CN108033914A - 一种艾曲泊帕的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种艾曲泊帕(Eltrombopag)的制备方法，包括如下步骤：艾曲泊帕‑4（EBP‑4，2'‑羟基‑3'‑硝基‑[1,1'‑联苯]‑3‑羧酸，C13H9NO5）和甲酸铵（供氢体，CH5NO2）进行还原反应得到艾曲泊帕‑5（2'‑羟基‑3'‑氨基‑[1,1'‑联苯]‑3‑羧酸），艾曲泊帕‑5和艾曲泊帕‑9进行重氮化及偶合反应得到艾曲泊帕‑10，艾曲泊帕‑10通过成盐反应得到艾曲泊帕。该工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进艾曲泊帕原料药的经济技术发展。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种血小板减少性紫癜的治疗药物艾曲泊帕的制备方法。
背景技术
美国 FDA 批 准葛兰素史克公司的艾曲泊帕片 (Promacta) 上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜 (ITP)患者的血小板减少。
艾曲泊帕是首个获准治疗成人慢性 ITP 患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化，其批准治疗ITP 患者是一重要里程碑。艾曲泊帕的化学名为：3′ -{(2Z)-2-[1-(3，4- 二甲苯基)-3- 甲基 -5- 氧代 -1，5- 二氢 -4H- 吡唑 -4- 亚基 ] 肼基 }-2′ - 羟基 -3- 联苯基甲酸。
艾曲泊帕-5 的制备有如下几种方法：(1)氯化亚锡/浓盐酸还原法；(2)钯碳高压氢化还原法；(3)钯碳甲酸铵还原法。前两种是一些传统的硝基还原的方法，氯化亚锡还原法后处理繁琐且环境污染严重，反应完毕后须调节体系 pH 值使得产物从水中析出，产物收率很低；而高压氢化反应条件苛刻，具有一定的危险性，限制该方法的使用。
在现有技术中，专利CN 100542530C中报道的成盐方法具有溶剂量使用量过大且操作复杂的缺点，而专利WO 2013072921A2 中报道的水相和乙醇胺相两种反应体系均无法得到艾曲泊帕。化合物专利 CN 100423721C中公开了艾曲泊帕 -10 的制备方法，该合成工艺后处理困难、收率低且有一定的危险性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的艾曲泊帕制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：
一种艾曲泊帕的制备方法，包括以下步骤：
（1）艾曲泊帕-4（EBP-4，2'-羟基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-羧酸，C13H9NO5）和甲酸铵（供氢体，CH5NO2）在还原溶剂中进行还原反应制备艾曲泊帕-5（2'-羟基-3'-氨基-[1,1'-联苯]-3-羧酸），
（2）艾曲泊帕-5和艾曲泊帕-9进行重氮化及偶合反应制备艾曲泊帕-10（3′-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸，化学结构式为Ia），
（3）艾曲泊帕-10在反应溶媒中以回流状态与乙醇胺发生成盐反应得到结构式为I的艾曲泊帕，
。
进一步地，制备艾曲泊帕-5的具体步骤是：向反应釜中抽入一定量的还原溶剂，加入一定量的艾曲泊帕-4和甲酸铵，搅拌均匀，通氨气保护，加热升温至体系澄清，加入一定量的催化剂，继续升温至回流，保温计时4±0.5小时；反应完毕后，趁热抽滤，回收催化剂，收集滤液，将滤液转至旋转蒸发瓶，在45-50℃下减压蒸馏至无溶剂蒸出位置，得到红褐色固体，向旋转蒸发瓶中加入一定量的异丙醇，分散均匀后，将旋转蒸发瓶中的料液抽入三口反应瓶中，向三口反应瓶中通氨气保护，加热升温至55-60℃，保温搅拌计时4±0.5小时，降温至室温后，再搅拌8-12小时，抽滤后用异丙醇淋洗滤饼，将湿滤饼放入鼓风干燥箱，在45-50℃下干燥4-6小时，得到固体艾曲泊帕-5。
进一步地，还原溶剂是有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂与水的比例为1：0.05-0.1，艾曲泊帕-4和有机溶剂的质量/体积比为1：12-23，该有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、环己醇、N,N- 二甲基甲酰胺、或二甲亚砜。
进一步地，艾曲泊帕-4和甲酸铵的质量比为1：1-3。
进一步地，催化剂为10%钯碳，艾曲泊帕-4和钯碳的质量比为1：5-10。
进一步地，制备艾曲泊帕-10的具体步骤是：
（1）重氮化：向三口反应瓶中抽入一定量的甲醇，加入艾曲泊帕-5，充分搅拌后加入一定量的盐酸，室温下搅拌30±5分钟，降温冷却，控制料液温度在0-5℃，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，确保反应液温度控制在0-10℃，在30±5分钟滴加完毕，保温反应2±0.1小时后，加入一定量的氨基磺酸，继续保温反应1±0.1小时；
（2）偶合反应：向重氮化反应液中滴加三乙胺，调节pH至8-9，滴加过程中控制反应瓶中料液温度在0-10℃，滴加完毕后向反应瓶中加入一定量的艾曲泊帕-9，加毕，将料液温度升至20-25℃，保温反应8±0.5小时；
（3）酸化：用还原溶剂洗涤反应瓶和滤饼，将洗涤后的滤饼放入鼓风干燥箱中，在40-50℃干燥5~8小时，将所得物倒入三口瓶中，加入纯化水，搅拌至充分分散，加入一定量浓盐酸，加热升温至50-60℃，保温搅拌2±0.5小时，后停止加热并降温至20-25℃，搅拌4±0.5小时；
（4）回收粗品：抽滤酸化体系，用适量纯化水洗涤滤饼至中性，将洗涤后的湿品滤饼放入鼓风干燥箱中，在55-60℃下干燥6-8小时，得到艾曲泊帕-10粗品；
（5）粗品提纯：将艾曲泊帕-10粗品置于三口反应瓶中，加入5倍量（w/v）的四氢呋喃，搅拌10分钟至混合均匀，加热升温至回流，保温搅拌 30±5分钟，加入0.5倍量（w/v）的纯化水，继续保温搅拌30±5分钟至固体全部溶解，趁热抽滤，滤液抽入三口反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加15倍量（w/v）的甲醇，4±0.5小时滴加完毕，保温搅拌2±0.5小时后停止加热，降温至20-25℃，搅拌析晶8±0.5小时，抽滤，用适量甲醇洗涤滤饼，将洗涤后的湿品滤饼放入鼓风干燥箱中，50-55℃下干燥6-8小时，得到橙黄色固体粉末；
（6）二次提纯：将上一步的产物置于三口反应瓶中，加入 5 倍量（w/v）的四氢呋喃，搅拌10分钟至混合均匀，加热升温至回流，保温搅拌 30±5 分钟，加加入0.5倍量（w/v）的纯化水，继续保温搅拌30±5分钟至固体全部溶解，控制料液温度在回流状态下，缓慢滴加15倍量（w/v）的甲醇，4±0.5内小时滴加完毕，保温搅拌2±0.5小时后停止加热，降温至20-25℃，搅拌析晶8±0.5小时，抽滤，用适量甲醇洗涤滤饼，将洗涤后的湿品滤饼放入鼓风干燥箱中，50-55℃下干燥6-8小时，得到艾曲泊帕-10。
进一步地，艾曲泊帕-5和艾曲泊帕-9的质量比为1：1.0-1.5。
进一步地，亚硝酸钠水溶液是亚硝酸钠固体溶于纯化水中，亚硝酸钠固体和纯化水的质量体积比为1:2.08。
进一步地，成盐反应的具体步骤是：向三口瓶中抽入一定量的丙酮，加入艾曲泊帕-10，再加入乙醇胺固体和纯化水，加热升温至体系回流，保温搅拌30±5分钟，控制体系温度在回流状态下，分三次加入艾曲泊帕-10，1±0.2小时加料完毕，用少量丙酮冲洗瓶口，保温搅拌6±0.5小时。降温至5-10℃，搅拌析晶6±0.5小时，抽滤，丙酮洗涤滤饼，将洗涤后的湿品滤饼放入真空干燥箱中，50-55℃干燥12±0.5小时，得到艾曲泊帕I。
进一步地，艾曲泊帕-10和乙醇胺的质量比为1:2.41。
本发明的有益效果是：本发明涉及了一种全新的成盐方法，通过该方法来制备艾曲泊帕，具有反应体系适中、收率高的优点。相比较现有技术而言，本工艺路线选用的钯碳甲酸铵的方法来还原硝基，不仅反应条件温和、试剂低毒无污染、钯碳可回收套用，且具有产品质量好、后处理方便、收率高等优点。因此采用钯碳甲酸铵法进行第一步还原反应的工艺研究。
附图说明
图1是本发明的合成图。
具体实施方式
以下结合较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明，并通过对比例论述本发明的优越性。
实施例，本发明的制备工艺如图1所示。
第一步：艾曲泊帕-5的合成。
室温下，向50L反应釜中抽入16L甲醇，加入800g艾曲泊帕-4，搅拌均匀后加入973g甲酸铵，加毕，搅拌30±5分钟。通氮气保护，加热升温至体系至澄清透明（45-55℃），搅拌30±5分钟。加入80g10%钯碳，继续加热升温至回流，保温计时反应4±0.5小时。TLC 点板至无原料点，展开剂为二氯甲烷/甲醇=10:1(v/v)。
停止加热，趁热抽滤，回收钯碳，滤饼用少量甲醇淋洗，收集滤液。将料液抽入
旋转蒸发瓶中，于45-50℃下减压蒸馏至无溶剂蒸出为止，得到红褐色固体。
向旋转蒸发瓶中加入6.4L异丙醇，分散均匀后，将蒸发瓶中料液抽入20L三口反应瓶中。通氮气保护，加热升温至55-60℃，保温计时搅拌4±0.5小时。降至室温（20-25℃）搅拌8-12小时。抽滤，用适量异丙醇洗涤反应瓶，滤饼用少量异丙醇淋洗。将湿品放入鼓风干燥箱中，控制烘箱温度45-50℃，干燥4-6小时，得到580g红褐色固体，即艾曲泊帕-5，收率82.0%。
第二步：重氮化及偶合反应，合成艾曲泊帕-10。
室温下，向20L三口反应瓶中抽入5.8L甲醇，加入580g艾曲泊帕-5，搅拌充分，加入1583ml 4N盐酸，室温下搅拌30±5分钟。降温冷却，控制料液温度0-5℃，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液（192g亚硝酸钠溶于400ml纯化水中），确保反应液温度控制在0-10℃，在30±5分钟滴加完毕。保温反应2±0.1小时。加入24.6g氨基磺酸，继续保温反应1±0.1小时。滴加556ml三乙胺，调节pH至8-9，滴加过程中控制反应瓶中料液温度在0-10℃。往反应瓶中加入614g艾曲泊帕-9，加毕，将料液温度升至20-25℃，保温反应8±0.5小时。抽滤，用200ml无水甲醇洗涤反应瓶，洗液同时洗涤滤饼。将湿品放入鼓风干燥箱中，控制烘箱温度在40-50℃干燥5~8小时。将所得物倒入5L的三口瓶中，加入3.5L 纯化水，搅拌，使之充分分散。加入400ml浓盐酸，酸化体系，充分搅拌下加热升温至50-60℃，保温搅拌2±0.5小时。停止加热，降温至20-25℃，搅拌4±0.5小时。抽滤，适量纯化水洗涤反应瓶，滤饼用水洗涤至中性。将湿品放入鼓风干燥箱中，55-60℃下干燥6-8小时，得到895.3g 橙黄色粉末状固体，即艾曲泊帕-10粗品，粗品收率为80.0%。
将艾曲泊帕-10 粗品895.3g加入至20L三口反应瓶中，加入5倍量（w/v）的四氢呋喃 4475ml，混合均匀，搅拌10分钟，加热升温至回流，保温搅拌 30±5分钟。加入0.5倍量（w/v）的纯化水448ml，固体全部溶解，继续保温搅拌30±5分钟，趁热抽滤，滤液抽入20L三口反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加15倍量（w/v）的甲13425ml，4±0.5小时滴加完毕。保温搅拌2±0.5小时。停止加热，降温至 20-25℃，搅拌析晶8±0.5小时。抽滤，用适量甲醇冲洗反应瓶，洗液同时洗涤滤饼。将湿品放入鼓风干燥箱中，50-55℃下干燥6-8小时，得到752.0g橙黄色固体粉末，回收率为 84.0%。回收率范围 80.0%-90.0%。
取所得物752.0g加入20L三口反应瓶中，加入5倍量（w/v）的四氢呋喃3760ml，混合均匀，搅拌10分钟，加热升温至回流，保温搅拌30±5分钟。加入0.5倍量（w/v）的纯化水376ml，固体全部溶解，继续保温搅拌30±5分钟。控制料液温度在回流状态下，缓慢滴加 15倍量（w/v）的甲醇 11280ml，4±0.5小时滴加完毕。保温搅拌2±0.5小时。停止加热，降温至20-25℃，搅拌析晶8±0.5小时。抽滤，适量甲醇冲洗反应瓶，洗液同时洗涤滤饼。将湿品放入鼓风干燥箱中，50-55℃下干燥6-8小时，得617.0g橙黄色固体粉末，回收率为82.1%。
第三步，成盐反应，合成艾曲泊帕。
向20L的三口瓶中抽入12.34L丙酮，再加入255.5g乙醇胺和617ml纯化水。加热升温至体系微回流，保温搅拌30±5分钟。控制体系温度在回流状态下，分批加入617g艾曲泊帕-10，1±0.2小时加料完毕，用少量丙酮冲洗瓶口。保温搅拌6±0.5小时。降温至5-10℃，搅拌析晶6±0.5小时。抽滤，适量丙酮洗涤反应瓶，洗液洗涤滤饼。将湿品放入真空干燥箱中，50-55℃干燥12±0.5小时，得到褐色固体粉末748.7g，经过上述方法，本发明的总回收率可达95.1%。
对比例1，考察甲醇的用量对反应的影响。
实施例中，艾曲泊帕-4和甲醇的质量体积比为1：20（g：ml）。
将艾曲泊帕-4和甲醇的质量体积比调整为1：10（g：ml），按照同样的步骤进行反应，则在第一步，艾曲泊帕-5的合成中，收率降至56%。
对比例2，考量甲酸铵的投料量对反应的影响。
实施例中，艾曲泊帕-4和甲酸铵的质量比约为1：1。
将艾曲泊帕-4和甲酸铵的质量比调整为1:5，按照同样的步骤进行反应，则在第一步，艾曲泊帕-5的合成中，收率降至42%。
对比例3，考量氮气保护对反应的影响。
对比例中，在还原反应中不进行氮气保护，其他步骤相同，则第一步的收率降至35%。
对比例4，考量艾曲泊帕-5和艾曲泊帕-9的配比对反应的影响。
实施例中，艾曲泊帕-5和艾曲泊帕-9的质量比约为1：1。
将艾曲泊帕-5和艾曲泊帕-9的质量比约为2：1或1:2，则第二步中粗品收率降为63%或54%。
对比例5，考量亚硝酸钠用量对反应的影响。
实施例中，亚硝酸钠水溶液是亚硝酸钠固体溶于纯化水中，亚硝酸钠固体和纯化水的质量体积比为1:2.08，亚硝酸钠固体与艾曲泊帕-5的质量比为1:3。
将亚硝酸钠固体与艾曲泊帕-5的质量比为1:6，按照原来的步骤进行反应，则第二步中粗品收率降为45%。
对比例6，考量四氢呋喃+纯化水+甲醇体系对产品质量以及回收率的影响。
实施例中以四氢呋喃+纯化水+甲醇体系对艾曲泊帕-10粗品进行提纯。
首先以乙酸乙酯体系和丙酮体系替代粗品提纯中的四氢呋喃+纯化水+甲醇体系，则一次提纯后的艾曲泊帕-10的纯度小于70%，收率小于50%，二次提纯后艾曲泊帕的纯度小于80%，收率小于60%。
然后以四氢呋喃+纯化水+乙酸乙酯体系替代粗品提纯中的四氢呋喃+纯化水+甲醇体系，则一次提纯后的艾曲泊帕-10的纯度小于75%，收率小于60%，二次提纯后艾曲泊帕的纯度小于85%，收率小于70%。
Claims (10)
1.一种艾曲泊帕的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
（1）艾曲泊帕-4（EBP-4，2'-羟基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-羧酸，C13H9NO5）和甲酸铵（供氢体，CH5NO2）在还原溶剂中进行还原反应制备艾曲泊帕-5（2'-羟基-3'-氨基-[1,1'-联苯]-3-羧酸），
（2）艾曲泊帕-5和艾曲泊帕-9进行重氮化及偶合反应制备艾曲泊帕-10（3′-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸，化学结构式为Ia），
（3）艾曲泊帕-10在反应溶媒中以回流状态与乙醇胺发生成盐反应得到结构式为I的艾曲泊帕，
。
2.根据权利要求 1 所述艾曲泊帕的制备方法，其特征在于，制备艾曲泊帕-5的具体步骤是：向反应釜中抽入一定量的还原溶剂，加入一定量的艾曲泊帕-4和甲酸铵，搅拌均匀，通氨气保护，加热升温至体系澄清，加入一定量的催化剂，继续升温至回流，保温计时4±0.5小时；反应完毕后，趁热抽滤，回收催化剂，收集滤液，将滤液转至旋转蒸发瓶，在45-50℃下减压蒸馏至无溶剂蒸出位置，得到红褐色固体，向旋转蒸发瓶中加入一定量的异丙醇，分散均匀后，将旋转蒸发瓶中的料液抽入三口反应瓶中，向三口反应瓶中通氨气保护，加热升温至55-60℃，保温搅拌计时4±0.5小时，降温至室温后，再搅拌8-12小时，抽滤后用异丙醇淋洗滤饼，将湿滤饼放入鼓风干燥箱，在45-50℃下干燥4-6小时，得到固体艾曲泊帕-5。
3.根据权利要求 2所述艾曲泊帕的制备方法，其特征在于，还原溶剂是有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂与水的比例为1：0.05-0.1，艾曲泊帕-4和有机溶剂的质量/体积比为1：12-23，该有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、环己醇、N,N- 二甲基甲酰胺、或二甲亚砜。
4.根据权利要求 2所述艾曲泊帕的制备方法，其特征在于，艾曲泊帕-4和甲酸铵的质量比为1：1-3。
5.根据权利要求 2所述艾曲泊帕的制备方法，其特征在于，艾曲泊帕-4和甲酸铵的质量比为1：1-3。
6.据权利要求 1 所述艾曲泊帕的制备方法，其特征在于，制备艾曲泊帕-10的具体步骤是：
（1）重氮化：向三口反应瓶中抽入一定量的甲醇，加入艾曲泊帕-5，充分搅拌后加入一定量的盐酸，室温下搅拌30±5分钟，降温冷却，控制料液温度在0-5℃，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，确保反应液温度控制在0-10℃，在30±5分钟滴加完毕，保温反应2±0.1小时后，加入一定量的氨基磺酸，继续保温反应1±0.1小时；
（2）偶合反应：向重氮化反应液中滴加三乙胺，调节pH至8-9，滴加过程中控制反应瓶中料液温度在0-10℃，滴加完毕后向反应瓶中加入一定量的艾曲泊帕-9，加毕，将料液温度升至20-25℃，保温反应8±0.5小时；
（3）酸化：用还原溶剂洗涤反应瓶和滤饼，将洗涤后的滤饼放入鼓风干燥箱中，在40-50℃干燥5~8小时，将所得物倒入三口瓶中，加入纯化水，搅拌至充分分散，加入一定量浓盐酸，加热升温至50-60℃，保温搅拌2±0.5小时，后停止加热并降温至20-25℃，搅拌4±0.5小时；
（4）回收粗品：抽滤酸化体系，用适量纯化水洗涤滤饼至中性，将洗涤后的湿品滤饼放入鼓风干燥箱中，在55-60℃下干燥6-8小时，得到艾曲泊帕-10粗品；
（5）粗品提纯：将艾曲泊帕-10粗品置于三口反应瓶中，加入5倍量（w/v）的四氢呋喃，搅拌10分钟至混合均匀，加热升温至回流，保温搅拌 30±5分钟，加入0.5倍量（w/v）的纯化水，继续保温搅拌30±5分钟至固体全部溶解，趁热抽滤，滤液抽入三口反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加15倍量（w/v）的甲醇，4±0.5小时滴加完毕，保温搅拌2±0.5小时后停止加热，降温至20-25℃，搅拌析晶8±0.5小时，抽滤，用适量甲醇洗涤滤饼，将洗涤后的湿品滤饼放入鼓风干燥箱中，50-55℃下干燥6-8小时，得到橙黄色固体粉末；
（6）二次提纯：将上一步的产物置于三口反应瓶中，加入 5 倍量（w/v）的四氢呋喃，搅拌10分钟至混合均匀，加热升温至回流，保温搅拌 30±5 分钟，加加入0.5倍量（w/v）的纯化水，继续保温搅拌30±5分钟至固体全部溶解，控制料液温度在回流状态下，缓慢滴加15倍量（w/v）的甲醇，4±0.5内小时滴加完毕，保温搅拌2±0.5小时后停止加热，降温至20-25℃，搅拌析晶8±0.5小时，抽滤，用适量甲醇洗涤滤饼，将洗涤后的湿品滤饼放入鼓风干燥箱中，50-55℃下干燥6-8小时，得到艾曲泊帕-10。
7.根据权利要求6所述艾曲泊帕的制备方法，其特征在于，艾曲泊帕-5和艾曲泊帕-9的质量比为1：1.0-1.5。
8.根据权利要求6所述艾曲泊帕的制备方法，其特征在于：亚硝酸钠水溶液是亚硝酸钠固体溶于纯化水中，亚硝酸钠固体和纯化水的质量体积比为1:2.08，亚硝酸钠固体与艾曲泊帕-5的质量比为1:3。
9.根据权利要求1所述的艾曲泊帕的制备方法，其特征在于：成盐反应的具体步骤是：向三口瓶中抽入一定量的丙酮，加入艾曲泊帕-10，再加入乙醇胺固体和纯化水，加热升温至体系回流，保温搅拌30±5分钟，控制体系温度在回流状态下，分三次加入艾曲泊帕-10，1±0.2小时加料完毕，用少量丙酮冲洗瓶口，保温搅拌6±0.5小时，
降温至5-10℃，搅拌析晶6±0.5小时，抽滤，丙酮洗涤滤饼，将洗涤后的湿品滤饼放入真空干燥箱中，50-55℃干燥12±0.5小时，得到艾曲泊帕I。
10.根据权利要求8所述的艾曲泊帕的制备方法，其特征在于：艾曲泊帕-10和乙醇胺的质量比为1:2.41。
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| CN111518029A (zh) * | 2020-06-04 | 2020-08-11 | 南京恒通医药开发有限公司 | 一种艾曲泊帕的连续生产工艺 |
| CN113929626A (zh) * | 2020-07-13 | 2022-01-14 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种艾曲泊帕的合成方法 |
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| CN102448942A (zh) * | 2009-04-01 | 2012-05-09 | 普利瓦赫尔瓦茨卡有限公司 | 艾曲波帕和艾曲波帕盐的多晶型物及其制备方法 |
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- 2017-12-25 CN CN201711420017.2A patent/CN108033914A/zh active Pending
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