合物(II)与10-30倍体积比的溶剂加入反应器中，再依次投入1-3倍摩尔量的(III)，1-6倍量的无机弱碱。
(2)在反应体系中充入惰性保护气，升温搅拌反应一段时间，薄层板跟踪至原料(II)消失。
(3)过滤，减压蒸除溶剂。
(4)残余物加入化合物(II)8倍体积比的水，用5倍体积比的二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷溶液至初始体积的三分之一。
(5)加入与二氯甲烷溶液1-2倍量的醚，搅拌析出沉淀，过滤除去不溶物。
(6)减压浓缩至干得粗品。
(7)粗品用4-15倍量的二氯甲烷/醚(1∶4)或醇/水(1∶10)重结晶得化合物(IV)。
二、由化合物(IV)制备化合物(I)。
(1)将原料化合物(IV)与15-40倍体积比的溶剂加入反应器中，依次投入1-3倍摩尔量的盐酸肼，1-3倍摩尔量的无机碱。
(2)加热回流6-12小时，蒸出大部分溶剂。
(3)加入原料(IV)20倍体积比的2N氢氧化钠溶液，用20倍体积比的乙酸乙酯萃取3次。
(4)乙酸乙酯层分别用2N氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥。
(5)减压蒸除乙酸乙酯得本发明化合物(I)。
其中，化合物(IV)的制备过程使用无机弱碱碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾催化加成反应，优选无水碳酸钾，碱的用量为化合物(II)的1-10倍量。
化合物(IV)的制备过程通入干燥的惰性保护气为氮气或二氧化碳保护气，优选二氧化碳。
化合物(IV)的制备过程反应温度为20-80℃，优选50℃。
化合物(IV)的制备过程使用的溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜，优选二甲基甲酰胺。
化合物(IV)的重结晶过程使用二氯甲烷/醚(1∶1-10，优选1∶4)体系，醚包括乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选异丙醚；或者用醇/水(1∶2～15，优选1∶10)体系，醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、优选乙醇。
化合物(I)的制备过程使用盐酸肼，盐酸肼的用量为化合物(IV)的1-3倍摩尔量，优选1.5倍摩尔量。
化合物(I)的制备过程使用无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠，碱的用量优选盐酸肼的等摩尔量。
化合物(I)的制备过程使用醇为溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇，叔丁醇，优选乙醇。
在本发明方法中，避免了使用氢化钠等强碱，加成步骤不产生危险气体，反应在惰性气体保护下进行，收率得到提高，温度范围广，有利于生产控制；肼解步骤避免了使用剧毒的水合肼等原料，反应更加稳定可控，容易实现工业化生产。
具体实施方式：
以下通过具体实施例解释本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
本发明所使用的3-(咪唑-4-基)吡啶依照Geoge RC，et.al.，J.Chem.Soc.，1938，753-755制备；N-4-溴丁基酞亚胺由无锡奥灵特清洗剂科技有限公司提供；气体钢瓶由广州盛盈气体厂提供；其余原料均为分析纯或化学纯。
化合物熔点由WRS-1B数字熔点仪测定，温度未经校正。1HNMR光谱由Bruker AVANCE AV 400型或Varian INOVA 500Nb型核磁仪测定。质谱由Finnigan LCQ DECA XP高效液相-质谱联用仪测定。HPLC由Agilent 1100液相色谱仪测定，DAD检测器。
实施例1：
2-[4-(4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基)丁基]酞亚胺(IV)的制备
方法一：
3-(咪唑-4-基)吡啶(II)7.6g(52.7mmol)于110ml无水二甲基甲酰胺中溶解，加入研细的无水碳酸钾21.8g(158.1mmol)，氩气保护下，加入N-4-溴丁基酞亚胺(III)17.2g(68.5mmol)，升温至50℃搅拌反应25小时。冷却至10℃，过滤除去不溶物，溶液减压浓缩，加入60ml水，用40ml×3的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，溶液浓缩至40ml，搅拌下加入40ml异丙醚，过滤，滤液浓缩至干得粗品。
粗品用二氯甲烷/异丙醚(1∶4)重结晶得化合物(IV)11.0g，收率60.1％，m.p.150-152℃。
MS-ESI(m/z)：347(M+1)
方法二：
3-(咪唑-4-基)吡啶(II)10.5g(72.8mmol)于200ml无水1，4-二氧六环中溶解，加入研细的无水碳酸钠55.4g(400.4mmol)，充入二氧化碳保护气，加N-4-溴丁基酞亚胺(III)25.5g(101.9mmol)，25℃搅拌反应72小时。冷却至10℃，过滤除去不溶物，溶液减压浓缩，加入85ml水，用50ml×3的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，溶液浓缩至50ml，搅拌下加入50ml异丙醚，过滤，滤液浓缩至干得粗品。
粗品用二氯甲烷/异丙醚(1∶4)重结晶得化合物(IV)14.8g，收率58.7％，m.p.150-152℃。
MS-ESI(m/z)：347(M+1)
方法三：
3-(咪唑-4-基)吡啶(II)9.1g(63.2mmol)于100ml无水四氢呋喃中溶解，加入研细的无水碳酸钾13.1g(94.8mmol)，氮气保护下，加N-4-溴丁基酞亚胺(III)20.5g(82.0mmol)，升温至80℃搅拌反应12小时。冷却至10℃，过滤除去不溶物，溶液减压浓缩，加入85ml水，用50ml×3的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，溶液浓缩至50ml，搅拌下加入50ml异丙醚，过滤，滤液浓缩至干得粗品。
粗品用乙醇/水(1∶10)重结晶得化合物(IV)12.1g，收率55.2％，m.p.150-152℃。
MS-ESI(m/z)：347(M+1)
实施例2：
4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺(I)的制备
方法一：
化合物(IV)8.5g(24.5mmol)溶解于250ml乙醇中，加入盐酸肼2.52g(36.8mmol)，搅拌下加入5％的氢氧化钠乙醇溶液30ml(37.5mmol)，升温至回流反应10小时，蒸出乙醇，加入2N氢氧化钠水溶液170ml，用170ml×3乙酸乙酯萃取，150ml×2的2N氢氧化钠水溶液洗涤，150ml×2的饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干燥得化合物(I)4.1g，收率77.4％，含量95.2％(HPLC法)。
MS-ESI(m/z)：217(M+1)
方法二：
化合物(IV)10.4g(30.0mmol)溶解于300ml乙醇中，加入盐酸肼3.08g(45.0mmol)，搅拌下加入5％的碳酸钠水溶液36ml(45.0mmol)，升温至回流反应10小时，蒸出乙醇，加入2N氢氧化钠水溶液200ml，用200ml×3乙酸乙酯萃取，200ml×2的2N氢氧化钠水溶液洗涤，200ml×2的饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干燥得化合物(I)5.2g，收率80.1％，含量94.7％(HPLC法)。
MS-ESI(m/z)：217(M+1)
1HNMR(CDCl3)ppm：
1.48(m，2H，- CH 2 -CH2-NH2)，1.88(m，2H，- CH 2 -CH2-N)，1.9(ws，2H，- NH 2 )，2.75(t，2H，- CH 2 -NH2)，3.99(t，2H，- CH 2 -N)，7.27(部分被掩盖，1H，H2，)，7.29(t，J＝4Hz，1H，H’5，)，7.54(s，1H，H5)，8.08(dt，J＝8、2Hz，1H，H’4)，8.45(dd，J＝4、2Hz，1H，H’6)，8.96(q，J＝2Hz，1H，H’2)。

Claims (2)

1.一种制备4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺(I)的方法，其特征在于：所述方法包括下列步骤：
(a)3-(咪唑-4-基)吡啶(II)与4-溴丁基酞亚胺(III)在适当的溶剂的作用下，惰性气体保护下，用无机弱碱催化反应得到化合物2-[4-(4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基)丁基]酞亚胺(IV)；
(b)2-[4-(4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基)丁基]酞亚胺(IV)在盐酸肼与碱的作用下得到化合物4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺(I)。
Figure A2007100266770002C1
2.根据权利要求1所述一种制备4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺的方法，其特征在于：
步骤(a)使用无机弱碱的用量为化合物(II)的1-6倍摩尔量，优选为3倍；
步骤(a)使用的惰性气体为氮气、氩气、二氧化碳；
步骤(a)的反应温度为20-80℃；
步骤(a)使用的溶剂也可以是1，4-二氧六环、二甲基亚砜；
步骤(b)使用盐酸肼肼解；盐酸肼的用量为化合物(IV)的1-3倍摩尔量，
步骤(b)使用碱中和盐酸肼，
步骤(b)使用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾；碱的用量为化合物(IV)的1-3倍摩尔量。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101531636B (zh) * 2009-04-16 2010-12-08 合肥工业大学 一种2-(1-咪唑基)乙胺的合成方法
CN102584797A (zh) * 2012-01-03 2012-07-18 淮海工学院 制备n-[4-(4-(3-吡啶基)-1-咪唑基)丁基]酞亚胺的方法
CN107216290A (zh) * 2017-06-12 2017-09-29 陕西科技大学 一种3‑丁基‑5,5‑二甲基海因咪唑季铵盐及其制备方法

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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication