CN105732410B - 一种3-n，n-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种利用过渡金属羰基络合物来制备3‑N，N‑二甲氨基丙烯酸乙酯的方法，以指定用量的碱金属醇盐和含醇有机溶剂或碱金属和/或碱金属氢化物和含醇有机溶剂为原料反应生成中间体；后以中间体、乙酸乙酯以及一氧化碳气体或甲酸乙酯为原料，以含过渡金属元素的指定物质为催化剂，在高压反应釜中，以压力为2‑5MPa，温度为50‑100℃，进行4‑10h的缩合反应，生成含有指定碱金属盐的溶液；最后将上述溶液分批加入到二甲胺盐酸盐水溶液中得到3‑N，N‑二甲胺基丙烯酸乙酯。本发明通过添加过渡金属元素，提高了原料转化率和产品收率，改善了产品纯度，提高了经济效益，原料易于获得，原子经济性好，原料利用率高；部分原辅料回收套用，极大地减少了三废的排放。

Description

一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法

技术领域

本发明涉及医药材料领域，尤其涉及一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法。

背景技术

3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯是喹诺酮类药物主环合成的关键中间体，市场需求量较大。喹诺酮类药物结构如下：

其中3位的羧基和4位的氧为必要基团，1位和8位之间可成环。喹诺酮类抗菌药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、毒副作用小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点成为临床上唯一一类可与β-内酰胺类药物相提并论的全合成抗菌药。

合成喹诺酮类药物母环的方法主要是采用分子内亲核取代反应。由酰氯或取代芳香酮进行缩合反应制得3-取代-3-氧代丙酸乙酯，后与原甲酸三乙酯反应生成取代的乙氧基丙烯酸乙酯，再经胺基交换，和分子内亲核取代反应合成喹诺酮母环。反应如下：

而采用3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯作为关键中间体合成喹诺酮母环的新工艺，则缩短了反应步骤，降低了原料消耗，提高了原子经济性，反应条件温和，反应后处理简单，减少了三废排放，反应总收率显著提高，具有良好的工业化前景。

反应式如下：

目前，3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成法主要有以下几种方法：

(1)由丙炔酸乙酯与二甲胺反应制备(Bioorganic and Medicinal Chemistry,2009,87和Journal of Medicinal Chemistry,1975,441)。

(2)由丙炔酸乙酯与二甲胺基硼酸频哪醇酯反应制备(Angewandte Chemie–International Edition,2013,11351)。

(3)由DMFDMA与三氟乙酰乙酸乙酯在对甲苯磺酸催化下制备(Journal ofHeterocyclic Chemistry,1987,739)。

(4)由三聚氯氰与六分子的DMF反应生成的Gold’s试剂，与乙酸乙酯在乙醇钠作用下制备(Synthetic Communications,1982,939)。

(5)由2-溴乙酸乙酯或2-氯乙酸乙酯，锌和DMF反应制备(Tetrahedron Letters,2009,1389)。

(6)由DMF与硫酸二甲酯反应制得亚胺络合物，与二甲胺反应生成二甲胺取代的亚胺络合物，再与叔丁醇钾反应得Bredereck’s试剂，最后与乙酸乙酯反应制备(US5446192)。反应式如下：

(7)拜耳公司专利US5030747以一氧化碳为原料，在高压釜中与乙酸乙酯反应生成甲酰乙酸乙酯钠盐，再将反应液与二甲胺盐酸盐反应制备得3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。反应式如下：

(8)甲酸乙酯法：此路线分两步，一锅法合成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，首先甲酸乙酯和乙酸乙酯在碱作用下羟醛缩合生成甲酰乙酸乙酯，然后和二甲胺缩合得到3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。反应式如下：

(9)CN103833565以乙酸乙酯、二甲胺、一氧化碳为原料，在催化剂作用下，通过“一锅法”制备3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯。

方法(1)至方法(6)的反应路线均有较多缺点，不同程度上存在原料价格贵来源困难、三废量大、工艺条件苛刻、不适于工业生产等问题。无法满足现在对绿色化学的要求，这些缺点决定了其很难应用与工业化。

方法(7)该工艺路线原料简单易得，原子经济性高，对环境友好，收率较其他方法高，适合工业化生产并具有市场潜力。对此工艺的进一步改进将能获得更好的经济效益。

方法(8)路线原料易得，工艺路线短，操作简单，该路线原料成本虽较方法(1)至方法(6)路线成本低，但是依然较方法(7)成本高，收率偏低，在市场上已经没有竞争力。

方法(9)是在方法(7)的基础上通过两步反应“一锅法”来简化工艺，从而实现降低成本提高收率的。但是方法(9)使用“一锅法”，由于将二甲胺过早地引入反应体系中，将导致杂质增多，为了获得高纯度产品，需增加精馏柱塔板数，提高设备配制，并最终对高纯度产品的收率带来影响。“一锅法”中包含两步反应在同时进行，第二步反应产生的水会对第一步反应有抑制作用，使得反应不完全，收率降低，因此产品的纯度和收率都不理想。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种能够提高反应收率的3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,包括以下步骤：

S1，中间体制备步骤：以指定用量的碱金属醇盐与含醇有机溶剂或碱金属和/或碱金属氢化物与含醇有机溶剂为原料反应生成中间体；

S2，缩合反应步骤：以中间体、乙酸乙酯以及一氧化碳气体或甲酸乙酯为原料，以含过渡金属元素的指定物质为催化剂，在高压反应釜中，控制压力为2-5MPa，温度为50-100℃，进行4-10h的缩合反应，生成含有化学式为：的碱金属盐的溶液；

S3，胺取代反应步骤：将S2中的溶液分批加入到二甲胺盐酸盐水溶液中，进行胺取代反应得到所述3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯。

优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述碱金属醇盐为Li、Na、K对应的醇盐，所述碱金属醇盐的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种。

优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述碱金属为下列之一：Li、Na、K；所述碱金属氢化物为Li、Na、K对应的氢化物。

优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述含醇有机溶剂中的有机溶剂为苯、烷基苯、卤代苯、卤代烃、烷烃、酯、醇、醚中的一种或多种的混合物；所述醇为乙醇。

优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述含醇有机溶剂是有机溶剂与乙醇的混合物，所述碱金属醇盐或者碱金属和/或碱金属氢化物、有机溶剂、乙醇的摩尔比为1：2.5-10：1-2.0。

优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述乙酸乙酯与过渡金属或其化合物的重量比为1：0.005-0.05。

优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述含过渡金属元素的指定物质为过度金属或其无机盐或其羰基络合物，所述过渡金属元素为下列之一：Tc、Os、Ir、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cr、Mo、W、Ru、Rh、Cu，所述过渡金属羰基络合物为M_x(CO)_y，其中M为过渡金属元素，x，y为配位数。

优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述过渡金属元素为Fe、Co、Mo、Ni中的一种。

优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：乙酸乙酯与二甲铵盐酸盐的摩尔比为1：1-2。

优选的，所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其中：所述二甲胺盐酸盐水溶液的浓度为10％-50％。

本发明技术方案的实质性特点和进步主要体现在：

本发明通过在缩合反应中加入过渡金属催化剂，从而提高了收率，总收率达到95％；并且原料易于获得，成本低，原子经济性好，原料利用率高；部分原辅料回收套用，极大地减少了三废的排放；整个操作过程简单易行，降低了制备难度，易于大规模加工制造。

本大明通过使用过渡金属催化剂，不仅提高了原料转化率和产品收率，进一步避免了现有技术中“一锅法”导致的杂质增多和水对第一步反应的抑制的问题，从而保证最终产品具有较高的纯度，最终GC纯度≥99.3。

具体实施方式

本发明技术主要是利用过渡金属络合一氧化碳的能力，通过过渡金属一氧化碳络合物溶解于有机溶剂中，极大地增加了一氧化碳与乙醇钠和乙酸乙酯钠盐的反应性，从而提高了原料转化率和产品收率。

同时根据过渡金属与一氧化碳络合的难易及稳定性，或直接使用过渡金属一氧化碳络合物，或使用过渡金属及其无机盐，如雷尼镍，通过在反应釜中原位合成，使过渡金属及其无机盐转变为过渡金属一氧化碳络合物。

下面就结合具体的实施例对本发明方案作进一步说明：

实施例1：

S1，中间体备反应步骤：在500mL反应瓶中加入300mL甲苯和14g金属钠，加热至熔融。开动搅拌，滴加40g乙醇，滴加结束，回流搅拌1小时，降温，得乙醇钠甲苯悬浮液。

S2，缩合反应步骤：将上述乙醇钠甲苯悬浮液转移入1L高压反应釜，加入80g乙酸乙酯和1.5g雷尼镍，合釜，开动搅拌；高压釜用氮气置换后用一氧化碳气体置换，并压力升至3-5MPa，加热至60-70℃，搅拌6小时，降温、泄压。

S3，胺取代反应步骤：在1L反应瓶中加入210g的35％二甲胺盐酸盐水溶液，开动搅拌，室温下将缩合反应液分批加入，加完后继续搅拌2小时，然后停止搅拌，抽滤，滤液分层，将有机相浓缩，精馏，得3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯。

当然，本实施中，用Li、K以及Li、Na、K、的氢化物或醇盐替代金属钠；用苯、烷基苯、卤代苯、卤代烃、烷烃、酯、醇、醚中的一种或多种混合物替代甲苯；用Tc、Os、Ir、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cr、Mo、W、Ru、Rh、Cu，尤其是Fe、Cr、Mo、Co元素替代雷尼镍，也能取得本实施例的效果。

实施例2：

S1，中间体制备步骤：直接将75g市售叔丁醇钾固体添加到甲苯悬浮液中形成中间体。

S2，缩合反应步骤：将上述中间体移入1L高压反应釜，加入60g乙酸乙酯和2g羰基钴，合釜，开动搅拌；高压釜用氮气置换后用一氧化碳气体置换，并压力升至1.5-2.5MPa，加热至80-90℃，搅拌6小时，降温、泄压。

S3，胺取代反应步骤：在1L反应瓶中加入170g的45％二甲胺盐酸盐水溶液，开动搅拌，室温下将缩合反应液分批加入，加完后继续搅拌2小时。然后停止搅拌，抽滤，滤液分层，将有机相浓缩，精馏，得3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯。

实施例3：

S1，中间体制备步骤：在500mL反应瓶中加入200mL乙醇，分批加入金属钠，加完后继续搅拌至金属钠完全反应完，降温，得乙醇钠乙醇悬浮液。

S2，缩合反应步骤：将上述乙醇钠乙醇悬浮液转移入1L高压反应釜，加入60g乙酸乙酯和1g氯化铑，合釜，开动搅拌；高压釜用氮气置换后用一氧化碳气体置换，并压力升至4-5MPa，加热至70-80℃，搅拌4小时(。降温、泄压。

S3，胺取代反应步骤：在1L反应瓶中加入300g的20％二甲胺盐酸盐水溶液，开动搅拌，室温下将缩合反应液分批加入，加完后继续搅拌2小时，然后停止搅拌，抽滤，滤液分层，将有机相浓缩，精馏，得3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯。

对比例1：

醇钠制备反应同实施例1。

缩合反应不使用含有过渡金属元素的催化剂，其余同实施例1。

胺取代反应同实施例1。

与对比例工艺相比，本发明方法的产品收率有明显提高。实施例1、实施例2、实施例3和对比例1的产品收率及纯度如下表所示：

从上表数据来看，添加过渡金属元素作为催化剂后，得到的产品的收率相对不添加含过渡金属元素的催化剂有较大幅度的提高，并且当使用的原料(原料类型及投料量)和反应条件(压力、温度、时间)发生改变时，得到的产品收率也相应有所改变。

以上仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (7)

1.一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其特征在于：包括以下步骤：

S1，中间体制备步骤：以指定用量的碱金属醇盐与含醇有机溶剂或碱金属和/或碱金属氢化物与含醇有机溶剂为原料反应生成中间体；

S2，缩合反应步骤：以中间体、乙酸乙酯以及一氧化碳气体为原料，以含过渡金属元素的指定物质为催化剂，在高压反应釜中，控制压力为2-5MPa，温度为50-100℃，进行4-10h的缩合反应，生成含有化学式为：的碱金属盐的溶液；

S3，胺取代反应步骤：将S2中的溶液分批加入到二甲胺盐酸盐水溶液中，进行胺取代反应得到所述3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯；

所述碱金属醇盐为Li、Na、K对应的醇盐，所述碱金属醇盐的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种，所述催化剂为雷尼镍、羰基钴、氯化铑。

2.根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其特征在于：所述碱金属为下列之一：Li、Na、K；所述碱金属氢化物为Li、Na、K对应的氢化物。

3.根据权利要求2所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其特征在于：所述含醇有机溶剂中的有机溶剂为苯、烷基苯、卤代苯、烷烃、酯、醇、醚中的一种或多种的混合物；所述醇为乙醇。

4.根据权利要求3所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其特征在于：所述含醇有机溶剂是有机溶剂与乙醇的混合物，所述碱金属醇盐或者碱金属和/或碱金属氢化物、有机溶剂、乙醇的摩尔比为1：2.5-10：1-2.0。

5.根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其特征在于：所述乙酸乙酯与催化剂的重量比为1：0.005-0.05。

6.根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其特征在于：乙酸乙酯与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1：1-2。

7.根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法,其特征在于：所述二甲胺盐酸盐水溶液的浓度为10％-50％。