CN103232405A

CN103232405A - 一种新头孢侧链中间体的合成方法

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Publication number: CN103232405A
Application number: CN2013101571532A
Authority: CN
Inventors: 厉昆; 江海波; 陈亮; 任红阳; 陈治; 周国营
Original assignee: SHANDONG PULUO DEBANG MEDICINE CO Ltd; ZHEJIANG APELOA CHEMICAL CO Ltd; SHANDONG YOSEMODE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; SHANDONG APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; ZHEJIANG APELOA TOSPO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2013-04-28
Filing date: 2013-04-28
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2033-04-28
Also published as: CN103232405B

Abstract

本发明公开了一种新头孢侧链中间体的合成方法,采用异丁酸和溴素为原料，分1次以上滴加溴素进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应的方式，使得副产的HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，得到α-溴代异丁酸，得到的α-溴代异丁酸与异丁烯在质子酸强催化剂的作用下反应，通过直接蒸馏得到α-溴代异丁酸叔丁酯，将α-溴代异丁酸叔丁酯与去甲基氨噻肟酸乙酯采用丙酮作为溶剂，在相转移催化剂的催化作用下经烷烃化反应，再经水解得到（Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸。本发明是一个工艺简单、原料转化率和收率高、环保、低成本的生产工艺。

Description

一种新头孢侧链中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及头孢他啶和氨曲南抗菌素原料药中的关键中间体(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸合成技术。

背景技术

目前关于（Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸的合成技术国内外文献报道已经有报道，一般以去甲基氨噻肟酸（Z）-2-（2-氨基-4噻唑）-羟基亚胺乙酸乙酯（化合物2）和α-溴代异丁酸叔丁酯（化合物6）为原料经过烷烃化，水解、酸化、得到（Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸（化合物1）。

合成路线：

1）

2）

其中，α-溴代异丁酸叔丁酯是生产头孢他定的重要中间体之一。传统工业生产合成方法是先通过异丁酸和溴反应得到α-溴代异丁酸(溴代)，再经酰化得到α-溴代异丁酰氯(酰基化)，最后，在有机吡啶的催化下和叔丁醇反应，得到α-溴代异丁酸叔丁酯(酯化)。

其合成路线分为以下几种：

合成路线一：

1)α-溴代异丁酰溴与叔丁醇在吡啶催化下反应，生成α-溴代异丁酸叔丁酯；

如文献报道：

金惠明、刘志平等山海化学试剂厂在《上海化工》第2期22卷以异丁酸溴化得到溴代异丁酰溴，α-溴代异丁酰溴和叔丁醇反应得到α-溴代异丁酸叔丁酯。

王玉民，张昌军，曹晓群，朱焰《化工时刊》-2005年4期以异丁酸、二氯亚砜、叔丁醇和单质溴为原料,经过酰化、酯化、溴代3步反应合成了α-溴代异丁酸叔丁酯,以元素分析、IR、HNMR确认了目标化合物的结构.重点研究了影响酯化反应的因素,确定了酯化反应的最佳条件:三聚磷酸钠为吸收剂,氯仿为溶剂,异丁酰氯与叔丁醇的物质的量比1:1.3、反应时间2.5h、收率85.1%。

钱振旺，张广友，郑庚修，刘承平，张学波《山东化工》-2005年2期报道以α-溴代异丁酰溴和叔丁醇反应,分别以三聚磷酸钠、无水硼砂、无水碳酸钠、无水碳酸钾、CaO、泡花碱、原硅酸钠、醋酸钠作缚酸剂催化合成α-溴代异丁酸叔丁酯,收率为40.2%～96.5%。

Weyerstahl,P.et al.Justus Liebigs Annalen der Chemie,1969,vol.725,p.106-115。

Carpino,L.A.Journal of the American Chemical Society,1960,vol.82,p.2725-2727。

Stolze,Klaus;Udilova,Natascha;Rosenau,Thomas;Hofinger,Andreas;Nohl,Hans BiochemicalPharmacology,2003,vol.66,#9p.1717-1726。

合成路线二：

1)

2)

如文献报道:

王玉民，王岩，曹晓群，朱焰，张昌军《泰山医学院学报》-2005年1期-报道合成α-溴代异丁酸叔丁酯的最佳工艺条件.方法以异丁酸、氯化亚砜、叔丁醇和单质溴为原料,通过酰化、酯化、溴代三步反应合成α-溴代异丁酸叔丁酯。

吴春雁，牛清滨《黑龙江医药》-2006年5期报道提高α-溴代异丁酸叔丁酯的收率.方法:采用新工艺合成α-溴代异丁酸叔丁酯.结果:优化反应条件,减小了溴的用量,改善操作环境,减少了三废污染.结论:最终收率达到88.1%。

他啶侧链酸的烷基化反应以α溴代异丁酸叔丁酯和去甲基氨噻肟酸乙酯反应文献报道：

潘劲松，山东大学：2008制药工程一般主要是以乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯为起始原料，经肟化和溴代两步反应，制得去甲基氨噻肟酸甲(或乙)酯，将该酯与α溴代异丁酸叔丁酯进行醚化反应，再将所得的醚化产物。

梁宝臣，陈慧，杨俊杰《中国抗生素杂志》ISTIC PKU-2008年4期报道以乙酰乙酸乙酯等原料合成头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的方法,即以乙酰乙酸乙酯为起始原料,经肟化、溴化、成环3步反应合成去甲氨噻肟乙酸乙酯[2-氨基-α-羟亚氨基-4-噻唑乙酸乙酯];再经醚化、水解、酰化反应合成其活性硫。

傅德才，冀学时，李忠民《中国医药工业杂志》ISTIC PKU-2002年11期报道以2氨基-α-羟亚氨基-4-噻唑乙酸乙酯为原料,经过醚化、选择性水解及酯化等反应,合成了头孢他啶侧链酸活性硫酯(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸-2-苯并噻唑硫酯。

王玉环《河北化工》-2009年6期-报道研究了头孢他啶侧链酸乙酯在碱性条件下水解得头孢他啶侧链酸.讨论了不同溶剂、碱的用量、不同温度对反应收率的影响,优选出较佳的反应条件:头孢他啶侧链酸乙酯35.6g,氢氧化钠6.4g,反应溶剂V(甲醇)/V,(水)=2:1,共500mL,于45～50℃反应8h,收率为86%。

王玉环《石家庄职业技术学院学报》-2008年6期报道以去甲氨噻肟酸乙酯为原料,在碱性条件下与α-澳代异丁酸叔丁酯合成了头孢他啶侧链酸乙酯,分析了不同溶剂、碱的用量对反应收率的影响.较佳的反应条件为:溶剂DMF350mL,摩尔比为去甲氨噻肟酸乙酯:α-澳代异丁酸叔丁酯:无水碳酸钾=1:1.2:2,反应温度45℃,反应时间24h.在此条件下,反应收率达89.6%。

王玉环《石家庄职业技术学院学报》-2009年2期报道头孢他啶侧链酸在碱性条件下与DM缩合生成头孢他啶侧链酸活性硫酯时,用价格低廉的亚磷酸三乙酯代着价格昂贵的三苯基膦,通过设计正交实验优选出的较佳反应条件为:固定头孢他啶侧链酸19.8g,反应物料n(头孢他啶侧链酸):n(DM):n(亚磷酸三乙酯):n(三乙胺)=1:1.2:1.2:1.2,反应溶剂乙腈150mL,于5℃反应5h,收率86.8%。

王冬慧，冯亚青《化工时刊》-2003年12期报道了以乙酰乙酸乙酯,乙酰羰基甲酸乙酯等原料合成头孢他啶侧链活性硫酯的方法,并建议开发以乙酰乙酸乙酯为起始原料,经溴化、肟化、成环3步反应一锅合成中间体2-氨基-α-羟亚氨基-4-噻唑乙酸乙酯,继而经醚化、水解、酰化-锅合成目的产物的生产工艺。

Hoffmann-La Roche Inc.US4652651A1,1987

Takeda Chemical Industries,Ltd.patent:US4572801A1,1986;

Takeda Chemical Industries,Ltd.Patent:US4695639A1,1987;

Ranbaxy Laboratories Limited Patent:US6214997B1,2001。

本申请人通过研究发现以上方法存在的缺点是最后一步酯化反应收率较低，大约为60％左右；同时所用的催化剂吡啶具有特殊臭味，且不容易完全回收，对环境污染严重，从而影响了α-溴代异丁酸叔丁酯的应用。也有人曾改用三乙胺代替吡啶做催化剂，使酯化反应的收率达到88.1％，但是收率仍不理想，不利于工业化大规模生产。

他啶侧链酸的烷基化反应以α-溴代异丁酸叔丁酯和去甲基氨噻肟酸乙酯反应，由化合物6和化合物2，溶剂采用DMF或DMSO，缩合反应得到化合物3，由于这些溶剂极性大且沸点高，在生产过程虽然有利于无机盐碳酸钾进行离子化，促进反应进行，但对于反应结束后的反应物处理需要加水稀释，产品才能从溶剂中析出，导致溶剂回收不易进行，溶剂回收难度加大，成本高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是一种新高头孢侧链中间体的制备方法，其反应过程操作简单，使用溶剂低毒、环保且易回收再利用，产品收率高，生产成本低，更适合工业化生产，从而消除上述背景技术中缺陷。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种新头孢侧链中间体的合成方法，包括以下步骤：

（1）溴化反应：以异丁酸和溴素为原料，分1次以上滴加溴素在反应温度下进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应，使得生成的HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，从而得到α-溴代异丁酸（化合物5）；

（2）酯化反应：α-溴代异丁酸在溶剂中，加入催化剂，与异丁烯保温反应完全，减压蒸馏得到α-溴代异丁酸叔丁酯（化合物6）；

（3）烷基化反应：将α-溴代异丁酸叔丁酯（化合物6）与去甲基氨噻肟酸乙酯（化合物2）为原料加入溶剂中，在碳酸钾碱作用下，加入适量相转移催化剂进行烷烃化反应，得到（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯（化合物3）；

（4）水解反应：以水和/或乙醇为溶剂，在碱作用下，进行酯水解反应，加入无机酸调节pH值得到（Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸（化合物1）。

优选的，步骤（1）中溴化反应时的反应温度100～130℃；溴素与异丁酸的摩尔比为0.45～0.6：1；氯气与溴素的摩尔比1～1.2:1。

优选的，步骤（1）中溴化反应时，分1～3次滴加溴素在反应温度下进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应，使得HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，从而得到α-溴代异丁酸。

优选的，所述步骤（2）酯化反应中，所述溶剂为卤代烷烃溶剂；所述催化剂采用质子强酸催化剂。

作为进一步的优选，所述卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷中的一种或几种；所述质子强酸催化剂包括硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的一种或几种。

优选的，所述步骤（3）烷基化反应中，所述相转移催化剂采用季铵盐类或冠醚类催化剂。

作为进一步的优选，所述季铵盐类催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基溴化氢盐、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵中的一种或几种；所述冠醚类催化剂包括18-冠醚-6。

优选的，所述步骤（4）水解反应中，所述碱采用片碱或氢氧化钾。

优选的，所述步骤（4）水解反应中，所述无机酸采用盐酸或磷酸，所述采用无机酸调节pH范围为1.5～2.5。

作为一种改进，所述步骤（3）烷基化反应中，所述溶剂为丙酮溶剂。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

1、本发明在制备α-溴代异丁酸叔丁酯时，采用异丁酸和溴素为原料，分1次以上滴加溴素在反应温度下进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应的方式，使得副产的HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，得到α-溴代异丁酸，充分利用溴素资源，得到的α-溴代异丁酸与异丁烯在质子酸强催化剂的作用下反应，通过直接蒸馏得到α-溴代异丁酸叔丁酯，不仅工艺简单，生产成本低，原料利用率和转化率高。

2、本发明在α-溴代异丁酸叔丁酯（化合物6）与去甲基氨噻肟酸乙酯（化合物2）的烷烃化反应中，采用丙酮作为溶剂，在相转移催化剂的催化作用下，烷烃化反应得到化合物3（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯。收率达到94%。采用丙酮作为烷烃化溶剂，等反应完全后可以通过减压回收丙酮，可以避开现有技术中使用的高沸点、不易回收的DMF或DMSO溶剂，并且大大降低了污染排放。丙酮低毒，因此本发明是一个工艺简单、原料转化率和收率高、环保、低成本的生产工艺。

具体实施方式

下面结合具体的实施例来进一步阐述本发明。

实施例1

1）α-溴代异丁酸的制备

在洁净的500ml四口反应瓶中加入异丁酸88.1g（1.0mol），升温到110℃，保温搅拌10分钟，第一次缓慢滴加溴素40g（0.25mol），控制滴加时间3小时，滴加完毕保温反应10分钟；然后开始缓慢通入氯气18g（0.25mol），控制通入时间3小时；第二次缓慢滴加溴素20g（0.125mol）继续滴加3小时，保温反应30分钟；然后继续通入氯气8.5g（0.120mol）控制时间1小时；第三次继续滴加溴素20g（0.125mol），控制滴加时间3小时，滴加完毕保温115℃反应2-3小时，然后缓慢通入氯气8.8g（0.125mol）控制时间1小时。减压（真空度≥-0.095Mpa）蒸馏，温度恒定后收集得到无色透明液体，在接受瓶中冷却后即为白色固体α-溴代异丁酸（Mp:42-43℃,Bp:200℃），得量153.6g（收率92.5%），GC>95%。

2）α-溴代异丁酸叔丁酯的制备

将500mL二氯甲烷置于1000mL密闭高压反应瓶中，开启搅拌下投入85.3g（0.5mol）α-溴代异丁酸，浓硫酸2.6g，搅拌溶解。降温.控温在-10℃以下，通入40g异丁烯（Bp:-6.9℃）密闭。缓慢升温至15-20℃保温密闭反应12h，检测反应完全，导入1000mL蒸馏瓶中，常压蒸馏分离除去二氯甲烷，到温度达到45℃，改为减压蒸馏，将二氯甲烷蒸馏干净。继续升温温度达到78℃（真空度-0.096MPa以上）收集馏分得到103.7gα-溴代异丁酸叔丁酯，GC纯度>98%，收率93%。

3）（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯的制备

在1000mL反应瓶中加入丙酮600g，加入碳酸钾78.1g，去甲基氨噻肟酸乙酯107.5g(0.5mol)、α-溴代异丁酸叔丁酯117g(0.525mol),加入1g四丁基溴化铵，升温至40-45℃，反应10小时，反应完全减压蒸去丙酮。加入500mL冰水，过滤得到固体化合物3（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯,烘干后169.5g类白色结晶固体，收率95%（以去甲基氨噻肟酸乙酯计算）。Mp：170℃-172.3℃，HPLC=99.0%，反式体<0.3%。

4）(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸的制备

在1000mL反应瓶中投入（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯178.7g（0.5mol），加入500mL水或乙醇，升温到50℃，滴加20%碱液110g。滴加完毕保温反应3小时。TLC点板，反应完全，降温到10℃，加2g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液滴加30%盐酸，将体系PH调到1.5，过滤得到白色固体。得到139.8g化合物1(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸。收率85%，HPLC=99.3%。

实施例2

1）α-溴代异丁酸的制备

在洁净的500ml四口反应瓶中加入异丁酸88.1g（1.0mol），升温到125℃，保温搅拌10分钟，第一次缓慢滴加溴素40g（0.25mol），控制滴加时间3小时，滴加完毕保温反应30分钟；然后开始缓慢通入氯气0.3mol，控制通入时间3小时；第二次缓慢滴加溴素0.2mol，控制滴加时间2小时，滴加完毕保温反应10分钟；然后开始缓慢通入氯气0.22mol，控制通入时间2小时。减压（真空度≥-0.095Mpa）蒸馏，温度恒定后收集得到无色透明液体，在接受瓶中冷却后即为白色固体α-溴代异丁酸（Mp:42-43℃,Bp:200℃），得量152.3g（收率92%），GC>95%。

2）α-溴代异丁酸叔丁酯的制备

将600mL氯仿于1000mL密闭高压反应瓶中，开启搅拌下投入127.95g（0.75mol）α-溴代异丁酸，硫酸氢钠7g，搅拌溶解。降温.控温-10℃以下，通入60g异丁烯（Bp:-6.9℃）密闭，缓慢升温至16-18℃保温密闭反应12h，检测反应完全，导入1000mL蒸馏瓶中，常压蒸馏除去氯仿。到温度达到55℃，改为减压蒸馏，将氯仿蒸馏干净。继续升温温度达到78℃（真空度-0.096MPa以上）收集馏分得到154.5g，收率93.4%。

在1000mL反应瓶中加入丙酮600g，加入碳酸钾82g，去甲基氨噻肟酸乙酯107.5g(0.5mol)、α-溴代异丁酸叔丁酯117g(0.525mol),加入2g18-冠醚-6。升到45℃，反应9小时，反应完全减压蒸去丙酮。加入550mL冰水。过滤得到淡黄色固体化合物3（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯,烘干得到168.5g，收率94.5%。

在1000mL反应瓶中投入（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯214.5g（0.6mol），加入300mL水和300mL乙醇，升温到52℃，滴加20%氢氧化钾溶液132g。滴加完毕保温反应3小时。TLC点板，反应完全，降温到15℃，加3g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液滴加30%盐酸，将体系PH调到2.0，过滤得到白色固体。得到171.7g化合物1(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸。收率87%，HPLC=99.1%。

实施例3

1）α-溴代异丁酸的制备

在洁净的500ml四口反应瓶中加入异丁酸88.1g（1.0mol），升温到120℃，保温搅拌5分钟，第一次缓慢滴加溴素48g（0.3mol），控制滴加时间3小时，滴加完毕保温反应20分钟；然后开始缓慢通入氯气21.3(0.3mol)，控制通入时间3小时；第二次缓慢滴加溴素20g（0.125mol）继续滴加2小时，保温反应20分钟；然后继续通入氯气8.8g（0.125mol）控制时间1小时；第三次继续滴加溴素20g（0.125mol），控制滴加时间2小时，滴加完毕保温125℃反应2小时，然后缓慢通入氯气8.8g（0.125mol）控制时间1小时。减压（真空度≥-0.095Mpa）蒸馏，温度恒定后收集得到无色透明液体，在接受瓶中冷却后即为白色固体α-溴代异丁酸（Mp:42-43℃,Bp:200℃），得量154.3g（收率92%），GC>95%。

2）α-溴代异丁酸叔丁酯的制备

将500mL二溴甲烷置于1000mL密闭高压反应瓶中，开启搅拌下投入85.3g（0.5mol）α-溴代异丁酸，硫酸氢钾3.2g，搅拌溶解。降温.控温在-10℃以下，通入40g异丁烯（Bp:-6.9℃）密闭。缓慢升温至18℃保温密闭反应12h，检测反应完全，导入1000mL蒸馏瓶中，常压蒸馏分离除去二溴甲烷，到温度达到95℃，改为减压蒸馏，将二溴甲烷蒸馏干净。降温到75℃，改为减压蒸馏，收集馏分，（真空度-0.096MPa以上）收集馏分得到103.7gα-溴代异丁酸叔丁酯，GC纯度>96.5%，收率88.0%。

在1000mL反应瓶中加入丙酮600g，加入碳酸钾78.1g，去甲基氨噻肟酸乙酯107.5g(0.5mol)、α-溴代异丁酸叔丁酯117g(0.525mol),加入1.5g三乙基苄基溴化氢盐，升温至42℃，反应12小时，反应完全减压蒸去丙酮。加入500mL冰水，过滤得到固体化合物3（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯,烘干后164.1g浅黄色结晶固体，收率92%。

在1000mL反应瓶中投入（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯178.7g（0.5mol），加入500mL乙醇，升温到50℃，滴加20%碱液110g。滴加完毕保温反应3小时。TLC点板，反应完全，降温到10℃，加2g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液滴加30%磷酸，将体系PH调到2.5，过滤得到白色固体。得到139.8g化合物1(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸。收率85%，HPLC=99.3%。

Claims

1.一种新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）溴化反应：以异丁酸和溴素为原料，分1次以上滴加溴素在反应温度下进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应，使得HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，从而得到α-溴代异丁酸；

（2）酯化反应：α-溴代异丁酸在溶剂中，加入催化剂，与异丁烯保温反应完全，减压蒸馏得到α-溴代异丁酸叔丁酯；

（3）烷基化反应：将α-溴代异丁酸叔丁酯与去甲基氨噻肟酸乙酯为原料加入溶剂中，在碳酸钾碱作用下，加入适量相转移催化剂进行烷烃化反应，得到（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯；

（4）水解反应：以水和/或乙醇为溶剂，在碱作用下，进行酯水解反应，加入无机酸调节pH值得到（Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸。

2.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中溴化反应时的反应温度为100～130℃；溴素与异丁酸的摩尔比为0.45～0.6：1；氯气与溴素的摩尔比1～1.2:1。

3.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中溴化反应时，分1～3次滴加溴素在反应温度下进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应，使得HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，从而得到α-溴代异丁酸。

4.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）酯化反应中，所述溶剂为卤代烷烃溶剂；所述催化剂采用质子强酸催化剂。

5.如权利要求4所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷中的一种或几种；所述质子强酸催化剂包括硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）烷基化反应中，所述相转移催化剂采用季铵盐类或冠醚类催化剂。

7.如权利要求6所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述季铵盐类催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基溴化氢盐、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵中的一种或几种；所述冠醚类催化剂包括18-冠醚-6。

8.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）水解反应中，所述碱采用片碱或氢氧化钾。

9.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）水解反应中，所述无机酸采用盐酸或磷酸，所述采用无机酸调节pH范围为1.5～2.5。

10.如权利要求1至10任一项权利要求所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）烷基化反应中，所述溶剂为丙酮溶剂。