CN112010856A

CN112010856A - 一种利用微通道反应制备叶酸叠缩工艺方法

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Publication number: CN112010856A
Application number: CN201910457501.5A
Authority: CN
Inventors: 李伟; 张巍巍; 王怡; 牛宗强; 贾薇
Original assignee: Weihai Zhongteng Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Weihai Zhongteng Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2019-05-29
Filing date: 2019-05-29
Publication date: 2020-12-01
Anticipated expiration: 2039-05-29
Also published as: CN112010856B

Abstract

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种利用微通道反应器制备叶酸的合成方法，该合成方法安全环保，操作简便。通过连续流微通道反应技术应用结合叠缩工艺的开发，实现了由氰基乙酸乙酯为原料，一步连续操作制备出中间体6，再由中间体6与L‑谷氨酸钠经过一步反应制备了叶酸原料药。本发明所述的合成方法使用了微通道反应器制备叶酸中间体2,5,6‑三氨基‑4‑羟基嘧啶及叶酸，安全环保，保证了体系无味；使用了叠缩工艺方法保证了操作简便易行，溶剂用量大大减少，2,5,6‑三氨基‑4‑羟基嘧啶收率和纯度均得到明显提高。

Description

一种利用微通道反应制备叶酸叠缩工艺方法

技术领域：

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种利用微通道反应器制备叶酸的合成方法，该合成方法安全环保，操作简便。

背景技术：

叶酸(folic acid)又称维生素B9，维生素M，是一种水溶性维生素，是机体细胞生长和繁殖所必需的物质。化学名称为N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸。分子式为C₁₉H₁₉N₇O₆，分子量为441.40，结构式为：

微反应器，即微通道反应器，利用精密加工技术制造的通道当量直径在10到300微米(或者1000微米)之间的微型反应器，微反应器的“微”表示工艺流体的通道在微米级别，而不是指微反应设备的外形尺寸小或产品的产量小。微反应器中可以包含有成百万上千万的微型通道，因此也实现很高的产量。微反应器设备根据其主要用途或功能可以细分为微混合器，微换热器和微反应器。由于其内部的微结构使得微反应器设备具有极大的比表面积，可达搅拌釜比表面积的几百倍甚至上千倍。微反应器有着极好的传热和传质能力，可以实现物料的瞬间均匀混合和高效的传热，因此许多在常规反应器中无法实现的反应都可以微反应器中实现，其安全性，生产高效性，操作简便，占地空间小等诸多优点已光受关注与青睐。

目前微反应器在化工工艺过程的研究与开发中已经得到广泛的应用，商业化生产中的应用正日益增多。其主要应用领域包括有机合成过程，微米和纳米材料的制备和日用化学品的生产。

现有技术中关于叶酸中间体2,5,6-三氨基-4-羟基嘧啶及叶酸的大生产工艺存在着许多缺陷：

1.叶酸中间体2,5,6-三氨基-4-羟基嘧啶的大生产方法：

中间体4:2,6-二氨基-4-羟基嘧啶的合成:

反应原料氰乙酸乙酯对人体和环境都有一定的危害。为控制物料成本，传统工艺采用固体乙醇钠，须将固体乙醇钠溶解到乙醇当中，待溶清后再控温滴加，滴加结束后升温反应。生产过程中需要的时间在8小时以上。

中间体5:2,6-二氨基-4-羟基-5-亚硝基嘧啶的合成:

本步反应为嘧啶5位的亚硝化，硝化与亚硝化是有机合成中最常见的是取代反应。硝化与亚硝化反应具有以下特点:(1)反应速度快，放热量大。大多数硝化反应是在非均相中进行的，反应组分的不均匀分布容易引起局部过热导致危险。尤其在硝化反应开始阶段，停止搅拌或由于搅拌叶片脱落等造成搅拌失效是非常危险的，一旦搅拌再次开动，就会突然引发局部激烈反应，瞬间释放大量的热量，引起爆炸事故；(2)反应物料具有燃爆危险性；(3)硝化剂具有强腐蚀性、强氧化性，与油脂、有机化合物(尤其是不饱和有机化合物)接触能引起燃烧或爆炸；(4)硝化产物、副产物具有爆炸危险性。硝化与亚硝化反应已被列为重点监管危险化工工艺类型之一,安全隐患极大。除安全隐患外，本步生产工艺需要低温反应，控制反应过程产生的气体氮氧化物，需要做尾气吸收。温度降低后反应速率随之降低，反应时间较长，反应终点难以控制。

2，5，6-三氨基-4-羟基嘧啶的合成:

本步反应为降低成本，大生产工艺仍需要用铁粉还原，而大量的铁粉的使用给环境保护带来了极大的隐患；另外，即使改用催化氢化方法，也是加氢还原，排除了环保因素，安全隐患又会增加，加氢工艺也已被列为重点监管危险化工工艺类型之一。

综上，叶酸中间体2,5,6-三氨基-4-羟基嘧啶的大生产方法虽然工艺路线与操作相对简便，但由于存在安全隐患与环保相关的问题，仍具有一定局限性，在新的安全与环保形势下，阻碍了叶酸产业的发展。因此，开发一种安全环保，操作简便且适宜生产的2，5，6-三氨基-4-羟基嘧啶合成方法意义重大。

2.大生产工艺中通过中间体1环合后与中间体2对接的方法：

中间体1:三氯丙酮的合成:

中间体2:N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸片段合成：

本方法具有如下缺陷:

首先，针对中间体1的合成：

①安全性:三氯丙酮的合成须使用氯气,使用氯气的氯代反应为重点监管危险化工工艺类型之一,其中氯化反应是一个放热过程，尤其在较高温度下进行氯化，反应更为剧烈，速度快，放热量较大；氯化剂氯气本身为剧毒化学品，氧化性强，储存压力较高，多数氯化工艺采用液氯生产是先汽化再氯化，一旦泄漏危险性较大；生成的氯化氢气体遇水后腐蚀性强；氯化反应尾气可能形成爆炸性混合物。

②环保性:反应产生的氯化氢尾气气体吸收后得到的废水为高盐废水,处理复杂,成本增加。

③生产工厂局限性：由于氯气为剧毒化学品，氧化性强，储存压力较高，运输与储存都存在安全隐患，另外，氯气虽较为廉价，但由于运输成本高昂，导致了传统叶酸工艺的生产只能由有氯气产能或周边有氯气产能的公司生产的局面，不利于叶酸产业化升级。

④工艺路线局限性：三氯丙酮生产过程中，难以制纯。丙酮在通入氯气后，结构存在2个甲基，应位点较多，生产三氯丙酮过程中无法避免有二氯丙酮，四氯丙酮生成，导致丙酮的利用率不高，纯化成本高昂，增加了叶酸生产的成本。

其次，中间体2:N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸片段合成中，为降低生产成本，中间体2的大生产工艺使用的起始物料为对硝基本甲酰氯，无法避免硝基还原反应，催化氢化无法避免，存在一定安全隐患，也是重点监管危险化工工艺类型之一。

再次，中间体1环合后与中间体2对接中，由于高纯度三氯丙酮难以得到，影响了合成叶酸的纯度，高纯度叶酸的合成成本较高。另外,环合物3(氯甲基碟啶)产率较低,也严重影响了产品的收率。

综合以上,该反应虽具有对生产条件要求较低与物料易得价格相对低廉的特性，但是工艺路线较长(5步)，总收率低(50％左右)，产品质量难以控制，工艺的安全性与环保均较差。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种利用微通道反应制备2,5,6-三氨基-4-羟基嘧啶及由2,5,6-三氨基-4-羟基嘧啶为起始原料制备叶酸的方法。

本发明所述的叶酸的合成方法包括如下步骤：

以上步骤中，我们通过连续流微通道反应技术应用结合叠缩工艺的开发，实现了由氰基乙酸乙酯为原料，一步连续操作制备出中间体6，再由中间体6与L-谷氨酸钠经过一步反应制备了叶酸原料药。由氰基乙酸乙酯制备中间体6的操作，我们定义为步骤1，由由中间体6与L-谷氨酸钠制备叶酸的操作，我们定义为步骤2。其中R为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。

(1)将乙醇钠的乙醇溶液投入至计量泵1中，盐酸胍分散到乙醇中投入到计量泵2中，氰乙酸乙酯投入到计量泵3中。计量泵1和计量泵2通过传输泵打入预热区1中，预热区1中设定温度50-70℃，设置计量泵3和预热区1的进料比例后，将物料通过传输泵打入反应区1，开始反应，物料停留适当时间直至反应完全，压力为0.2MPa。反应结束后，加适量水与稀盐酸调节pH后，由计量泵4泵入到预热区2中，同时将亚硝酸钠水溶液投入到计量泵5中，并泵入预热区2中，设置温度为0-5℃。开始反应，物料停留时间时间直至反应完全，压力为0.1MPa。反应结束的物料由计量泵6泵入到预热区3中，再由计量泵7将硫化钠水溶液泵入到预热区4中，控制预热区3和预热区4进料比例，将物料通过传输泵打入反应区3。反应区3开始反应，物料停留适当时间直至反应完全，压力为0.1MPa。反应结束的物料由计量泵8泵入到预热区5中，经醇分散好的超细杂多酸与丙烯醛混合物也由计量泵9泵入预热区5中，对氨基苯甲酸酯醇溶液由计量泵10泵入预热区6，控制预热区5和预热区6进料比例，将物料通过传输泵打入反应区4。反应区4开始反应，物料停留适当时间直至反应完全，压力为0.2MPa。反应结束的物料转入分离区降温离心，滤饼用溶剂洗涤，滤液与洗涤液合并，活性炭脱色，离心后蒸干溶剂，得淡黄色固体中间体6。

微通道反应器系统如下：

(2)将L-谷氨酸钠与中间体6溶解在醇水混合溶液中，搅拌并升温反应，反应结束后物料降温并冷却，保温养晶，抽滤，水洗滤饼，得叶酸粗品，精制得叶酸。

上述方法所述步骤1中，反应区1的反应温度为50-70℃，物料停留时间为0.5-20分钟；反应区2反应温度为-5-10℃，物料停留时间为0.5-30分钟；反应区3反应温度为70-75℃，物料停留时间为0.5-30分钟；反应区4反应温度为30-60℃，反应结束冷却温度为0-15℃，物料停留时间为0.5-5小时。

所述氰基乙酸乙酯，游离胍，乙醇钠，亚硝酸钠，硫化钠，对氨基苯甲酸酯，丙烯醛与杂多酸的摩尔比为(1-5)：(1-5)：(1-20)：(1-10)：(1-10)：(1-2)：(1-3)：(0.01-0.3)；

乙醇钠与乙醇的质量比为1：(1-10)，游离胍与乙醇的质量比为1：(1-10)，亚硝酸钠与水的质量比为1：(1-10)，硫化钠与水的质量比为1：(1-10)；

丙烯醛与活性炭的质量比为1:(0.5-1)，丙烯醛与洗涤用溶剂得质量比为1：(1-20)；

所述对氨基苯甲酸酯为对氨基苯甲酸甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，正丁酯，异丁酯，叔丁酯中的一种或多种组合；

所述醇类溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇中一种或多种组合。

所述丙烯醛为环合试剂；

所述杂多酸为含磷杂多酸。其结构通式为H3+n-xCsx﹝PMo12-nVnO40﹞,(2≤X≤3,0≤n≤2),选自上述结构通式中杂多酸中的一种或几种。

上述方法所述步骤2中，反应温度为60-120℃，反应时间为6-20小时；反应结束冷却温度为-20-20℃，养晶时间为0.5-8小时；

所述L-谷氨酸钠与中间体6的摩尔比为(1-2)：(1-3)，所用醇水溶剂的醇水质量比为1：(1-2.5)，所用中间体6与醇水溶剂的质量比为1:(0.5-10)；

所述醇水溶剂中，醇为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇中的一种或多种组合。

本发明所述的合成方法使用了微通道反应器制备叶酸中间体2,5,6-三氨基-4-羟基嘧啶及叶酸，安全环保，保证了体系无味；使用了叠缩工艺方法保证了操作简便易行，溶剂用量大大减少，2,5,6-三氨基-4-羟基嘧啶收率和纯度均得到明显提高。

具体实施方式：

以下举例仅为本发明的若干个具体实施例，本发明不限于以下实施例，还有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

步骤一：

实施例1：

将固体乙醇钠30kg溶解于乙醇75kg中,加热，离心，得澄清乙醇钠溶液，将乙醇钠的乙醇溶液投入至计量泵1中，盐酸胍70kg分散到乙醇70kg中投入到计量泵2中，氰乙酸乙酯28kg投入到计量泵3中。计量泵1和计量泵2通过传输泵打入预热区1中，预热区1中设定温度50-70℃，设置计量泵3和预热区1的进料比例后，将物料通过传输泵打入反应区1，开始反应维持温度60℃，物料停留1.5小时，压力为0.2MPa。反应结束后，加适量水与稀盐酸调节pH后，由计量泵4泵入到预热区2中，同时将亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠20.3kg，水76kg)投入到计量泵5中，并泵入预热区2中，设置温度为0-5℃。开始反应维持温度0-5℃，物料停留时间为0.5小时，压力为0.1MPa。反应结束的物料由计量泵6泵入到预热区3中，再由计量泵7将硫化钠水溶液(硫化钠18.4kg，水15kg)泵入到预热区4中，控制预热区3和预热区4进料比例，将物料通过传输泵打入反应区3。反应区3开始反应，物料停留适当时间直至反应完全，压力为0.1MPa。反应结束的物料由计量泵8泵入到预热区5中，经乙醇分散好的超细杂多酸H₄Cs₂﹝PMo₁₁V₁O₄₀﹞3mol与丙烯醛5.60kg(100mol)混合物也由计量泵9泵入预热区5中，对氨基苯甲酸甲酯15.11kg(100mol)的甲醇溶液(20kg甲醇)由计量泵10泵入预热区6，控制预热区5和预热区6进料比例，将物料通过传输泵打入反应区4。反应区4开始反应，物料停留1.5小时，压力为0.2MPa。反应结束后物料冷却至0℃，抽滤，滤饼用8kg甲醇洗涤，滤液与洗涤液合并，加入0.42kg活性炭脱色，抽滤后蒸干溶剂，得淡黄色固体中间体6，收率93.9-96.5％(按丙烯醛计)，HPLC检测纯度为95.8-98.0％。

实施例2：

将固体乙醇钠30kg溶解于乙醇75kg中,加热，离心，得澄清乙醇钠溶液，将乙醇钠的乙醇溶液投入至计量泵1中，盐酸胍70kg分散到乙醇70kg中投入到计量泵2中，氰乙酸乙酯28kg投入到计量泵3中。计量泵1和计量泵2通过传输泵打入预热区1中，预热区1中设定温度50-70℃，设置计量泵3和预热区1的进料比例后，将物料通过传输泵打入反应区1，开始反应维持温度60℃，物料停留1.0小时，压力为0.2MPa。反应结束后，加适量水与稀盐酸调节pH后，由计量泵4泵入到预热区2中，同时将亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠20.3kg，水76kg)投入到计量泵5中，并泵入预热区2中，设置温度为0-5℃。开始反应维持温度0-5℃，物料停留时间为0.1小时，压力为0.1MPa。反应结束的物料由计量泵6泵入到预热区3中，再由计量泵7将硫化钠水溶液(硫化钠18.4kg，水15kg)泵入到预热区4中，控制预热区3和预热区4进料比例，将物料通过传输泵打入反应区3。反应区3开始反应，物料停留适当时间直至反应完全，压力为0.1MPa。反应结束的物料由计量泵8泵入到预热区5中，经乙醇分散好的超细杂多酸H₄Cs₂﹝PMo₁₁V₁O₄₀﹞3mol与丙烯醛5.60kg(100mol)混合物也由计量泵9泵入预热区5中，对氨基苯甲酸甲酯15.11kg(100mol)的甲醇溶液(20kg甲醇)由计量泵10泵入预热区6，控制预热区5和预热区6进料比例，将物料通过传输泵打入反应区4。反应区4开始反应，物料停留1.5小时，压力为0.2MPa。反应结束后物料冷却至0℃，抽滤，滤饼用8kg甲醇洗涤，滤液与洗涤液合并，加入0.42kg活性炭脱色，抽滤后蒸干溶剂，得淡黄色固体中间体6，收率85.3-89.1％(按丙烯醛计)，HPLC检测纯度为93.1-95.8％。

步骤二：

实施例5：

将L-谷氨酸钠8.46kg(50mol)与中间体6(本实施例中间体6中的R指甲基)16.31kg(50mol)溶解在由20kg水与60kg乙醇组成的溶液中，搅拌并升温至70℃反应20h，料降温并冷却至0℃，静置保温养晶3h，抽滤，水洗滤饼，得叶酸粗品，精制烘干得叶酸，收率83.1-86.2％，HPLC检测纯度为99.5-99.8％。

实施例6：

将L-谷氨酸钠12.69kg(75mol)与中间体6(本实施例中间体6中的R指甲基)16.31kg(50mol)溶解在由30kg水与70kg正丁醇组成的溶液中，搅拌并升温至110℃反应18h，料降温并冷却至0℃，静置保温养晶3h，抽滤，水洗滤饼，得叶酸粗品，精制烘干得叶酸，收率92.3-95.1％，HPLC检测纯度为99.5-99.8％。

Claims

1.一种利用微通道反应制备叶酸叠缩工艺方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将丙烯醛，杂多酸，2，5，6-三氨基-4-羟基嘧啶，对氨基苯甲酸酯与醇类溶剂加入反应器中，搅拌并升温，反应，得淡黄色固体中间体6；

(2)将L-谷氨酸钠与中间体6溶解在醇水混合溶液中，搅拌并升温反应，得叶酸粗品，精制得叶酸；

R为C1-C4烷基。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中，2，5，6-三氨基-4-羟基嘧啶，对氨基苯甲酸酯，丙烯醛与杂多酸的摩尔比为(1-2)：(1-2)：(1-3)：(0.01-0.3)。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中，所述对氨基苯甲酸酯为对氨基苯甲酸甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，正丁酯，异丁酯，叔丁酯中的一种或多种组合。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中，所述的杂多酸为含磷杂多酸，其结构通式为H_3+n-xCs_x﹝PMo_12-nV_nO₄₀﹞,(2≤X≤3,0≤n≤2),选自上述结构通式中杂多酸中的一种或几种，所述的杂多酸为H₄Cs₂﹝PMo₁₁V₁O₄₀﹞、H₅Cs₂﹝PMo₁₀V₂O₄₀﹞、H₃Cs₃﹝PMo₁₁VO₄₀﹞中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中，所述的2，5，6-三氨基-4-羟基嘧啶与活性炭的质量比为1:(0.03-0.2)，2，5，6-三氨基-4-羟基嘧啶与洗涤溶剂的质量比为1:(0.5-5)。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中，所述醇类溶剂为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇中一种或多种组合，2，5，6-三氨基-4-羟基嘧啶与醇类溶剂的质量比为1:(1-10)。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

所述步骤(1)中，反应温度为30-60℃，反应结束冷却温度为0-15℃，反应时间为0.5-5小时。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

所述步骤(2)中，反应温度为60-120℃，反应时间为6-20小时；反应结束冷却温度为-20-20℃，养晶时间为0.5-8小时。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

所述步骤(2)中，L-谷氨酸钠与中间体6的摩尔比为(1-2)：(1-3)，所用醇水溶剂的醇水质量比为1：(1-2.5)，所用中间体6与醇水溶剂的质量比为1:(0.5-10)。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的精制方法为：叶酸粗品加入到甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇中一种或多种组合中，叶酸粗品与上述醇类溶剂质量比为1：(1-30)，搅拌，并使体系维持一定温度下，温度范围为-20℃-120℃直至溶清，再加入活性炭，叶酸粗品与活性炭的质量比为1:(0.03-0.2)，保温搅拌，保温时间为0.1小时至1小时，降温析晶，温度范围为-50℃-50℃，抽滤得叶酸。