CN102603570B - 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法 - Google Patents
一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102603570B CN102603570B CN 201210029871 CN201210029871A CN102603570B CN 102603570 B CN102603570 B CN 102603570B CN 201210029871 CN201210029871 CN 201210029871 CN 201210029871 A CN201210029871 A CN 201210029871A CN 102603570 B CN102603570 B CN 102603570B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trimethoxy
- cyanophenyl
- preparation
- prussiate
- benzene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明属于化工中间体制备技术领域,特别涉及一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法。将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I2和铜盐溶于离子液体中,密闭条件下控制温度为160~240℃反应5h以上,即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈。本发明使用的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较低,整体合成路线步骤少,操作简单,有效地降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化工中间体制备技术领域,特别涉及一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法。
背景技术
2,3,4-三甲氧基苯腈,是较为昂贵的医药中间体(Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(7):1873-1884), 例如可以用来合成2,3,4-三甲氧基苯甲酸,并进一步合成具有治疗恶性肿瘤的5,6,7-三烷氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物,用于合成具有镇痛、舒张冠状动脉血管、抗惊厥和降血压作用的2,3,4-三甲氧基苯甲酸-1-派嗪基乙酯(Rakhit S, Bagli J F. 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines[P]. US 4333937. 1982)。目前,三甲氧基苯腈的制备方法主要如下:(1)以三甲氧基苯甲酸为原料制备。如以三甲氧基苯甲酸和氯化亚砜作用生成三甲氧基苯甲酰氯,再与氢氧化铵反应转化为三甲氧基苯甲酰胺,经历脱水反应后得到三甲氧基苯腈(J. Org. Chem., 1959, 24, 387)。这种方法分三步进行,每一步都需要提取出中间体,使用强腐蚀性的氯化亚砜和一定毒性的三氯氧磷,总产率不高。或者将三甲氧基苯甲酸和硫氰酸铅反应一步制取三甲氧基苯腈(Berichte der deutschen pharmazeutischen Gesellschaft, 1934, 277, 221-223),但这种方法使用了强毒性的铅化合物,反应中放出硫化氢,带来较大的环境污染问题。(2)以三甲氧基苯甲醛为原料的合成方法。三甲氧基苯甲醛可在冰醋酸中与硝基丙烷和磷酸反应,生成三甲氧基苯腈,产率可达到70%以上(J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2203)。此方法使用的硝基丙烷原料易于爆炸,而且使用较强的酸,具有一定的危险性。此外原料三甲氧基苯甲醛价格较高,工业生产成本较高。(3)陈兴权等报道了以焦性没食子酸为原料合成2,3,4-三甲氧基苯腈的方法(精细石油化工,2011, 28 (1): 57-60),反应式如下:
先是焦性没食子酸的甲基化,经历溴代和氰化后得到2,3,4-三甲氧基苯腈。尽管这种方法的基本原料焦性没食子酸较为便宜,但反应步骤多,使用较贵的N-溴代琥珀酰亚胺和氰化亚铜试剂,生产成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,可以一步法制备三甲氧基苯腈,克服现有方法中反应步骤多、综合成本高的问题。
本发明采用的技术方案如下:
一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I2和铜盐溶于离子液体中,密闭条件下控制温度为160~240℃反应5h以上,即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈。
投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:0.2-5:0.3-2:0.4-1:0.3-2。
所述氰化物为铁氰化钾、水合铁氰化钾、氰化钠或氰化钾,优选铁氰化钾。
所述铜盐为氯化铜、水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜或氧化亚铜,优选氯化铜。
所述的催化剂为AgNO3。
所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,优选1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
离子液体的量以能溶解各原料为宜,没有特别要求。
当所述氰化物为铁氰化钾或水合铁氰化钾时,投料物质的量比优选为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:0.5:0.8:0.5:0.8。
所述氰化物为氰化钠或氰化钾时,投料物质的量比优选为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:1.2:0.8:0.5:0.8。
反应优选在180℃进行35h。
本发明的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较低,如自己制备,可使用成本较低的邻三苯酚作为原料,通过甲基化方法制取。获得的2,3,4-三甲氧基苯腈产物可使用柱色谱或减压蒸馏方法对产物进行提纯,对提纯后的纯品进行称量定量,产率最高达72%。
本发明所述的2,3,4-三甲氧基苯腈化合物结构式如下所示:
合成路线如下:
本发明相对于现有技术,有以下优点:
本发明使用的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较为便宜,整体合成路线步骤少,操作简单,且有效地降低了生产成本。
附图说明
图1为产品2,3,4-三甲氧基苯腈的1H-NMR图;
图2为产品2,3,4-三甲氧基苯腈的13C-NMR图。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
实施例1
向反应管中加入0.5mmol 1,2,3-三甲氧基苯、0.25mmol I2、0.4mmol氯化铜、0.4mmol硝酸银、0.25mmol铁氰化钾、1.5mL1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。密封反应管后,将反应管置入预热到180℃的油浴锅中,在180℃下磁力搅拌35小时。待反应结束后,冷却反应体系至室温。通过柱色谱对反应后的混合物进行提纯。得到的2,3,4-三甲氧基苯腈产物为白色固体,产率为72%。使用1H-NMR和13C-NMR确定产物的结构,其1H-NMR图和13C-NMR图分别见图1和2。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 158.1, 155.9, 141.9, 128.9, 116.7, 107.6, 99.1, 61.8, 61.1, 56.4。
实施例2
向反应管中加入2.5mmol 1,2,3-三甲氧基苯、1.25mmol I2、2mmol氯化铜、2mmol硝酸银、1.25mmol铁氰化钾、10mL 1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐。密封反应管后,将反应管置入预热到190℃的油浴锅中,在190℃下磁力搅拌20小时。待反应结束后,冷却反应体系至室温。通过柱色谱对反应后的混合物进行提纯。得到的2,3,4-三甲氧基苯腈产物为白色固体,产率为53%。使用1H-NMR和13C-NMR确定产物的结构,其谱图数据和实施例1相同。
实施例3
向反应管中加入1mmol 1,2,3-三甲氧基苯、0.5mmol I2、0.8mmol氯化铜、0.8mmol硝酸银、0.5mmol铁氰化钾、3mL1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。密封反应管后,将反应管置入预热到185℃的油浴锅中,在185℃下磁力搅拌25小时。待反应结束后,冷却反应体系至室温。通过柱色谱对反应后的混合物进行提纯。得到的2,3,4-三甲氧基苯腈产物为白色固体,产率为42%。
实施例4-6
将实施例1中的铁氰化钾分别用水合铁氰化钾、氰化钠、氰化钾替代,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为68%(实施例4)、32%(实施例5)、27%(实施例6)。
实施例7-14
将实施例1中的氯化铜依次分别更换为水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜,氧化亚铜。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为71%(实施例7)、41%(实施例8)、36%(实施例9)、28%(实施例10)、30%(实施例11)、4%(实施例12)、13%(实施例13)、7%(实施例14)。
实施例15-17
将实施例1中的1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐分别用1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐替代,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为58%(实施例15)、60%(实施例16)、67%(实施例17)。
实施例18-22
将实施例1中的反应温度分别变为160℃、170℃、200℃、220℃、240℃,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为8%(实施例18)、45%(实施例19)、68%(实施例20)、27%(实施例21)、21%(实施例22)。
实施例23-25
将实施例1中的反应时间分别变为5小时,10小时,20小时,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为12%(实施例23)、46%(实施例24)、58%(实施例25)。
实施例26-30
将实施例1中1,2,3-三甲氧基苯、铁氰化钾、催化剂、I2、铜盐的投料比分别变为1:0.3:0.6:0.5:0.6,1:2:1:0.7:1,1:0.5:2:0.5:2,1:0.6:0.9:0.5:0.9,1:1:1:0.5:1,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为62%(实施例26)、41%(实施例27)、36%(实施例28)、63%(实施例29)、40%(实施例30)。
上述实施例为本发明优选的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1. 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I2和铜盐溶于离子液体中,于密闭状态下控制温度为160~240℃反应5h以上,即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈;所述的催化剂为AgNO3。
2.如权利要求1所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:0.2-5:0.3-2:0.4-1:0.3-2。
3.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述氰化物为铁氰化钾、水合铁氰化钾、氰化钠或氰化钾。
4.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述铜盐为氯化铜、水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜或氧化亚铜。
5.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
6.权利要求1-5之一所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述氰化物为铁氰化钾或水合铁氰化钾,投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:0.5:0.8:0.5:0.8。
7.如权利要求1-5之一所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述氰化物为氰化钠或氰化钾,投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:1.2:0.8:0.5:0.8。
8.如权利要求1-5之一所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,反应在180℃进行35h。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201210029871 CN102603570B (zh) | 2012-02-10 | 2012-02-10 | 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201210029871 CN102603570B (zh) | 2012-02-10 | 2012-02-10 | 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102603570A CN102603570A (zh) | 2012-07-25 |
CN102603570B true CN102603570B (zh) | 2013-12-18 |
Family
ID=46521419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201210029871 Expired - Fee Related CN102603570B (zh) | 2012-02-10 | 2012-02-10 | 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102603570B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107903190A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-04-13 | 郑州盖科科技有限公司 | 一种对叔丁基邻苯二甲腈的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4333937A (en) * | 1980-04-18 | 1982-06-08 | American Home Products Corp. | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5526431B2 (ja) * | 2010-02-19 | 2014-06-18 | 国立大学法人 千葉大学 | ニトリル化合物の製造方法 |
-
2012
- 2012-02-10 CN CN 201210029871 patent/CN102603570B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4333937A (en) * | 1980-04-18 | 1982-06-08 | American Home Products Corp. | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Copper-Mediated Sequential Cyanation of Aryl C-B and Arene C-H Bonds Using Ammonium Iodide and DMF;Jinho等;《JACS》;20120124;第134卷;2528−2531 * |
Jinho等.Copper-Mediated Sequential Cyanation of Aryl C-B and Arene C-H Bonds Using Ammonium Iodide and DMF.《JACS》.2012,第134卷2528-2531. |
JP特开2011-168551A 2011.09.01 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102603570A (zh) | 2012-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105801575B (zh) | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 | |
CN104447686B (zh) | 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法 | |
CN109053625A (zh) | 一种取代苯并噻唑c2烷基化衍生物的制备方法 | |
CN103275016B (zh) | 一种2-取代喹唑啉化合物的合成方法 | |
CN103420902A (zh) | 一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法 | |
CN102603570B (zh) | 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法 | |
CN103980188B (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
CN107118215B (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
CN103788010B (zh) | 非布索坦中间体及其制备方法 | |
CN105254574B (zh) | 一种维生素b1关键中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的简便制备方法 | |
CN103922934B (zh) | 活泼亚甲基化合物的烷基化方法 | |
CN102702175A (zh) | 一种吲哚-3-琥珀酰亚胺的制备方法 | |
CN103833660B (zh) | 拉莫三嗪及其中间体的制备方法 | |
CN113372353A (zh) | 一种二氟烷基化的二氢呋喃喹啉酮衍生物及其制备方法 | |
CN105348094A (zh) | 一种酰氯和炔的加成产物及其制备方法 | |
CN106749038A (zh) | 一种氟班色林的制备方法 | |
CN104402690A (zh) | 法尼醛的制备方法及陪瑞维a酸的制备方法 | |
CN106883185B (zh) | 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法 | |
CN101555248B (zh) | 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法 | |
CN104016913B (zh) | 一种制备酰胺化合物的方法 | |
CN109761894A (zh) | 一种5-溴-2-吡啶甲酸的制备方法 | |
CN104356139B (zh) | 一种氯化两面针碱的合成方法 | |
CN110407676B (zh) | 一种二苯乙二酮类化合物的合成方法及应用 | |
CN104016914B (zh) | 一种酰胺化合物的制备方法 | |
CN103896834A (zh) | 一种2-氰基-3-环丁基吡啶及其化学合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131218 Termination date: 20150210 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |