CN101973942A - 一种2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成方法，该方法是以常规工业原料苯并咪唑为起始原料，首先与丙烯酸酯通过迈克尔加成反应制备中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸酯；然后中间体(I)经肼解反应制备中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰胺；最后中间体(II)经克尔提斯重排反应得到目标产物2-(1-苯并咪唑基)乙胺，其合成路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种精细化学品的制备方法，具体地说是一种2-(1-苯并咪唑基)乙胺的实用性合成方法。
背景技术
2-(1-苯并咪唑基)乙胺是一种有用的药物中间体，具有抑制白介素转化酶作用的丁二酰胺类药物的结构片段(Paul Galatsis et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20：5184-5190)，也具有抑制γ-分泌酶作用的磺胺类药物的结构片段(Carl P.Bergstrom et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18：464-468)，同时也是一种合成树脂的催化剂(KudoKenji et al.，JP 2010215610)。目前有关该化合物的合成方法的报导并不是很多，现有的合成方法存在成本高、反应条件不易控制、总收率低等缺点。
1957年William B.Wheatley等(J.Org.Chem.，1957，22，923-925)以苯并咪唑为原料，首先与丙烯酰胺进行迈克尔加成反应，再通过霍夫曼降级反应得到2-(1-苯并咪唑基)乙胺，总收率相对较低，只有21％，且后处理困难。
2010年Kudo Kenji等(JP 2010215610)以苯并咪唑和2-氯乙胺为原料制备了2-(1-苯并咪唑基)乙胺，收率94％。但此法需在强碱条件下，反应条件不易控制，操作复杂。
发明内容
本发明的目的是开发一种简单、通用的2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成方法，主要解决已知的合成方法中反应操作不便、后处理困难、总收率低等技术问题。
本发明以简单易得的原料苯并咪唑为原料，与丙烯酸酯通过迈克尔加成反应(Michaeladdition reaction)得到中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸酯；中间体(I)经肼解反应制备中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼；中间体(II)经克尔提斯重排反应(Curtiusrearrangement)得到目标产物2-(1-苯并咪唑基)乙胺。具体合成路线如下：
上述工艺中，第一步以常规工业原料苯并咪唑为起始原料与丙烯酸酯通过迈克尔加成后得到相应的中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸酯。所用的丙烯酸酯为丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯；所用溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或N，N′-二甲基甲酰胺等；所用催化剂为碱性催化剂，选自三乙胺或四丁基氢氧化铵或四甲基氢氧化铵，催化剂用量为苯并咪唑摩尔量的1％～5％；苯并咪唑与丙烯酸酯的摩尔比为1∶1.0～1.5；反应温度控制在40～60℃。
第二步，中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸酯与浓度为85％的水合肼于室温下搅拌反应半小时，加热回流，冷却后析出的固体即为中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼。所用溶剂为甲醇或乙醇或正丙醇或异丙醇，中间体(I)与水合肼的摩尔比为1∶1.0～3。
第三步，中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼在水溶剂中于冰水浴搅拌下冷却到0℃，加入浓盐酸后滴加NaNO2水溶液，通过控制滴加速度将反应温度控制在0～10℃。滴完后继续搅拌半小时，然后加热回流6～10小时。冷却后，用碱调pH至9～10，抽滤，将滤液减压旋蒸后即得到目标产物2-(1-苯并咪唑基)乙胺。中间体(II)与浓盐酸和NaNO2的摩尔比为1∶1.5～3∶1.5～2。
本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料-苯并咪唑，通过三步合成了2-(1-苯并咪唑基)乙胺，反应平稳，条件温和，方便操作和控制，总收率高。
具体实施方式
下列实施例可用来进一步对本发明作详细说明，但不意味着限制本发明。
实施例1
(1)、中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸甲酯的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中依次加入苯并咪唑(5.9g，50mmol)、三乙胺(0.15g，1.5mmol)、甲醇(50ml)，搅拌溶解，升温至40℃，逐滴加入丙烯酸甲酯(5.2g，60mmol)。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，蒸出过量丙烯酸甲酯，得白色膏状固体化合物(9.9g)，产率97％。1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.52(t，J＝6.4Hz，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.80-7.83(m，1H)，7.99(s，1H).
(2)、中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中加入85％水合肼(5mL，100mmol)和甲醇(20ml)，搅拌下逐滴加入含有中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸甲酯(9.2g，45mmol)的甲醇(30mL)溶液，室温反应半小时，加热回流。TLC监测反应终点(展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，减压旋蒸，得淡黄色膏状固体化合物(8.3g)，产率96％。1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.46(s，2H)，4.50(t，J＝6.0Hz，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.44(s，1H)，7.70-7.74(m，2H)，7.92(s，1H).
(3)、2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成
在配有回流冷凝管、搅拌器和温度计的100mL三口烧瓶中加入中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼(8.2g，40mmol)和去离子水(20mL)，搅拌溶解后，加入浓盐酸(10mL，120mmol)，冰水浴冷却到0℃，开始滴加含有NaNO2(3.45g，50mmol)的水(20mL)溶液，通过控制滴加速度将温度控制在0～10℃。滴完后继续搅拌半小时，然后加热回流10小时。冷却后，用NaOH调pH至9～10，抽滤，将滤液减压旋蒸，得到淡黄色粘稠液体(6.8g)，TLC示为纯品(展开剂二氯甲烷∶甲醇＝20∶3/v∶v))，收率83％。1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(s，1H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，5.28(br，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.97(s，1H).
实施例2
(1)、中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸乙酯的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中依次加入苯并咪唑(5.9g，50mmol)、四丁基氢氧化铵(0.26g，1.0mmol)、乙醇(50ml)，搅拌溶解，升温至60℃，逐滴加入丙烯酸乙酯(8.3g，75mmol)。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，蒸出过量丙烯酸甲酯，得白色膏状固体化合物(10.4g)，产率95％。
(2)、中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中加入85％水合肼(4mL，80mmol)和乙醇(20ml)，搅拌下逐滴加入含有中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸乙酯(8.2g，40mmol)的乙醇(30mL)溶液，室温反应半小时，加热回流。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，减压旋蒸，得淡黄色膏状固体化合物(8.0g)，产率97％。
(3)、2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成
同实施例1中(3)。
实施例3
(1)、中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸甲酯的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中依次加入苯并咪唑(1.2g，10mmol)、三乙胺(0.05g，0.5mmol)、乙醇(20ml)，搅拌溶解，升温至40℃，逐滴加入丙烯酸甲酯(1.1g，12mmol)。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，蒸出过量丙烯酸甲酯，得白色膏状固体化合物(2.0g)，产率98％。
(2)、中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中加入85％水合肼(1mL，20mmol)和正丙醇(20ml)，搅拌下逐滴加入含有中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸乙酯(2.1g，10mmol)的正丙醇(20mL)溶液，室温反应半小时，加热回流。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，减压旋蒸，得淡黄色膏状固体化合物(2.0g)，产率98％。
(3)、2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成
同实施例1中的(3)。
实施例4
(1)、中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸甲酯的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中依次加入苯并咪唑(1.2g，10mmol)、三乙胺(0.05g，0.5mmol)、乙腈(20ml)，搅拌溶解，升温至40℃，逐滴加入丙烯酸甲酯(1.1g，12mmol)。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，蒸出过量丙烯酸甲酯，得白色膏状固体化合物(1.9g)，产率93％。
(2)、中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中加入85％水合肼(1mL，20mmol)和异丙醇(20ml)，搅拌下逐滴加入含有中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸乙酯(2.1g，10mmol)的异丙醇(20mL)溶液，室温反应半小时，加热回流。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，减压旋蒸，得淡黄色膏状固体化合物(1.9g)，产率93％。
(3)、2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成
同实施例1中的(3)。
实施例5
(1)、中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸甲酯的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中依次加入苯并咪唑(5.9g，50mmol)、四甲基氢氧化铵(0.27g，1.5mmol)、四氢呋喃(50ml)，搅拌溶解，升温至40℃，逐滴加入丙烯酸甲酯(5.2g，60mmol)。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，蒸出过量丙烯酸甲酯，得白色膏状固体化合物(9.8g)，产率96％。
(2)、中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中加入85％水合肼(5mL，100mmol)和乙醇(20ml)，搅拌下逐滴加入含有中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸甲酯(9.2g，45mmol)的乙醇(30mL)溶液，室温反应半小时，加热回流。TLC监测反应终点(展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，减压旋蒸，得淡黄色膏状固体化合物(8.5g)，产率92％。
(3)、2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成
同实施例1中的(3)。
实施例6
(1)、中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸乙酯的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中依次加入苯并咪唑(5.9g，50mmol)、三乙胺(0.1g，1.0mmol)、N，N′-二甲基甲酰胺(40ml)，搅拌溶解，升温至60℃，逐滴加入丙烯酸乙酯(8.3g，75mmol)。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，蒸出过量丙烯酸甲酯，得白色膏状固体化合物(10.5g)，产率96％。
(2)、中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼的合成
在配有回流冷凝管和搅拌器的100mL两口烧瓶中加入85％水合肼(4mL，80mmol)和甲醇(20ml)，搅拌下逐滴加入含有中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸乙酯(8.2g，40mmol)的甲醇(20mL)溶液，室温反应半小时，加热回流。TLC监测反应终点((展开剂氯仿∶甲醇＝9∶1/v∶v)，反应完成后，减压旋蒸，得淡黄色膏状固体化合物(7.9g)，产率96％。
(3)、2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成
同实施例1中的(3)。
Claims (1)
1.一种2-(1-苯并咪唑基)乙胺的合成方法，其特征是，采用三步法合成，具体合成路线如下：
(1)、第一步反应为迈克尔加成反应，以苯并咪唑为原料，与丙烯酸酯在有机溶剂中、碱催化剂存在、40～60℃条件下通过加成反应得到中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸酯，苯并咪唑与丙烯酸酯的摩尔比为1∶1.0～1.5；
(2)、第二步反应为肼解反应，中间体(I)2-(1-苯并咪唑基)丙酸酯与浓度为85％的水合肼在有机溶剂中于室温下搅拌反应半小时，加热回流，冷却后析出的固体即为中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼，中间体(I)与水合肼的摩尔比为1∶1.0～3；
(3)、第三步反应为克尔提斯重排反应，中间体(II)2-(1-苯并咪唑基)丙酰肼在水溶剂中于冰水浴搅拌下冷却到0℃，加入浓盐酸后滴加NaNO2水溶液，通过控制滴加速度将温度控制在0～10℃；滴完后继续搅拌半小时，然后加热回流6～10小时；冷却后，用碱调pH至9～10，抽滤，将滤液减压旋蒸后即得到目标产物2-(1-苯并咪唑基)乙胺；中间体(II)与浓盐酸和NaNO2的摩尔比为1∶1.5～3∶1.5～2；
其中：第一步反应所用的丙烯酸酯为丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯；所用溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺；所用催化剂为碱性催化剂：三乙胺、四丁基氢氧化铵或四甲基氢氧化铵；催化剂用量为苯并咪唑摩尔量的1％～5％；
第二步中间体(I)的肼解反应所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
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