CN102603570A - 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工中间体制备技术领域,特别涉及一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法。将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I2和铜盐溶于离子液体中,密闭条件下控制温度为160~240℃反应5h以上,即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈。本发明使用的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较低,整体合成路线步骤少,操作简单,有效地降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化工中间体制备技术领域,特别涉及一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法。
背景技术
2,3,4-三甲氧基苯腈,是较为昂贵的医药中间体(Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(7):1873-1884), 例如可以用来合成2,3,4-三甲氧基苯甲酸,并进一步合成具有治疗恶性肿瘤的5,6,7-三烷氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物,用于合成具有镇痛、舒张冠状动脉血管、抗惊厥和降血压作用的2,3,4-三甲氧基苯甲酸-1-派嗪基乙酯(Rakhit S, Bagli J F. 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines[P]. US 4333937. 1982)。目前,三甲氧基苯腈的制备方法主要如下:(1)以三甲氧基苯甲酸为原料制备。如以三甲氧基苯甲酸和氯化亚砜作用生成三甲氧基苯甲酰氯,再与氢氧化铵反应转化为三甲氧基苯甲酰胺,经历脱水反应后得到三甲氧基苯腈(J. Org. Chem., 1959, 24, 387)。这种方法分三步进行,每一步都需要提取出中间体,使用强腐蚀性的氯化亚砜和一定毒性的三氯氧磷,总产率不高。或者将三甲氧基苯甲酸和硫氰酸铅反应一步制取三甲氧基苯腈(Berichte der deutschen pharmazeutischen Gesellschaft, 1934, 277, 221-223),但这种方法使用了强毒性的铅化合物,反应中放出硫化氢,带来较大的环境污染问题。(2)以三甲氧基苯甲醛为原料的合成方法。三甲氧基苯甲醛可在冰醋酸中与硝基丙烷和磷酸反应,生成三甲氧基苯腈,产率可达到70%以上(J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2203)。此方法使用的硝基丙烷原料易于爆炸,而且使用较强的酸,具有一定的危险性。此外原料三甲氧基苯甲醛价格较高,工业生产成本较高。(3)陈兴权等报道了以焦性没食子酸为原料合成2,3,4-三甲氧基苯腈的方法(精细石油化工,2011, 28 (1): 57-60),反应式如下:
先是焦性没食子酸的甲基化,经历溴代和氰化后得到2,3,4-三甲氧基苯腈。尽管这种方法的基本原料焦性没食子酸较为便宜,但反应步骤多,使用较贵的N-溴代琥珀酰亚胺和氰化亚铜试剂,生产成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,可以一步法制备三甲氧基苯腈,克服现有方法中反应步骤多、综合成本高的问题。
本发明采用的技术方案如下:
一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I2和铜盐溶于离子液体中,密闭条件下控制温度为160~240℃反应5h以上,即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈。
投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:0.2-5:0.3-2:0.4-1:0.3-2。
所述氰化物为铁氰化钾、水合铁氰化钾、氰化钠或氰化钾,优选铁氰化钾。
所述铜盐为氯化铜、水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜或氧化亚铜,优选氯化铜。
所述的催化剂为AgNO3。
所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,优选1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
离子液体的量以能溶解各原料为宜,没有特别要求。
当所述氰化物为铁氰化钾或水合铁氰化钾时,投料物质的量比优选为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:0.5:0.8:0.5:0.8。
所述氰化物为氰化钠或氰化钾时,投料物质的量比优选为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:1.2:0.8:0.5:0.8。
反应优选在180℃进行35h。
本发明的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较低,如自己制备,可使用成本较低的邻三苯酚作为原料,通过甲基化方法制取。获得的2,3,4-三甲氧基苯腈产物可使用柱色谱或减压蒸馏方法对产物进行提纯,对提纯后的纯品进行称量定量,产率最高达72%。
本发明所述的2,3,4-三甲氧基苯腈化合物结构式如下所示:
;
合成路线如下:
本发明相对于现有技术,有以下优点:
本发明使用的原料1,2,3-三甲氧基苯价格较为便宜,整体合成路线步骤少,操作简单,且有效地降低了生产成本。
附图说明
图1为产品2,3,4-三甲氧基苯腈的1H-NMR图;
图2为产品2,3,4-三甲氧基苯腈的13C-NMR图。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
实施例1
向反应管中加入0.5mmol 1,2,3-三甲氧基苯、0.25mmol I2、0.4mmol氯化铜、0.4mmol硝酸银、0.25mmol铁氰化钾、1.5mL1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。密封反应管后,将反应管置入预热到180℃的油浴锅中,在180℃下磁力搅拌35小时。待反应结束后,冷却反应体系至室温。通过柱色谱对反应后的混合物进行提纯。得到的2,3,4-三甲氧基苯腈产物为白色固体,产率为72%。使用1H-NMR和13C-NMR确定产物的结构,其1H-NMR图和13C-NMR图分别见图1和2。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 158.1, 155.9, 141.9, 128.9, 116.7, 107.6, 99.1, 61.8, 61.1, 56.4。
实施例2
向反应管中加入2.5mmol 1,2,3-三甲氧基苯、1.25mmol I2、2mmol氯化铜、2mmol硝酸银、1.25mmol铁氰化钾、10mL 1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐。密封反应管后,将反应管置入预热到190℃的油浴锅中,在190℃下磁力搅拌20小时。待反应结束后,冷却反应体系至室温。通过柱色谱对反应后的混合物进行提纯。得到的2,3,4-三甲氧基苯腈产物为白色固体,产率为53%。使用1H-NMR和13C-NMR确定产物的结构,其谱图数据和实施例1相同。
实施例3
向反应管中加入1mmol 1,2,3-三甲氧基苯、0.5mmol I2、0.8mmol氯化铜、0.8mmol硝酸银、0.5mmol铁氰化钾、3mL1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。密封反应管后,将反应管置入预热到185℃的油浴锅中,在185℃下磁力搅拌25小时。待反应结束后,冷却反应体系至室温。通过柱色谱对反应后的混合物进行提纯。得到的2,3,4-三甲氧基苯腈产物为白色固体,产率为42%。
实施例4-6
将实施例1中的铁氰化钾分别用水合铁氰化钾、氰化钠、氰化钾替代,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为68%(实施例4)、32%(实施例5)、27%(实施例6)。
实施例7-14
将实施例1中的氯化铜依次分别更换为水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜,氧化亚铜。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为71%(实施例7)、41%(实施例8)、36%(实施例9)、28%(实施例10)、30%(实施例11)、4%(实施例12)、13%(实施例13)、7%(实施例14)。
实施例15-17
将实施例1中的1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐分别用1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐替代,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为58%(实施例15)、60%(实施例16)、67%(实施例17)。
实施例18-22
将实施例1中的反应温度分别变为160℃、170℃、200℃、220℃、240℃,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为8%(实施例18)、45%(实施例19)、68%(实施例20)、27%(实施例21)、21%(实施例22)。
实施例23-25
将实施例1中的反应时间分别变为5小时,10小时,20小时,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为12%(实施例23)、46%(实施例24)、58%(实施例25)。
实施例26-30
将实施例1中1,2,3-三甲氧基苯、铁氰化钾、催化剂、I2、铜盐的投料比分别变为1:0.3:0.6:0.5:0.6,1:2:1:0.7:1,1:0.5:2:0.5:2,1:0.6:0.9:0.5:0.9,1:1:1:0.5:1,其他条件同实施例1。2,3,4-三甲氧基苯腈的产率分别为62%(实施例26)、41%(实施例27)、36%(实施例28)、63%(实施例29)、40%(实施例30)。
上述实施例为本发明优选的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1. 一种2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,将1,2,3-三甲氧基苯、氰化物、催化剂、I2和铜盐溶于离子液体中,于密闭状态下控制温度为160~240℃反应5h以上,即得所述2,3,4-三甲氧基苯腈。
2.如权利要求1所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:0.2-5:0.3-2:0.4-1:0.3-2。
3.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述氰化物为铁氰化钾、水合铁氰化钾、氰化钠或氰化钾。
4.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述铜盐为氯化铜、水合氯化铜、醋酸铜、水合醋酸铜、硫酸铜、水合硫酸铜、氰化亚铜、氧化铜或氧化亚铜。
5.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述的催化剂为AgNO3。
6.如权利要求2所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
7.权利要求1-6之一所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述氰化物为铁氰化钾或水合铁氰化钾,投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:0.5:0.8:0.5:0.8。
8.如权利要求1-6之一所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,所述氰化物为氰化钠或氰化钾,投料物质的量比为1,2,3-三甲氧基苯:氰化物:催化剂:I2:铜盐为1:1.2:0.8:0.5:0.8。
9.如权利要求1-6之一所述的2,3,4-三甲氧基苯腈的制备方法,其特征在于,反应在180℃进行35h。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JP2011168551A (ja) * | 2010-02-19 | 2011-09-01 | Chiba Univ | ニトリル化合物の製造方法 |
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JINHO等: "Copper-Mediated Sequential Cyanation of Aryl C-B and Arene C-H Bonds Using Ammonium Iodide and DMF", 《JACS》, vol. 134, 24 January 2012 (2012-01-24), pages 2528 - 2531 * |
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