CN105646257A - 一种n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法。其步骤如下(1)乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂介质中，催化剂作用下反应得到甲酰基乙酸乙酯的钠盐；催化剂为乙醇钠或甲醇钠；(2)甲酰基乙酸乙酯的钠盐加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂后，再与二甲胺盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。其避免使用昂贵及毒性大的原材料，工艺简单，易操作，两步法使得各种杂质的含量降到最低，提高了的主反应的转化率；通过调整混合溶剂的比例来降低反应体系的粘稠度，使得工艺更容易放大，适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法。
背景技术
N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯是用作喹诺酮类药物的中间体，尤其是制备盐酸环丙沙星的重要中间体。盐酸环丙沙星是一类抗菌药，用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠埃希菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。另可治疗伤寒骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染。目前盐酸环丙沙星已经成为基药，其用量不断增加，经济效益和社会效益显著。盐酸环丙沙星目前的工艺在安全、环保及生产效率方面都存在着很大的问题，以N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯和2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯为主原料的新工艺不仅克服了旧工艺的缺点，而且使得总成本有大幅的下降，具有良好的工业前景。
综合国内外的文献报道，已有多种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成工艺路线：
WO2006/15842A1中采用甲酸乙酯和乙酸乙酯在钠氢存在下,缩合生成甲酰基乙酸乙酯钠盐,再与二甲胺盐酸盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法使用钠氢为碱，收率低且钠氢价格高，同时钠氢遇水会爆炸，因此在生产前的前置准备需要在生产环境上做完整的除水干燥。同时也要妥善处理使用过的袋子等，有沾过钠氢的设备，尤其在反应时会产生氢气，存在一定的安全隐患，难以工业化生产。
WO2000000460、CN101293850A以丙烯酸乙酯或丙二酸二乙酯先与氢氧化钾生成单钾盐，再与DMF-硫酸二甲酯缩合反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法需要两步，中间过程制备单钾盐难以控制且使用到剧毒品硫酸二甲酯，安全性差。
US5446192报道了硫酸二甲酯与DMF制得亚胺络合物，经与二甲胺反应生成二甲胺取代的亚胺络合物，再与叔丁醇钾反应得到Bredereck’s试剂，最后与乙酸乙酯反应制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法中最后一步Bredereck’s试剂与乙酸乙酯需要在高温高压条件下反应20小时，反应条件苛刻，原料硫酸二甲酯毒性大，安全性差。
EP388744、US5030747以一氧化碳为原料，高压下与乙酸乙酯反应生成甲酰基乙酸乙酯的钠盐，再与二甲胺盐酸盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法操作简单，原料易得，成本低，但是在第二步反应过程中，由于中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐在溶剂中的溶解度差，导致物料流动性差，不易工业化操作。
CN103833565以一氧化碳、乙酸乙酯和二甲胺为原料，一定温度和压力下通过“一锅法”制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该方法是在前两个专利的基础上稍作改进，但一锅法产生的母液非常粘稠，难以后处理；且会产生很多副产品如N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺等。
以丙炔酸乙酯与苄基二甲胺在溴化锌催化下，乙腈溶剂中反应制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(TetrahedronLetters，2004，46(1)，69)；DMF和乙氧基乙炔在三氟化硼的催化下制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(RecueildesTravauxChimiquesdesPays-BAS，1966，85，929)；三聚氯氰与六分子的DMF反应生产Gold’s试剂，再与乙酸乙酯在醇钠作用下制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(SyntheticCommunications，1982，12(2)，939)等，这些工艺路线都存在反应时间苛刻，产率低，原料价格高，采购较困难的问题，难以大规模生产。
发明内容
为克服现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法。其避免使用昂贵及毒性大的原材料，工艺简单，易操作，两步法使得各种杂质的含量降到最低，提高了的主反应的转化率；通过调整混合溶剂的比例来降低反应体系的粘稠度，使得工艺更容易放大，适合大规模的工业化生产。
一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其步骤如下
(1)乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂介质中，催化剂作用下反应得到甲酰基乙酸乙酯的钠盐；催化剂为乙醇钠或甲醇钠，催化剂与原料乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2.5：1，溶剂乙酸乙酯与乙醇的质量比为1：1～3：1；
(2)甲酰基乙酸乙酯的钠盐加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂后，再与二甲胺盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯；乙酸乙酯与乙醇的质量比为1：1～3：1。
所述的步骤(2)中二甲胺盐为二甲胺盐酸盐，二甲胺碳酸盐，二甲胺硫酸盐，二甲胺磷酸盐，二甲胺盐与乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2：1。
所述的步骤(1)中反应压力为2～4MPa，反应温度为30～80℃，反应时间为2～8h。
所述的步骤(2)中反应压力为2～4MPa，反应温度为0～60℃，反应时间为2～8h。
所述的步骤(1)具体步骤为，在高压釜中加入乙酸乙酯，甲醇钠或乙醇钠及乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入一氧化碳，升温反应，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
所述的步骤(2)具体步骤为，甲酰基乙酸乙酯的钠盐及乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂，搅拌，分批加入二甲胺盐，反应得到N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。
所述的步骤(1)中催化剂与原料乙酸乙酯的摩尔比为2：1，乙酸乙酯与乙醇的质量比为2.2：1。
所述的步骤(2)中催化剂与乙酸乙酯的摩尔比为2：1，乙酸乙酯与乙醇的质量比为2.2：1。
本工艺路线共两步，如图4所示，乙酸乙酯、一氧化碳、乙醇在一定温度、一定压力下反应得到甲酰基乙酸乙酯的钠盐，然后调整乙酸乙酯和乙醇的比例后，再与二甲胺盐反应制得N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。整个工艺路线原料便宜易得，溶剂易回收，成本低，工艺简单，操作方便，产品纯度高，总收率高。
有益效果：
1、工艺分两步先制备甲酰基乙酸乙酯的钠盐，然后将反应体系中的一氧化碳置换干净再与二甲胺盐反应，有效降低了体系中杂质的含量；
2、由于中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐是固体，在体系中的浓度高，导致其流动性差，本工艺在第二步反应中通过调整混合溶剂的比例，增加中间体的溶解度，大幅降低了反应体系的粘稠度，使得工艺更容易放大，适合大规模的工业化连续生产；
3、整个工艺原材料便宜易得，溶剂容易回收，且两步反应的总收率高达90％，产品纯度99.5％。
附图说明
图1本发明实施例1中N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的纯度
图2为本发明中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐的氢谱图
图3本发明实施例1中N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的氢谱图
图4本发明的工艺路线
具体实施方式
实施例1
步骤1：在高压釜中加入乙酸乙酯(88g，1mol)，乙醇钠(68g，1mol)及440g的混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1：1)，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入3.0MP的一氧化碳，升温到40℃。该温度和压力下，反应4小时，降温，泄压，出料，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
步骤2：在三口烧瓶中加入中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐及176g混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1：1)，开动搅拌，10℃分批加入二甲胺盐酸盐(82g，1mol)，温度控制在10℃，反应4小时后，过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，得到粗产品，精馏，收集86℃(186Pa)馏分，得到129g的无色液体，总收率为90％。
实验结果如下：
(1)产品纯度(GC)：99.7％见图1
(2)1HNMR
中间体(D2O,300M):见图2
产品(CDCl3,300M):见图3
实施例2
步骤1：在高压釜中加入乙酸乙酯(70g，0.79mol)，乙醇钠(652g，0.952mol)及210g的混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1.5：1)，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入2.0MP的一氧化碳，升温到50℃。该温度和压力下，反应3小时，降温，泄压，出料，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
步骤2：在三口烧瓶中加入中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐及210g混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1.5：1)，开动搅拌，20℃下分批加入二甲胺盐酸盐(71g，0.87mol)，温度控制在20℃，反应3小时后，过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，得到粗产品，精馏，收集86℃(186Pa)馏分，得到102g的无色液体，总收率为90.5％。
实验结果如下：
产品纯度(GC)：99.6％
实施例3
步骤1：在高压釜中加入乙酸乙酯(90g，1.02mol)，乙醇钠(139g，2mol)及540g的混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝2.2：1)，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入3.0MP的一氧化碳，升温到60℃。该温度和压力下，反应8小时，降温，泄压，出料，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
步骤2：在三口烧瓶中加入中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐及450g混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝2.2：1)，开动搅拌，40℃下分批加入二甲胺盐酸盐(128g，1.58mol)，温度控制在40℃，反应6小时后，过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，得到粗产品，精馏，收集86℃(186Pa)馏分，得到132g的无色液体，总收率为91％。
实验结果如下：
产品纯度(GC)：99.5％
实施例4
步骤1：在高压釜中加入乙酸乙酯(100g，1.14mol)，乙醇钠(194g，2.85mol)及1000g的混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝3：1)，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入4.0MP的一氧化碳，升温到80℃。该温度和压力下，反应2小时，降温，泄压，出料，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
步骤2：在三口烧瓶中加入中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐及600g混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝3：1)，开动搅拌，60℃下分批加入二甲胺盐酸盐(186g，2.28mol)，温度控制在60℃，反应8小时后，过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，得到粗产品，精馏，收集86℃(186Pa)馏分，得到147g的无色液体，总收率为90％。
实验结果如下：
产品纯度(GC)：99.5％
实施例5
步骤1：在高压釜中加入乙酸乙酯(88g，1mol)，甲醇钠(54g，1mol)及440g的混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1：1)，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入3.0MP的一氧化碳，升温到40℃。该温度和压力下，反应4小时，降温，泄压，出料，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
步骤2：在三口烧瓶中加入中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐及176g混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1：1)，开动搅拌，10℃分批加入二甲胺盐酸盐(82g，1mol)，温度控制在10℃，反应4小时后，过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，得到粗产品，精馏，收集86℃(186Pa)馏分，得到127g的无色液体，总收率为89％。
实验结果如下：
产品纯度(GC)：99.5％
实施例6
步骤1：在高压釜中加入乙酸乙酯(70g，0.79mol)，乙醇钠(51g，0.952mol)及210g的混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1.5：1)，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入2.0MP的一氧化碳，升温到50℃。该温度和压力下，反应3小时，降温，泄压，出料，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
步骤2：在三口烧瓶中加入中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐及210g混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝1.5：1)，开动搅拌，20℃下分批加入二甲胺盐酸盐(71g，0.87mol)，温度控制在20℃，反应3小时后，过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，得到粗产品，精馏，收集86℃(186Pa)馏分，得到101.8g的无色液体，总收率为90％。
实验结果如下：
产品纯度(GC)：99.6％
实施例7
步骤1：在高压釜中加入乙酸乙酯(90g，1.02mol)，乙醇钠(108g，2mol)及540g的混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝2.2：1)，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入3.0MP的一氧化碳，升温到60℃。该温度和压力下，反应8小时，降温，泄压，出料，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
步骤2：在三口烧瓶中加入中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐及450g混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝2.2：1)，开动搅拌，40℃下分批加入二甲胺碳酸盐(169g，1.58mol)，温度控制在40℃，反应6小时后，过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，得到粗产品，精馏，收集86℃(186Pa)馏分，得到131g的无色液体，总收率为89.6％。
实验结果如下：
产品纯度(GC)：99.5％
实施例8
步骤1：在高压釜中加入乙酸乙酯(100g，1.14mol)，乙醇钠(154g，2.85mol)及1000g的混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝3：1)，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入4.0MP的一氧化碳，升温到80℃。该温度和压力下，反应2小时，降温，泄压，出料，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
步骤2：在三口烧瓶中加入中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐及600g混合溶剂(乙酸乙酯/乙醇＝3：1)，开动搅拌，60℃下分批加入二甲胺磷酸盐(326g，2.28mol)，温度控制在60℃，反应8小时后，过滤，滤液浓缩至无溶剂蒸出，得到粗产品，精馏，收集86℃(186Pa)馏分，得到149g的无色液体，总收率为91％。
实验结果如下：
产品纯度(GC)：99.4％。
Claims (8)
1.一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其特征在于：
(1)乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂介质中，催化剂作用下反应得到甲酰基乙酸乙酯的钠盐；催化剂为乙醇钠或甲醇钠，催化剂与原料乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2.5：1，溶剂乙酸乙酯与乙醇的质量比为1：1～3：1；
(2)甲酰基乙酸乙酯的钠盐加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂后，再与二甲胺盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯；乙酸乙酯与乙醇的质量比为1：1～3：1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中二甲胺盐为二甲胺盐酸盐，二甲胺碳酸盐，二甲胺硫酸盐，二甲胺磷酸盐，二甲胺盐与乙酸乙酯的摩尔比为1：1～2：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中反应压力为2～4MPa，反应温度为30～80℃，反应时间为2～8h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中反应压力为2～4MPa，反应温度为0～60℃，反应时间为2～8h。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)具体步骤为，在高压釜中加入乙酸乙酯，甲醇钠或乙醇钠及乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂，关闭高压釜，开动搅拌，氮气置换，然后充入一氧化碳，升温反应，得到中间体甲酰基乙酸乙酯的钠盐。
6.根据权利要求1或2或4所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)具体步骤为，甲酰基乙酸乙酯的钠盐及乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂，搅拌，分批加入二甲胺盐，反应得到N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。
7.根据权利要求1至4任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中催化剂与原料乙酸乙酯的摩尔比为2：1，乙酸乙酯与乙醇的质量比为2.2：1。
8.根据权利要求1至4任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中催化剂与乙酸乙酯的摩尔比为2：1，乙酸乙酯与乙醇的质量比为2.2：1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160608 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |