CN102603570B

CN102603570B - 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法

Info

Publication number: CN102603570B
Application number: CN 201210029871
Authority: CN
Inventors: 任运来; 田欣哲; 李国芝; 巫滨; 牛睿祺; 侯超东
Original assignee: Henan University of Science and Technology
Current assignee: Henan University of Science and Technology
Priority date: 2012-02-10
Filing date: 2012-02-10
Publication date: 2013-12-18
Anticipated expiration: 2032-02-10
Also published as: CN102603570A

Abstract

本发明属于化工中间体制备技术领域，特别涉及一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法。将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I₂和铜盐溶于离子液体中，密闭条件下控制温度为160～240℃反应5h以上，即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈。本发明使用的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较低，整体合成路线步骤少，操作简单，有效地降低了生产成本。

Description

一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法

技术领域

本发明属于化工中间体制备技术领域，特别涉及一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法。

背景技术

2,3,4-三甲氧基苯腈，是较为昂贵的医药中间体（Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(7)：1873-1884）, 例如可以用来合成2,3,4-三甲氧基苯甲酸，并进一步合成具有治疗恶性肿瘤的5,6,7-三烷氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物，用于合成具有镇痛、舒张冠状动脉血管、抗惊厥和降血压作用的2,3,4-三甲氧基苯甲酸-1-派嗪基乙酯(Rakhit S, Bagli J F. 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines[P]. US 4333937. 1982)。目前，三甲氧基苯腈的制备方法主要如下：（1）以三甲氧基苯甲酸为原料制备。如以三甲氧基苯甲酸和氯化亚砜作用生成三甲氧基苯甲酰氯，再与氢氧化铵反应转化为三甲氧基苯甲酰胺，经历脱水反应后得到三甲氧基苯腈（J. Org. Chem., 1959, 24, 387）。这种方法分三步进行，每一步都需要提取出中间体，使用强腐蚀性的氯化亚砜和一定毒性的三氯氧磷，总产率不高。或者将三甲氧基苯甲酸和硫氰酸铅反应一步制取三甲氧基苯腈（Berichte der deutschen pharmazeutischen Gesellschaft, 1934, 277, 221-223），但这种方法使用了强毒性的铅化合物，反应中放出硫化氢，带来较大的环境污染问题。（2）以三甲氧基苯甲醛为原料的合成方法。三甲氧基苯甲醛可在冰醋酸中与硝基丙烷和磷酸反应，生成三甲氧基苯腈，产率可达到70%以上（J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2203）。此方法使用的硝基丙烷原料易于爆炸，而且使用较强的酸，具有一定的危险性。此外原料三甲氧基苯甲醛价格较高，工业生产成本较高。（3）陈兴权等报道了以焦性没食子酸为原料合成2,3,4-三甲氧基苯腈的方法（精细石油化工，2011, 28 (1): 57-60），反应式如下：

先是焦性没食子酸的甲基化，经历溴代和氰化后得到2,3,4-三甲氧基苯腈。尽管这种方法的基本原料焦性没食子酸较为便宜，但反应步骤多，使用较贵的N-溴代琥珀酰亚胺和氰化亚铜试剂，生产成本较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，可以一步法制备三甲氧基苯腈，克服现有方法中反应步骤多、综合成本高的问题。

本发明采用的技术方案如下：

一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I₂和铜盐溶于离子液体中，密闭条件下控制温度为160～240℃反应5h以上，即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈。

投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯：氰化物：催化剂：I₂：铜盐为1：0.2-5：0.3-2：0.4-1：0.3-2。

所述氰化物为铁氰化钾、水合铁氰化钾、氰化钠或氰化钾，优选铁氰化钾。

所述铜盐为氯化铜、水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜或氧化亚铜，优选氯化铜。

所述的催化剂为AgNO₃。

所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，优选1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。

离子液体的量以能溶解各原料为宜，没有特别要求。

当所述氰化物为铁氰化钾或水合铁氰化钾时，投料物质的量比优选为1,2,3-三甲氧基苯：氰化物：催化剂：I₂：铜盐为1：0.5：0.8：0.5：0.8。

所述氰化物为氰化钠或氰化钾时，投料物质的量比优选为1,2,3-三甲氧基苯：氰化物：催化剂：I₂：铜盐为1：1.2：0.8：0.5：0.8。

反应优选在180℃进行35h。

本发明的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较低，如自己制备，可使用成本较低的邻三苯酚作为原料，通过甲基化方法制取。获得的2,3,4-三甲氧基苯腈产物可使用柱色谱或减压蒸馏方法对产物进行提纯，对提纯后的纯品进行称量定量，产率最高达72%。

本发明所述的2,3,4-三甲氧基苯腈化合物结构式如下所示：

；

合成路线如下：

Figure 2012100298717100002DEST_PATH_IMAGE003

。

本发明相对于现有技术，有以下优点：

本发明使用的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较为便宜，整体合成路线步骤少，操作简单，且有效地降低了生产成本。

附图说明

图1为产品2,3,4-三甲氧基苯腈的¹H-NMR图；

图2为产品2,3,4-三甲氧基苯腈的¹³C-NMR图。

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

向反应管中加入0.5mmol 1,2,3-三甲氧基苯、0.25mmol I₂、0.4mmol氯化铜、0.4mmol硝酸银、0.25mmol铁氰化钾、1.5mL1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。密封反应管后，将反应管置入预热到180℃的油浴锅中，在180℃下磁力搅拌35小时。待反应结束后，冷却反应体系至室温。通过柱色谱对反应后的混合物进行提纯。得到的2,3,4-三甲氧基苯腈产物为白色固体，产率为72%。使用¹H-NMR和¹³C-NMR确定产物的结构，其¹H-NMR图和¹³C-NMR图分别见图1和2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = 158.1, 155.9, 141.9, 128.9, 116.7, 107.6, 99.1, 61.8, 61.1, 56.4。

实施例2

向反应管中加入2.5mmol 1,2,3-三甲氧基苯、1.25mmol I₂、2mmol氯化铜、2mmol硝酸银、1.25mmol铁氰化钾、10mL 1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐。密封反应管后，将反应管置入预热到190℃的油浴锅中，在190℃下磁力搅拌20小时。待反应结束后，冷却反应体系至室温。通过柱色谱对反应后的混合物进行提纯。得到的2,3,4-三甲氧基苯腈产物为白色固体，产率为53%。使用¹H-NMR和¹³C-NMR确定产物的结构,其谱图数据和实施例1相同。

实施例3

向反应管中加入1mmol 1,2,3-三甲氧基苯、0.5mmol I₂、0.8mmol氯化铜、0.8mmol硝酸银、0.5mmol铁氰化钾、3mL1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。密封反应管后，将反应管置入预热到185℃的油浴锅中，在185℃下磁力搅拌25小时。待反应结束后，冷却反应体系至室温。通过柱色谱对反应后的混合物进行提纯。得到的2,3,4-三甲氧基苯腈产物为白色固体，产率为42%。

实施例4-6

将实施例1中的铁氰化钾分别用水合铁氰化钾、氰化钠、氰化钾替代，其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为68%（实施例4）、32%（实施例5）、27%（实施例6）。

实施例7-14

将实施例1中的氯化铜依次分别更换为水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜，氧化亚铜。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为71%（实施例7）、41%（实施例8）、36%（实施例9）、28%（实施例10）、30%（实施例11）、4%（实施例12）、13%（实施例13）、7%（实施例14）。

实施例15-17

将实施例1中的1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐分别用1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐替代，其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为58%（实施例15）、60%（实施例16）、67%（实施例17）。

实施例18-22

将实施例1中的反应温度分别变为160℃、170℃、200℃、220℃、240℃，其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为8%（实施例18）、45%（实施例19）、68%（实施例20）、27%（实施例21）、21%（实施例22）。

实施例23-25

将实施例1中的反应时间分别变为5小时，10小时，20小时，其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为12%（实施例23）、46%（实施例24）、58%（实施例25）。

实施例26-30

将实施例1中1,2,3-三甲氧基苯、铁氰化钾、催化剂、I₂、铜盐的投料比分别变为1：0.3：0.6：0.5：0.6，1：2：1：0.7：1，1：0.5：2：0.5：2，1：0.6：0.9：0.5：0.9，1：1：1：0.5：1，其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为62%（实施例26）、41%（实施例27）、36%（实施例28）、63%（实施例29）、40%（实施例30）。

上述实施例为本发明优选的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1. 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I₂和铜盐溶于离子液体中，于密闭状态下控制温度为160～240℃反应5h以上，即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈；所述的催化剂为AgNO₃。

2.如权利要求1所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯：氰化物：催化剂：I₂：铜盐为1：0.2-5：0.3-2：0.4-1：0.3-2。

3.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述氰化物为铁氰化钾、水合铁氰化钾、氰化钠或氰化钾。

4.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述铜盐为氯化铜、水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜或氧化亚铜。

5.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。

6.权利要求1-5之一所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述氰化物为铁氰化钾或水合铁氰化钾，投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯：氰化物：催化剂：I₂：铜盐为1：0.5：0.8：0.5：0.8。

7.如权利要求1-5之一所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，所述氰化物为氰化钠或氰化钾，投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯：氰化物：催化剂：I₂：铜盐为1：1.2：0.8：0.5：0.8。

8.如权利要求1-5之一所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于，反应在180℃进行35h。