CN105693504B

CN105693504B - 一种吉非罗齐的制备方法

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Publication number: CN105693504B
Application number: CN201410702703.9A
Authority: CN
Inventors: 曾培安; 刘达; 吴健民; 周江
Original assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2014-11-29
Filing date: 2014-11-29
Publication date: 2020-11-10
Anticipated expiration: 2034-11-29
Also published as: CN105693504A

Abstract

本发明提供了一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法以2,5‑二甲基苯酚、丙二酸二乙酯为起始原料，在碱的作用下发生成盐反应，再与1,3‑二溴丙烷发生亲核取代反应，然后在碱的水溶液下水解和脱羧反应生成5‑(2,5‑二甲基苯氧基)戊酸，再在碱的作用下与硫酸二甲酯（V）发生甲基化反应，生成吉非罗齐。本发明制备方法工艺步骤简单，反应条件不苛刻，合成路线对设备无特殊要求，大大降低了生产设备投资费用，很容易实现工业化生产，采用的原料均是市场上容易获取的，价格相对偏低，实现了工业化成本节约。

Description

一种吉非罗齐的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种吉非罗齐的制备方法。

背景技术

吉非罗齐（Gemfibrozil）化学名2,2-二甲基-5-（2,5-二甲基苯氧基）戊酸，属氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，由美国于1982年开发上市。适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者。该药可用于预防动脉硬化，且有助于减少心机梗塞的发生率，具有较小的毒副作用。

最接近方案说明：2,5-二甲酚（1）与5-卤代-2,2-二甲基戊酸酯在碱存在下、在相转移催化剂作用下发生缩合反应，然后再加碱进行水解反应，得到产物吉非罗齐，如下工艺路线所示，该工艺路线中的主要不足是：原料（2）不宜得到，价格较高，实际生产成本增加；

背景技术接近方案工艺路线图见图1。

发明内容

本发明旨在提供一种合成路线简单，原料来源广，生产成本低的吉非罗齐的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明一种吉非罗齐的制备方法，其具体实施方案为：

本发明工艺路线图见图2。

其特征在于包括如下制备步骤：（A）以2,5-二甲基苯酚(I) 、丙二酸二乙酯（III）为起始原料，在碱的作用下发生成盐反应，再与1,3-二溴丙烷（II）发生亲核取代反应，然后在碱的水溶液下水解和脱羧反应生成 5-(2,5-二甲基苯氧基) 戊酸（IV），（B）5-(2,5-二甲基苯氧基) 戊酸（IV）在碱的作用下与硫酸二甲酯（V）发生甲基化反应，生成吉非罗齐（VI）。

本发明所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（A）反应溶剂具体：醇类溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇中的一种或多种混合；砜类为二甲基砜、二乙基砜中的一种或多种混合；酰胺类为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等中的一种或多种混合；醇类溶剂优选甲醇或乙醇。

本发明所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（A）拔氢反应用到的碱为：甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种，优选甲醇钠或乙醇钠。

本发明所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（A）水解用到的碱为：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种，优选氢氧化钾。

本发明所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（A）物料摩尔比：2,5-二甲基苯酚(I)：1,3-二溴丙烷（II）：丙二酸二乙酯（III）：（拔氢碱）：（水解碱）=1:1:1:2~4:1.1~1.5. 优选为 1:1:1:2.1:1.2；脱羧温度为 30~100℃，优选为 80~90℃。

本发明所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（B）反应溶剂：醇类溶剂为甲醇、乙醇、丁醇异丙醇中的一种或多种混合，优选甲醇或乙醇。

本发明所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（B）拔氢反应用到的碱：甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选甲醇钠或乙醇钠。

本发明所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（B）物料摩尔比：5-(2,5-二甲基苯氧基) 戊酸（IV）：（拔氢碱）：硫酸二甲酯=1:2~4:2~5，优选为 1:3.1:2.5。

说明：（1）反应所用到的原料均为常规的试剂，市场上很容易获得，且成本低廉；（2）反应两步完成，都是常规反应，条件简单不苛刻，常规的制备设备就能满足生产需求，容易控制，可实现工业化生产。

（一）原料路线确定的原则和依据。

本工艺所用的原料主要为2,5-二甲基苯酚（I）、1,3-二溴丙烷（II）、丙二酸二乙酯（III）价格相对便宜，市场上容易购买。

（二）工艺技术方案的比较和选择理由：

目前，吉非罗齐的常见生产工艺路线有如下四种：

1、以3-（2，5-二甲基苯氧基）-1-溴丙烷 1 为原料制成格氏试剂后与丙酮反应得到2-甲基-5-（2、5-二甲基苯氧基）-丙醇 2，然后与 SOCl₂ 作用得到产物卤烃3 ，再制成格氏试剂后与 CO₂ 反应得到吉非罗齐(见路线一)。该路线中需要两次进行格氏反应，无水要求高，反应条件苛刻，不易控制。

现有技术合成路线一见图3。

2、以3-（2，5-二甲基苯氧基）-1-溴丙烷 1 和a-甲基丙二酸二乙酯 4 反应得到a-甲基-a-3-（2，5-二甲基苯氧基）丙二酸二乙酯 5，再经水解、脱羧后与碘甲烷反应得到吉非罗齐（见路线二）。该路线反应步骤较多，而且碘甲烷价格较贵，成本高。

现有技术合成路线二见图4。

3、以2，5-二甲基苯酚在甲苯及二甲基亚砜的混合液中制成酚钠后，在碘化钠催化下与2，2-二甲基-5-氯-戊酸异丁酯缩合，然后直接加入碱进行水解得到吉非罗齐（见路线三）。该路线中用到的2，2-二甲基-5-氯-戊酸异丁酯在市场上不易获得，采用甲苯为溶剂，在酚钠的制备中需共沸去水，操作复杂，。

现有技术合成路线三见图5。

4、同样以2，5-二甲基苯酚和2，2-二甲基-5-氯-戊酸异丁酯为原料，在碱存在下、相转移催化剂作用下发生缩合反应，然后再加碱发生水解反应，得到吉非罗齐（见路线四）。同样2，2-二甲基-5-氯-戊酸异丁酯市场上不易获得，成本偏高。

现有技术合成路线四见图6。

本发明路线与上述四条路线相比较具有以下明显的优越性：

（1）本路线对设备无特殊要求，常规制备设备就能满足生产需求，可大大降低设备投资费用，很容易实现工业化生产；

（2）本路线采用的原料均是市场上容易获取的，且价格相对来说偏低，这也大大节省了成本；

（3）工艺步骤简单，反应条件不苛刻。缩合、水解、中和等反应可以在一锅反应里先后进行，无需分步进行，使反应后处理大大简化，节省了工作量，同时节省了人力成本。缩合反应无需做无水处理，操作起来容易控制。

说明书附图

图1：背景技术接近方案工艺路线图；

图2：本发明工艺路线图；

图3：现有技术合成路线一；

图4：现有技术合成路线二；

图5：现有技术合成路线三；

图6：现有技术合成路线四。

具体实施方式

下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明。

（1）（IV）的制备：

将反应物（I）（122g，1mol）、（III）（160g，1mol）、甲醇（500mL）、加入到反应瓶中，将温度降至0℃左右，再将甲醇钠（113g，2.1mol）分批次加入到上述反应瓶中，加毕，在0℃下搅拌反应 1h，然后，将（II）（200g，1mol）加入，升温至回流温度，反应24h，TLC监控，反应完毕，将温度降低至室温，加入KOH（67.0g，1.2mol）的水溶液，搅拌反应4h，然后在冰浴下冷却至0℃，加2mol/L的盐酸调至pH为1左右，升温至90℃，搅拌反应2.5h，降温至0℃析出大量的白色固体粉末，过滤，水洗，滤饼减压干燥得到白色固体粉末（IV）202.2 g，收率 91.0%，HPLC含量 99.5%。

（2）（VI）的制备

将（IV）（222.1g，1mol）、甲醇（800mL）加入到反应瓶中，将温度降至0℃左右，再将甲醇钠（167g，3.1mol）分批次加入到反应瓶中，加毕，在0℃下搅拌反应 1.5h，然后，将（V）（315g，2.5mol）加入，升温至回流温度，反应28h，TLC监控，反应完毕，将温度降低至室温，用乙酸乙酯（300mL）洗涤三次，在冰浴下将温度降低冷却至0℃，加2mol/L的盐酸调至pH为1左右，析出大量的白色固体粉末，过滤，水洗，滤饼减压干燥得到白色固体粉末（VI） 237.5g，收率 95%，HPLC含量 99.8%。

Claims

1.一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于，该制备方法分两步完成，包括如下制备步骤：

（A）以2,5-二甲基苯酚(I)、丙二酸二乙酯（III）为起始原料，在碱的作用下发生拔氢反应，再与1,3-二溴丙烷（II）发生亲核取代反应，然后在碱的水溶液下水解和脱羧反应生成5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸（IV）；

（B）5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸（IV）在碱的拔氢作用下与硫酸二甲酯（V）发生甲基化反应，生成吉非罗齐（VI）。

2.根据权利要求1所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于，该制备方法步骤（A）反应溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇中的一种或多种混合；或者为二甲基砜、二乙基砜中的一种或多种混合；或者为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种混合。

3.根据权利要求1所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于，该制备方法步骤（A）拔氢反应用到的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（A）水解用到的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（A）物料摩尔比为：2,5-二甲基苯酚(I)：1,3-二溴丙烷（II）：丙二酸二乙酯（III）：拔氢碱：水解碱=1:1:1:2~4:1.1~1.5；脱羧温度为30~100℃。

6.根据权利要求1所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（B）反应溶剂为甲醇、乙醇、丁醇异丙醇中的一种或多种混合。

7.根据权利要求1所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（B）拔氢反应用到的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（B）物料摩尔比：5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸（IV）：拔氢碱：硫酸二甲酯=1:2~4:2~5。

9.根据权利要求2所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于，该制备方法步骤（A）反应溶剂为甲醇或乙醇。

10.根据权利要求3所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于，该制备方法步骤（A）拔氢反应用到的碱为甲醇钠或乙醇钠。

11.根据权利要求4所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于，该制备方法步骤（A）水解用到的碱为氢氧化钾。

12.根据权利要求5所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于，该制备方法步骤（A）物料摩尔比为：2,5-二甲基苯酚(I)：1,3-二溴丙烷（II）：丙二酸二乙酯（III）：拔氢碱：水解碱=1:1:1:2.1:1.2，脱羧温度为80~90℃。

13.根据权利要求6所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（B）反应溶剂为甲醇或乙醇。

14.根据权利要求7所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（B）拔氢反应用到的碱为甲醇钠或乙醇钠。

15.根据权利要求8所述一种吉非罗齐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（B）物料摩尔比为：5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸（IV）：拔氢碱：硫酸二甲酯=1:3.1:2.5。