CN105037114A - 一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法 - Google Patents

一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法，属于药物合成技术领域，其方法包括的步骤为：以乙二醇单甲醚（Ⅱ）为起始原料和反应溶剂，与氢氧化钠混合后减压蒸馏脱水，制备得到强碱性中间体2-甲氧基乙醇钠（Ⅲ），然后直接与卤代乙醛缩二醇（Ⅳ）一锅反应制备得到粗产品，用无机盐分解杂质后，减压蒸馏得到终产品（Ⅰ），本方法具有生产成本低、产品质量稳定、反应条件温和、操作安全可靠、工艺重现性、收率高、易于大规模工业化等优点。

Description

一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法。
背景技术
地红霉素（Dirithromycin）是大环内酯类抗生素，为红霉胺的前体药物，其抗菌活性与红霉素类似，但具有更优异的药代动力学性质，并且口服吸收好、生物利用度高和半衰期长，临床上广泛应用于慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、社区获得性肺炎、咽炎和扁桃体炎以及单纯性皮肤和软组织感染的治疗，是红霉素的一种良好的口服替代品。
2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二醇是合成药物地红霉素的关键中间体，其化学结构式如是化合物（I）所示，通常是以下两种：2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇（Ia,R=Me）、2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二乙醇（Ib,R=Et），目前关于这两个化合物的合成方法，国内外有一些文献进行了报道。
目前，已报道的2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二醇的合成方法主要是以乙二醇单甲醚为起始原料和溶剂，与适当的强碱（金属钠或氢化钠），通过williamsom醚合成法，制成强碱性中间体2-甲氧基乙醇钠，再与卤代乙醛的缩二醇一锅反应制备得到2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二醇。
如文献：J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.,1987,25,2447~2454中，以氢化钠作为强碱制备2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二乙醇，并形成较为成熟的工艺，得到较高的收率（90%）。
文献：JPolymer.Sci.,1946,1,540～548，和文献：J.Chem.Res.，Miniprint,1983,7,1701～1720，均以乙二醇单甲醚为起始原料，与金属钠进行取代反应得到2-甲氧基乙醇钠后，不经分离，再与2-溴乙醛缩二乙醇缩合反应得到2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二乙醇（I），前者收率为69.9%，后者未提及收率和纯度。精细化工,2000,17,47～48，以同样的原料和方法，得到纯度95%（GC），收率91.3%的产品。化工时刊，2004,18,50～51，则是用2-氯乙醛缩二甲醇替代了上述的2-溴乙醛缩二乙醇，以同样的合成方法制备了2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇（Ⅰ），纯度95%（GC），收率91.7%。中国现代应用药学杂志，2004,21,39～40中提到，在加金属钠反应前，应先将乙二醇单甲醚进行蒸馏，以除去少量水分和前馏分，从而可以提高反应的安全性和产品纯度。
已报到的文献方法存在以下问题：
（1）都需要使用价格昂贵且危险性较大的强碱（金属钠或氢化钠）作为原料；
（2）第一步制备醇钠的反应需要在无水条件下进行，工艺条件苛刻；
（3）加入大量的乙二醇单甲醚作为溶剂，造成后处理蒸馏产品时过量的乙二醇单甲醚难于除去，同时回收的乙二醇单甲醚无法套用；
（4）终产品纯度较低，最高的纯度仅能达到95%。
因此，从工业化规模来说，上述方法的特点都使得大生产受到一定的制约，不利于工业化。所以，继续研究和开发其他简单的替代方法，来大规模工业化制备纯度较高的2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二醇，避免复杂和危险的工艺操作，仍然具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二醇（I）新的制备方法，避免现有方法的不足，以解决上述操作危险性大、成本较高、产品纯度较低、不利于大规模工业化等问题。
本发明采用的技术方案是这样的：一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法，包括以下步骤：
（1）以乙二醇单甲醚（Ⅱ）为起始原料和反应溶剂，与氢氧化钠混合后减压蒸馏脱水，制备得到强碱性中间体2-甲氧基乙醇钠（Ⅲ）；
(2)由步骤(1)得到的化合物（Ⅲ）不经分离，直接与卤代乙醛缩二醇（IV）一锅反应制备得到粗产品；
(3)由步骤(2)得到的粗产品经过滤，用无机盐分解杂质后，减压蒸馏得到终产品（I）。
本发明的反应路线如下所示：
。
作为优选的技术方案：所述氢氧化钠与乙二醇单甲醚（Ⅱ）的摩尔比为1:1.2～3.0；减压蒸馏脱水的温度为100～130℃；减压蒸馏脱水的真空度为-0.08MPa～-0.10MPa；减压蒸馏脱水时间为3～10小时。
作为进一步优选的技术方案：所述氢氧化钠与乙二醇单甲醚(Ⅱ)的摩尔比为1:1.2。
较少的乙二醇单甲醚（Ⅱ）的用量，有利于后处理蒸馏时分离过量的乙二醇单甲醚（Ⅱ），并且在大工业生产中不必要考虑单次回收套用的问题。
作为优选的技术方案：步骤(2)中：
所述卤代乙醛缩二醇（IV）选自2-溴代乙醛缩二甲醇、2-溴代乙醛缩二乙醇、2-氯代乙醛缩二甲醇、2-氯代乙醛缩二乙醇中的一种；氢氧化钠与卤代乙醛缩二醇（IV）的摩尔比为1:0.9～1:2；反应温度为100～130℃；反应时间为6～20小时。
作为进一步优选的技术方案：所述卤代乙醛缩二醇（IV）选自2-氯代乙醛缩二甲醇、2-氯代乙醛缩二乙醇中的一种。
采用氯代缩二醇作原料，更经济，更适合工业化生产。
作为优选的技术方案：步骤(3)中：
所述无机盐选自硫酸镁、硫酸钠、硫酸氢钠、硫酸铵、氯化钠、氯化钙、氯化锌、氯化铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢铵、磷酸铵、硝酸铵、碳酸铵中的一种；无机盐与卤代乙醛缩二醇（IV）的质量比为1:5～1:20；分解杂质温度为20～80℃；分解杂质时间为2～10小时。
步骤（3）中所指的高沸点杂质主要是反应中产生的一个副产物，其沸点与目标产物2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇（Ⅲ）的沸点很接近，通过常规的蒸馏很难将其分开，通过GC-MS分析，可以初步推断该杂质可能是以下结构：
通过大量实验证明，该杂质在无机盐条件下可以分解，通过GC-MS分析可能分解为乙二醇单甲醚和相应的醇，这样通过简单的蒸馏，就可以高收率、高纯度得到目标化合物(Ⅲ)。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
(1)本发明首次以乙二醇单甲醚（Ⅱ）和氢氧化钠为原料制备得到2-甲氧基乙醇钠（Ⅲ），直接用其合成了地红霉素的关键中间体2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二醇（I）；与现有的技术相比，本发明避免了使用价格昂贵且危险性大的金属钠、氢化钠，降低了生产成本，易于大规模工业化。
(2)与现有技术相比，本发明因为使用了安全性极高的氢氧化钠，在反应过程中可大大减少乙二醇单甲醚（Ⅱ）作为溶剂的量，而第二步缩合反应也直接用反应量的卤代乙醛缩二醇（IV）作溶剂，完全避免了后一步蒸馏过程中分离大量乙二醇单甲醚（Ⅱ）和卤代乙醛缩二醇（IV）的问题，使产品更加易于纯化。
(3)与现有技术相比，本发明首次以加入无机盐的方法，分解粗产品中的高沸点杂质，使其转化为沸点较低的甲醇和乙二醇单甲醚，从而在后一步蒸馏产品时更易于操作，且不需要经过进一步的精馏就可将产品2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二醇（I）纯度提高到了98%以上（GC），并保证了产品总收率达到90%以上；
总之，本发明提供了一种制备2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二醇（I）的新工艺，该工艺具有生产成本低、产品质量稳定、反应条件温和、操作安全可靠、工艺重现性、收率高、易于大规模工业化等优点。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇（I）的制备方法
在反应瓶中加入乙二醇单甲醚91.2g，搅拌下加入氢氧化钠40g，得到混合物；混合物加热至100～130℃减压蒸馏脱水反应，真空度真空度-0.09MPa，反应至不再有水珠蒸出，停止加热，并降温至60℃以下；加入2-氯乙醛缩二甲醇124.5g，然后加热至130℃回流缩合反应8小时，至溶液不再回流；反应完成后，冷却至室温，过滤，收集滤液，加入氯化钠18.7g，并加热至50～60℃保温搅拌7小时，然后减压蒸馏，真空度-0.09MPa，收集110～116℃馏分，即得2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇，152.3g，纯度98.5%，收率92.8%。
实施例2
2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二乙醇（I）的制备方法
在反应瓶中加入乙二醇单甲醚228g，搅拌下加入氢氧化钠40g得到混合物，混合物加热至100～130℃减压蒸馏脱水，真空度-0.08MPa；反应至不再有水珠蒸出，停止加热，并降温至60℃以下；加入2-溴乙醛缩二乙醇197.1g，然后加热至130℃反应6小时后，冷却至室温；过滤，收集滤液，加入硫酸镁9.9g，并保温20～30℃搅拌10小时，然后减压蒸馏，真空度-0.10MPa，收集115～120℃馏分，即得2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二乙醇，175.9g，纯度98.2%，收率91.6%。
实施例3
2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇（I）的制备方法
在反应瓶中加入乙二醇单甲醚114g，搅拌下加入氢氧化钠40g，得到混合物；混合物加热至100～130℃减压蒸馏脱水反应，真空度真空度-0.09MPa，反应至不再有水珠蒸出，停止加热，并降温至60℃以下；加入2-溴乙醛缩二甲醇167g，然后加热至130℃回流缩合反应8小时，至溶液不再回流；反应完成后，冷却至室温，过滤，收集滤液，加入硫酸钠16.7g，并加热至70～80℃保温搅拌2小时，然后减压蒸馏，真空度-0.09MPa，收集110～116℃馏分，即得2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇，147.6g，纯度98.5%，收率90%。
实施例4
2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇（I）的制备方法
在反应瓶中加入乙二醇单甲醚114g，搅拌下加入氢氧化钠40g，得到混合物；混合物加热至100～130℃减压蒸馏脱水反应，真空度真空度-0.09MPa，反应至不再有水珠蒸出，停止加热，并降温至60℃以下；加入2-氯乙醛缩二甲醇248g，然后加热至130℃回流缩合反应20小时，至溶液不再回流；反应完成后，冷却至室温，过滤，收集滤液，加入氯化钠12.7g，并加热至60～70℃保温搅拌5小时，然后减压蒸馏，真空度-0.09MPa，收集110～116℃馏分，即得2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇，147.8g，纯度98.5%，收率90.1%。
实施例5
2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇（I）的制备方法
在500L反应釜（带搅拌，分水器）中抽入乙二醇单甲醚100kg，搅拌下投入固体氢氧化钠44kg，得到混合物；通蒸汽加热至100～130℃，回流分水，真空度真空度-0.09MPa，反应至不再有水蒸出，停止加热。通循环水并降温至60℃以下，向反应釜中抽入2-氯乙醛缩二甲醇124.6kg，然后加热至130℃回流缩合反应18小时，取样监测；反应完成后，反应釜降温至80℃直接减压蒸馏收集粗品。所得粗品直接抽入另一反应釜中，投入氯化钠25kg，并加热至50～60℃保温搅拌7小时，冷却反应液，过滤，滤液转至蒸馏釜减压蒸馏，真空度-0.09MPa，收集110～116℃馏分，即得2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛缩二甲醇，151kg，纯度98.5%，收率92.1%。

Claims (6)

1.一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以乙二醇单甲醚（Ⅱ）为起始原料和反应溶剂，与氢氧化钠混合后减压蒸馏脱水，制备得到强碱性中间体2-甲氧基乙醇钠（Ⅲ）；
(2)由步骤(1)得到的化合物（Ⅲ）不经分离，直接与卤代乙醛缩二醇（IV）一锅反应制备得到粗产品；
(3)由步骤(2)得到的粗产品经过滤，用无机盐分解杂质后，减压蒸馏得到终产品（I）。
2.根据权利要求1所述的一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述氢氧化钠与乙二醇单甲醚（Ⅱ）的摩尔比为1:1.2～3.0；减压蒸馏脱水的温度为100～130℃；减压蒸馏脱水的真空度为-0.08MPa～-0.10MPa；减压蒸馏脱水时间为3～10小时。
3.根据权利要求2所述的一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠与乙二醇单甲醚(Ⅱ)的摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求1所述的一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述卤代乙醛缩二醇（IV）选自2-溴代乙醛缩二甲醇、2-溴代乙醛缩二乙醇、2-氯代乙醛缩二甲醇、2-氯代乙醛缩二乙醇中的一种；氢氧化钠与卤代乙醛缩二醇（IV）的摩尔比为1:0.9～1:2；反应温度为100～130℃；反应时间为6～20小时。
5.根据权利要求4所述的一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法，其特征在于，所述卤代乙醛缩二醇（IV）选自2-氯代乙醛缩二甲醇、2-氯代乙醛缩二乙醇中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛缩二醇的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：
所述无机盐选自硫酸镁、硫酸钠、硫酸氢钠、硫酸铵、氯化钠、氯化钙、氯化锌、氯化铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢铵、磷酸铵、硝酸铵、碳酸铵中的一种；无机盐与卤代乙醛缩二醇（IV）的质量比为1:5～1:20；分解杂质温度为20～80℃；分解杂质时间为2～10小时。
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