CN109553543A - 一种n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及精细化工中间体合成技术领域，具体涉及一种N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法。该方法包括：以乙酸乙酯、一氧化碳与二甲胺为起始原料，在固体碱催化剂的作用下反应生成目标产物N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯；所述固体碱催化剂优选为负载型固体碱催化剂。本发明解决了现有技术中原料来源困难、价格昂贵、工艺条件苛刻、三废量大、产率低、成本高、不适于工业生产等问题；原料来源便捷，成本低，反应条件友好，副产物大大降低，其总收率高，原料利用率高，生产成本低且纯度高，适合大规模工业化连续生产。

Description

一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法
技术领域
本发明涉及精细化工中间体合成技术领域，具体涉及一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法。
技术背景
N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，是一种重要的有机中间体，英文名称为Ethyl N,N-dimethylaminoacrylate，CAS号码为924-99-2，分子式为C7H13NO2，结构式为：
其分子中有聚合性的乙烯基和活性的叔氨基，可用于生产阳离子型高分子絮凝剂、塑料、涂料、粘合剂和日用化学品等。
N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯更是合成沙星类，即喹诺酮类药物的重要原料。喹诺酮类药物是目前临床使用最为广泛的抗感染药，由于其具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其它抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选，也是第一大类抗菌药。合成喹诺酮类药物的方法目前文献或专利公布的有很多，而采用N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成喹诺酮主环化合物的新工艺路线短，降低了原料消耗，提高了原子经济性，减少了三废排放，反应总收率显著提高，反应条件温和，反应后处理简单，具有良好的工业化前景。
据文献报道，其合成方法主要有亚胺络合法、一氧化碳高压合成法以及羟醛缩合法等。
亚胺络合法先由硫酸二甲酯与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)制得亚胺络合物2，其经与二甲胺反应生成二甲胺取代的亚胺络合物3，再与叔丁醇钾反应得Bredereck’s(布雷德奈克)试剂4，最后与乙酸乙酯置换，最终得到N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯1，反应方程式如下：
该工艺的收率尚可，最后一步反应基本上可以定量进行，但因路线过长，原子经济性较差，原料成本高，而且用到了有毒试剂硫酸二甲酯，操作不便，不适于药物中间体大工业生产。
一氧化碳高压合成法是以一氧化碳(CO)作为羰基的来源，在高压釜中与乙酸乙酯反应生成甲酰基乙酸乙酯的钠盐5，再与二甲胺盐酸盐反应制得最终化合物N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯1(如下列反应方程式所示)；该方法使用了CO气体，需要在高压环境中进行反应，反应要求较高，操作和控制较困难：
羟醛缩合法由甲酸乙酯与乙酸乙酯在金属钠或氢化钠存在下，经羟醛缩合生成甲酰基乙酸乙酯的钠盐5，再与二甲胺盐酸盐反应制得最终化合物N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯1，该方法使用了金属钠或氢化钠，遇水产生氢气极易爆炸；反应方程式如下所示：
上述三种方法中，其中一氧化碳高压合成法和羟醛缩合法的最后一步均采用甲酰基乙酸乙酯钠盐与二甲胺盐酸盐反应制得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。该步骤在以下文献或专利中有公开：文献(Annales de Chimie,10th series,Vol,18(1932)107)方法采用乙醇作溶剂，收率低，反应时间较长；专利DE3531067(公开日期：1989年8月17号)方法采用在水溶液中反应，在水的介质中，特别是在弱酸性条件下，甲酰基乙酸乙酯钠盐很容易分解，实际参与反应的很少。以上两种方法所需要的产物均难以从反应体系中分离出来，损失较严重。专利US5030747(专利名称：氨基丙烯酸酯，公开日期：1991年7月9日)采用非质子性溶剂作为反应介质，理论上改善了上述不足，但实际上该反应是一种竞争反应，反应产生一分子产物的同时也会产生一分子水，所产生的水会使甲酰基乙酸乙酯钠盐分解，将阻止反应的进一步进行。
以下中国的专利申请都公开了一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，均使用到了二甲胺，具体内容如下：
中国专利申请CN201410395107.0(发明名称：一种3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，公开日期：2016年3月2日)的方法为：以哌啶为催化剂，乙酸乙酯与乙醇钠、一氧化碳反应生成甲酰乙酸乙酯钠盐，其再与二甲胺盐酸盐反应得到3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。虽然使用到了二甲胺，但为两步反应，即同样在使用乙醇钠得到钠盐后的第二步才用二甲胺，产生了中间产物和杂质。
CN201610206582.8(发明名称：一种3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，公开日期：2016年7月6日)是一种利用过渡金属羰基络合物来制备3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的方法，以指定用量的碱金属醇盐和含醇有机溶剂或碱金属和/或碱金属氢化物和含醇有机溶剂为原料反应生成中间体；后以中间体、乙酸乙酯以及一氧化碳气体或甲酸乙酯为原料，以含过渡金属元素的指定物质为催化剂，在高压反应釜中，以压力为2-5MPa，温度为50-100℃，进行4-10h的缩合反应，生成含有指定碱金属盐的溶液；最后将上述溶液分批加入到二甲胺盐酸盐水溶液中得到3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯。该方法较为复杂，有三步反应，先得到中间体，然后再进行反应，但压力值也较高，同样存在金属钠的问题。
CN201310667831.X(发明名称：一种3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，公开日期：2015年6月17日)的方法为：以乙酸乙酯、二甲胺和一氧化碳为原料，在催化剂A与催化剂B作用下反应得到；其使用的催化剂A为乙醇钠、叔丁醇钠或氢化钠，催化剂B为碳酸二乙酯、甲酸乙酯、DMF、原甲酸三乙酯中的一种或几种混合物。该方法用到的是双催化剂，即将催化剂A+B联合进行使用，催化体系较复杂，成本较高；压力值也较高，同样需要用到乙醇钠等，在后续处理中会生产大量的钠盐，如氯化钠等，使得副产物生成量较大，经济及社会效益较差。
因此，若能开发出一种反应路线和反应体系简单，不会产生中间产物，反应条件友好，副产物大大降低，收率和纯度高的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，会有很高的经济与社会效益。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法。该方法，解决了现有技术中工艺条件苛刻、副产物高、产率低、成本高、不适于工业生产等问题。
为了实现上述目的，本发明提供的一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，包括：以乙酸乙酯、一氧化碳与二甲胺为起始原料，在固体碱催化剂作用下反应生成目标产物N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。
具体反应方程式如下：
其中，所述固体碱催化剂优选为负载型固体碱催化剂。
其中，所述负载型固体碱催化剂的载体为Al2O3或SiO2，前驱体为碱金属氢氧化物或碳酸盐。
其中，所述碱金属氢氧化物可以选择氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
其中，所述碳酸盐可以选择碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
其中，所述固体碱催化剂的用量为乙酸乙酯质量的1﹪～10﹪，优选5～10％，最优选5﹪。
其中，所述乙酸乙酯与二甲胺物质的量之比为1:(0.8～1.2)，优选为1:(1～1.2)，最优选1:1。
本发明提供的所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，反应时保持压力在0.5～2Mpa的水平，优选1Mpa。
本发明提供的所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，反应时的温度为40～60℃；优选50℃。
本发明提供的所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，反应时间为2～5小时；优选2.5～4小时，最优选4小时。
本发明提供的所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，反应过程中用到的有机溶剂为二甲苯、甲苯或二甲基亚砜。
其中，所述有机溶剂的用量为：以乙酸乙酯质量计，每摩尔乙酸乙酯加入有机溶剂100～250ml。
其中，所述固体碱催化剂的制备方法包括：将催化剂的载体在前驱体溶液中浸渍，取出后先干燥，再进行煅烧，冷却后即可作为固体碱催化剂使用。
进一步地，干燥是在烘箱内进行。
进一步地，煅烧在高温下进行。
其中，在固体碱催化剂的制备方法中，浸渍时间为5～10小时，优选8小时。
其中，在固体碱催化剂的制备方法中，干燥温度为70～80℃，干燥时间为2小时；煅烧温度为400～600℃，煅烧时间为1.5～2.5小时；优选煅烧温度为500℃，煅烧时间为2小时。
作为优选，所述载体为Al2O3、前驱体为氢氧化钠时，将Al2O3在30％浓度氢氧化钠溶液中浸渍8小时，取出后在70℃烘箱内干燥2小时，再于500℃高温下煅烧2小时，冷却后即可作为催化剂使用。
本发明提供的所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，优选地，包括：将乙酸乙酯、固体碱催化剂和二甲胺进行混合，再通入一氧化碳至压力0.5～2Mpa，升温至40～60℃后保温搅拌反应2～5小时；反应结束，得到N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。
其中，所述固体碱催化剂的用量为乙酸乙酯质量的1﹪～10﹪，优选为5～10﹪，最优选5％。
其中，所述乙酸乙酯与二甲胺物质的量之比为1:(0.8～1.2)，优选为1:(1～1.2)，最优选1:1。
作为优选，所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，反应压力为1Mpa。
作为优选，所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，反应温度为50℃。
作为优选，所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，反应时间为2.5～4小时，最优选4小时。
其中，所述固体碱催化剂为负载型固体碱催化剂；所述负载型固体碱催化剂的载体为Al2O3或SiO2，前驱体为碱金属氢氧化物或碳酸盐。
进一步地，所述碱金属氢氧化物可以选择氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；所述碳酸盐可以选择碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
更进一步地，所述碱金属氢氧化物优选为氢氧化钠或氢氧化钾。其中，反应过程中使用的有机溶剂为二甲苯、甲苯或二甲基亚砜。
其中，所述有机溶剂的用量为：以乙酸乙酯质量计，每摩尔乙酸乙酯加入有机溶剂100～250ml。
其中，所述固体碱催化剂的制备方法包括：将催化剂的载体在前驱体溶液中浸渍，取出后放入烘箱内干燥，再在高温下进行煅烧，冷却后即可作为固体碱催化剂使用。
其中，在固体碱催化剂的制备方法中，浸渍时间为5～10小时，优选8小时。
其中，在固体碱催化剂的制备方法中，烘箱干燥温度为70～80℃，干燥时间为2小时；煅烧温度为400～600℃，煅烧时间为1.5～2.5小时；优选煅烧温度为500℃，煅烧时间为2小时。
作为优选，所述载体为Al2O3、前驱体为氢氧化钠时，将Al2O3在30％浓度氢氧化钠溶液中浸渍8小时，取出后在70℃烘箱内干燥2小时，再于500℃高温下煅烧2小时，冷却后即可作为催化剂使用。
本发明提供的所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，更进一步地，该方法还包括：在反应结束后，回收所述固体碱催化剂，冷却并过滤反应得到的物质，将滤液与有机溶剂混合，分去水层，有机层回收所述有机溶剂，再精馏得到目标产物N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。
本发明采用固体碱催化剂，尤其采用负载型固体碱催化剂，可以提高催化剂的催化效果，提高催化剂的本发明特定反应条件下的活性，利于反应的进行，并且也方便催化剂的回收。
本发明的有益效果主要体现在：1)本发明在固体碱催化剂作用下，以乙酸乙酯、二甲胺和一氧化碳为原料，通过“一锅法”制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，路线短，原子经济性高，反应体系简单，生产过程中操作简单，大大降低了劳动强度；2)本发明解决了以往以乙醇钠、乙酸乙酯、CO为原料，生成的中间产物甲酰基乙酸乙酯的钠盐易吸水变坏，操作不便的难题；而本发明生成的水对反应没有影响；3)本发明解决了现有技术中原料来源困难、价格昂贵、工艺条件苛刻、三废量大、产率低、成本高、不适于工业生产等问题。
总之，本发明原料来源便捷，成本低，反应条件友好，副产物大大降低，其总收率高，原料利用率高，生产成本低且纯度高，适合大规模工业化连续生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施案例对本发明进一步说明。应该理解为，本发明实施案例的制备方法仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，本发明的保护范围并不仅限于此，在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
本发明中未提及的操作均为本领域的常规操作，本发明中未提及具体出处的物料均为可以从市场上购买得到的常规物料。
本发明以下实施例和对比例所使用的固体碱催化剂：将Al2O3在30％浓度氢氧化钠溶液中浸渍8小时，取出后在70℃烘箱内干燥2小时，再于500℃高温下煅烧2小时，冷却后即可作为催化剂使用。
将Al2O3替换为SiO2，将氢氧化钠溶液替换为氢氧化钾或氢氧化铯溶液，或者使用碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯溶液，也能实现相应的效果。在实际生产中，氢氧化钠或氢氧化钾用的较多。
本发明实施例的溶剂替换成甲苯或二甲基亚砜，能够实现相同的效果。
实施例1
将乙酸乙酯(88g，1mol)、二甲胺(45g，1mol)、二甲苯250mL和固体碱催化剂4.4g加入高压釜中，通入CO，控制压力为1MPa并升温至50℃保温搅拌反应4h，CO压力不再下降，冷却至室温，过滤，回收固体碱催化剂，滤液加入溶剂二甲苯后分去水层，有机层回收溶剂(二甲苯)，残余物减压蒸馏；收集118～121℃(7.5mmHg)的馏分，得到目标产物所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯136.3g，收率95.3％，HPLC含量99.8％。
实施例2
将乙酸乙酯(88g，1mol)、二甲胺(54g，1.2mol)、二甲苯250mL和固体碱催化剂4.4g加入高压釜中，通入CO，控制压力为1MPa并升温至50℃保温搅拌反应4h，CO压力不再下降，冷却至室温，过滤，回收固体碱催化剂，滤液加入溶剂二甲苯后分去水层，有机层回收溶剂(二甲苯)，残余物减压蒸馏；收集118～121℃(7.5mmHg)的馏分，得到目标产物所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯136.5g，收率95.5％，HPLC含量99.5％。
实施例3
将乙酸乙酯(88g，1mol)、二甲胺(45g，1mol)、二甲苯100mL和固体碱催化剂8.8g加入高压釜中，通入CO，控制压力为1MPa并升温至50℃保温搅拌反应2.5h，CO压力不再下降，冷却至室温，过滤，回收固体碱催化剂，滤液加入溶剂二甲苯后分去水层，有机层回收溶剂(二甲苯)，残余物减压蒸馏；收集118～121℃(7.5mmHg)的馏分，得到目标产物所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯133.5g，收率93.4％，HPLC含量99.2％。
实施例4
将乙酸乙酯(88g，1mol)、二甲胺(45g，1mol)、二甲苯100mL和固体碱催化剂4.4g加入高压釜中，通入CO，控制压力为1MPa并升温至60℃保温搅拌反应2.5h，CO压力不再下降，冷却至室温，过滤，回收固体碱催化剂，滤液加入溶剂二甲苯后分去水层，有机层回收溶剂(二甲苯)，残余物减压蒸馏；收集118～121℃(7.5mmHg)的馏分，得到目标产物所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯121.6g，收率85.1％，HPLC含量99.2％。
实施例5
将乙酸乙酯(88g，1mol)、二甲胺(45g，1mol)、二甲苯100mL和固体碱催化剂4.4g加入高压釜中，通入CO，控制压力为1MPa并升温至50℃保温搅拌反应2h，CO压力不再下降，冷却至室温，过滤，回收固体碱催化剂，滤液加入溶剂二甲苯后分去水层，有机层回收溶剂(二甲苯)，残余物减压蒸馏；收集118～121℃(7.5mmHg)的馏分，得到目标产物所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯86.5g，收率60.5％，HPLC含量92.3％。
实施例6
将乙酸乙酯(88g，1mol)、二甲胺(45g，1mol)、二甲苯100mL和乙醇钠44g加入高压釜中，通入CO，控制压力为1MPa并升温至60℃保温搅拌反应5h，CO压力不再下降，冷却至室温，过滤，回收固体碱催化剂，滤液加入溶剂二甲苯后分去水层，有机层回收溶剂(二甲苯)，残余物减压蒸馏；收集118～121℃(7.5mmHg)的馏分，得到目标产物所述N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯122.6g，收率85.7％，HPLC含量96.5％。
从实施例可以得出，本发明设定特定的反应条件，实现理想和更优的效果。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，包括：以乙酸乙酯、一氧化碳与二甲胺为起始原料，在固体碱催化剂的作用下反应生成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述固体碱催化剂优选为负载型固体碱催化剂。
3.根据权利要求2所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述负载型固体碱催化剂的载体为Al2O3或SiO2，前驱体为碱金属氢氧化物或碳酸盐。
4.根据权利要求3所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述固体碱催化剂的用量为乙酸乙酯质量的1﹪～10﹪，优选5～10％；所述乙酸乙酯与二甲胺物质的量之比为1:(0.8～1.2)，优选1:(1～1.2)。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，其特征在于，反应时保持压力在0.5～2Mpa的水平，优选1Mpa。
7.根据权利要求1～4任意一项所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，其特征在于，反应温度为40～60℃。
8.根据权利要求1～4任意一项所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，其特征在于，反应时间为2～5小时；优选2.5～4小时。
9.根据权利要求1～4任意一项所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，其特征在于，反应过程中用到的有机溶剂为二甲苯、甲苯或二甲基亚砜。
10.根据权利要求3或4任意一项所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述固体碱催化剂的制备方法包括：将催化剂的载体在前驱体溶液中浸渍，取出后先干燥，再进行煅烧，冷却后即可作为固体碱催化剂使用。
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