CN101613246B - 一种n-取代乙二胺衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了作为多种药物结构片段N-取代乙二胺衍生物的一种合成方法。该类化合物先通过将芳香胺或脂肪胺或杂环胺与丙烯酸乙酯经Michael加成、然后肼解、最后经Curtius重排制得目标化合物。该法具有成本低、条件温和、易于操作、总收率高等优点。
Description
一、技术领域
本发明涉及一类精细化学品的制备方法,特别涉及医药中间体的制备方法,具体地说是作为多种药物结构片段N-取代乙二胺衍生物的合成方法。
二、背景技术
N-取代乙二胺衍生物广泛的应用于精细化学品的中间体,同时作为多种药物的结构片段,如2-(1-咪唑基)乙胺作为具有抑制γ-分泌酶作用的N-烷基磺胺类药物的结构片段(CarlP.Bergstrom et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18(2):464-468);1-(2-氨乙基)哌啶作为具有治疗中枢神经系统和肠道紊乱疾病的结构片段(Nancy Elisabeth Krauss et al.,US 7528250,2009)等。目前,此类化合物的合成方法主要有以下几类方法。
1977年Richard J.Sundberg等(J.Heterocycl.Chem.,1977,14(7):1279-81)以N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺为原料,首先与咪唑进行取代,再肼解得到2-(1-咪唑基)乙胺,此合成路线总收率为51%。
1981年Poindexter等(Synth.,1981,7:541-543)以2-乙基-2-噁唑啉为原料,在SnCl2为催化剂生成(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)丙酰胺,再经盐酸水解得2-(1-咪唑基)乙胺,收率52%,但原料2-乙基-2-噁唑啉昂贵。
1991年Cuadro A.M等(Synth.Commun.,1991,21(4):535-541)以2-氯乙胺为原料,以四丁基硫酸氢铵为相转移催化剂制备2-(1-咪唑基)乙胺,收率为60%。
1992年Graham S等(J.Org.Chem.,1991,57(23):6257-6265)以2-噁唑啉酮为原料,在正己醇为溶剂回流下生成N-苯乙二胺,收率为78%,但原料2-噁唑啉酮较贵。
2006年浙江大学徐威力等(浙江大学学报工学版,2006,40(2):356-359)以吗啉和乙二胺为原料,以分子筛为催化剂制备N-(2-氨基乙基)吗啉,产率为18%。
三、发明内容:
本发明的目的在于提供作为多种药物结构片段的N-取代乙二胺衍生物,所要解决的技术问题是提供一种成本低、总收率高的合成方法。
本合成方法是以胺(Amine)和丙烯酸乙酯为起始原料,首先经米歇尔(Michael,A.)加成反应制备中间体(I);中间体(I)经肼解反应制备中间体(II);中间体(II)经库尔提斯(Curtius,T.)重排反应得到目标产物(III)。具体合成路线如下:
所述的胺选自芳香胺或脂肪胺或杂环胺。
本合成方法以胺和丙烯酸乙酯为起始原料,包括加成反应、肼解反应和重排反应以及分离和纯化,与现有技术的区别是所述的加成反应是胺和丙烯酯在溶剂中、Lewis酸催化剂存在条件下30~40℃反应10~20h,反应结束后柱层析分离、纯化,得到中间体(I);所述的溶剂选自水或甲醇等,所述的催化剂选自FeCl3.6H2O或Co(OAc)2或Cu(OAc)2或SnCl4.4H2O或CrCl3.6H2O,催化剂用量为胺的摩尔量的5%~10%。
所述的肼解反应是中间体(I)在浓度80%水合肼中于35~40℃下搅拌反应30±5min,然后升温回流7~9小时,反应结束后柱层析分离、纯化得到中间体(II);中间体(I)与水合肼的摩尔比为1∶1.5~3。
中间体(I)和水合肼也可在低级醇溶剂中进行肼解反应;所述的低级醇选自甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇。操作和反应条件同上。
所述的重排反应是中间体(II)在水溶剂中于冰浴冷却条件下首先加入过量的浓盐酸,然后滴加NaNO2水溶液,反应30±5min,最后升温至80~95℃反应6~8小时,反应结束后冷却、用碱调pH至9~10,蒸干水,用甲醇溶解并洗涤滤饼得到目标产物的甲醇溶液,柱层析纯化得目标产物(III);中间体(II)与NaNO2的摩尔比为1∶1.2~2,NaNO2在盐酸溶液中是强氧化剂,所述的浓盐酸是指质量百分浓度≥30%的盐酸,所谓过量是盐酸的摩尔量不少于中间体(II)摩尔量的1.5倍,为节约用碱,以3倍为宜。
本合成方法目标产物的总收率高,当胺为脂肪胺或杂环胺,目标产物总产率>70%,当胺为芳香胺,目标产物总产率>50%,反应平稳、条件温和,方便操作和控制,总收率高。
四、具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限与此:
实施例1
(1)、中间体(I)a的制备:在150ml三口烧瓶中依次加入水(60ml)、FeCl3.6H2O(0.97g,6mmol)、咪唑(4.1g,60mmol),缓慢滴加丙烯酸乙酯(7.7ml,72mmol),搅拌、30℃反应15h,柱层析(CH2Cl2∶CH3OH=40∶1)分离得淡黄色液体化合物(I)a(9.4g),产率94.8%,1NMR(Cl3CD-d6)δ:7.50(s,1H),7.04(s,1H),6.94(s,1H),4.26(t,2H),4.13(q,2H),2.77(t,2H),1.24(t,3H)。
(2)、中间体(II)a的制备:80%水合肼(7.5ml,150mmol)、乙醇(30ml),缓慢滴加乙醇(10ml)与中间体(I)a(8.40g,50mmol)的混合物,温度不高于40℃,搅拌反应约30min后,再升温至回流反应8h,柱层析(CH2Cl2∶CH3OH=20∶3)分离得黄色化合物(II)a(7.26g),收率94.3%。1HNMR(Cl3CD-d6)δ:8.41(s,1H),7.52(s,1H),7.04(s,1H),6.91(s,1H),4.32(t,2H),3.61(s,2H),2.62(t,2H)。
(3)、合成2-(1-咪唑基)乙胺(III)a:在150ml三口烧瓶中加入中间体(II)a(6.16g,40mmol)、水(30ml)、浓盐酸(10ml,120mmol),冰浴,缓慢滴加含有NaNO2(3.32g,48mmol)的水(20ml)溶液,反应0.5h后,加热至90℃反应7h,冷却至室温,用NaOH调pH为9~10,蒸干溶剂,冰浴,甲醇洗涤抽滤,得黄色滤液,柱层析分离得淡黄色油状物3(3.57g),收率79.5%。1HNMR(Cl3CD-d6)δ:7.55(s,1H),7.12(s,1H),6.86(s,1H),3.95(t,2H),2.88(t,2H),1.23(s,2H)。
实施例2
按照实施例1的方法,以苄胺代替咪唑制备(III)b,总收率72.1%(按丙烯酸乙酯计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:7.30(m,5H),3.79(t,2H),2.74(m,2H),1.46(m,2H)。
实施例3
按照实施例1的方法,以苯胺代替咪唑制备(III)c,总收率60.4%(按丙烯酸乙酯计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:7.14(m,2H),6.67(m,2H),6.58(m,1H),4.10(s,1H),3.07(m,2H),2.82(m,2H),1.30(s,2H)。
实施例4
按照实施例1的方法,以二乙胺代替咪唑制备(III)d,总收率约75.1%(按二乙胺计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:2.74(m,2H),2.51(q,4H),2.47(t,2H),1.35(s,2H),1.02(t,6H)。
实施例5
按照实施例1的方法,以二异丙胺代替咪唑制备(III)e,总收率75.0%(按二异丙胺计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:2.99(m,2H),2.63(m,2H),2.49(t,2H),1.36(s,2H),1.00(d,12H)。
实例6
按照实施例1的方法,以吡咯烷代替咪唑制备(III)f,总收率76.0%(按吡咯烷计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:2.81(m,4H),2.53(t,2H),2.51(t,4H),1.77(m,4H),1.61(s,2H)。
实施例7
按照实施例1的方法,以哌啶代替咪唑制备(III)g,总收率75.2%(按哌啶计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:2.78(m,2H),2.37(m,6H),1.89(s,2H),1.57(m,2H),1.44(m,2H)。
实施例8
按照实施例1的方法,以哌嗪代替咪唑制备(III)h,总收率74.5%(按丙烯酸乙酯计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:2.88(m,4H),2.78(t,2H),2.40(m,6H),1.32(s,2H)。
实施例9
按照实施例1的方法,以吗啉代替咪唑制备(III)i,总收率74.5%(按吗啉计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:3.71(t,4H),2.78(m,2H),2.45(t,4H),2.42(t,2H),1.37(s,2H)。
实施例10
按照实施例1的方法,以正丁胺代替咪唑制备(III)j,总收率73.5%(按丙烯酸乙酯计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:2.80(m,2H),2.67(m,2H),2.60(m,2H),2.08(s,3H),1.48(m,2H),1.35(m,2H),0.91(t,3H)。
实施例11
按照实施例1的方法,以吡咯代替咪唑制备(III)k,总收率74.2%(按吡咯计),1HNMR(Cl3CD-d6)δ:6.66(t,2H),6.17(t,2H,),3.90(t,2H),3.05(m,2H),1.04(s,2H)
Claims (3)
1.一种N-取代乙二胺衍生物的合成方法,以胺和丙烯酸乙酯为起始原料,包括Michael加成反应、肼解反应和Curtius重排反应以及分离和纯化,其特征在于:
(1)、所述的Michael加成反应是胺和丙烯酸乙酯在溶剂中、Lewis酸催化剂存在条件下30~40℃反应10~20h得到中间体(I);所述的Amine选自芳香胺或脂肪胺或杂环胺;反应式如下:
(2)、所述的肼解反应是中间体(I)在浓度80%水合肼中于35~40℃下反应30±5min,然后升温回流7~9小时得到中间体(II);反应式如下:
(3)、所述的Curtius重排反应是中间体(II)在水溶剂中在冰浴冷却下加入过量的浓盐酸,然后滴加入NaNO2水溶液反应30±5min,最后升温至85~95℃反应6~8小时得到目标产物(III),中间体(II)与NaNO2的摩尔比1∶1.2~2;反应式如下:
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:Michael加成反应用的溶剂选自水或甲酸;Lewis酸催化剂选自FeCl3.6H2O或Co(OAc)2或Cu(OAc)2或SnCl4.4H2O或CrCl3.6H2O,催化剂用量为胺摩尔量的5%~10%。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:中间体(I)和水合肼在低级醇溶剂中进行肼解反应,所述的低级醇选自甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇。
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