CN113372292A

CN113372292A - 头孢他啶侧链酸的制备方法

Info

Publication number: CN113372292A
Application number: CN202110725605.7A
Authority: CN
Inventors: 王晶; 王晨; 崔晨辉; 陈方钗; 顾士崇
Original assignee: Zhejiang Huafang Pharmaceutical Co ltd; Shandong Changyi Sifang Medicine Chemical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Huafang Pharmaceutical Co ltd; Shandong Changyi Sifang Medicine Chemical Co ltd
Priority date: 2021-06-29
Filing date: 2021-06-29
Publication date: 2021-09-10

Abstract

本发明公开了一种头孢他啶侧链酸的制备方法，包括如下步骤：（1）水解反应：去甲基氨噻肟酸乙酯以水和/或乙醇为溶剂，在碱的作用下，进行水解反应，得到相应的去甲基氨噻肟酸盐；（2）烷基化反应：去甲基氨噻肟酸盐和α‑溴代异丁酸叔丁酯在有机酮类溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，进行烷基化反应，反应结束后，加水，调节pH至7~8，脱色，过滤，酸化，得到头孢他啶侧链有水酸湿品；（3）脱水反应：头孢他啶侧链有水酸湿品在甲醇中脱水，得到头孢他啶侧链无水酸；本发明技术简单高效，产品纯度高，溶剂环保易于回收套用，收率高，成本低，适合工业化生产。

Description

头孢他啶侧链酸的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸的制备方法。

背景技术

头孢他啶为第三代广谱头孢菌素类抗生素，于1978年被发现。英国Glaxo公司于1983年首先开发上市，1985年获准在美国销售，1992年在国内首次上市，并于1993年被我国列入基本药物目录。头孢他啶具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点，对多种内酰胺酶稳定，在临床合理使用下耐药概率较低，副反应发生较少，对革兰阳性菌和阴性菌以及厌氧菌株均有较强的杀菌作用，对绿脓杆菌有高效，是惟一的能代替氨基糖苷类的头孢类抗生素。临床用于敏感菌所致的严重感染，如败血症、脑膜炎、菌血症等，呼吸道感染，如肺炎、支气管炎等，耳鼻喉部感染，皮肤及软组织感染，泌尿系统感染，胃肠、胆及腹部感染，骨及关节感染等。

头孢他啶侧链酸（AT-TBA），化学名称为(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸，是合成头孢他啶药物的重要中间体，它的品质和收率直接影响到头孢他啶的生产质量和成本。而且，头孢他啶侧链酸还是合成氨曲南的重要原料，国内市场对该产品的需求远大于其生产量，其生产供应已经严重制约了我国头孢他啶及其他抗生素的发展。因此，开发成本低、收率高、操作简单、工业化的头孢他啶侧链酸的合成工艺具有非常重要的经济价值和社会价值。

目前，国内外已报道的合成头孢他啶侧链酸的工艺一般都是以去甲基氨噻肟酸乙酯(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-羟基亚胺乙酸乙酯和α-溴代异丁酸叔丁酯为原料，经醚化、水解、酸化，得到头孢他啶侧链酸。各种方法的不同主要是对于具体的工艺参数的调整以及原料去甲基氨噻肟酸乙酯和α-溴代异丁酸叔丁酯的合成工艺的不同。

1、美国专利US6214997以去甲氨基噻唑肟酸乙酯为原料，DMF为溶剂，在K₂CO₃碱性条件下，与α-溴代异丁酸叔丁酯在40-45℃反应20-25h，可以93.37%的收率得到头孢他啶侧链酸酯。头孢他啶侧链酸酯以甲醇/水为混合溶剂，在碱性条件下于40-45℃反应14-16h，可以选择性水解得到头孢他啶侧链有水酸，收率为91.18%。有水酸在异丙醇中脱水以89.11%的收率得到无水酸。该工艺产品收率较高，三步总收率可以达到75%，但是反应时间太长，需进一步优化。使用DMF作为溶剂，后处理中产生大量的含盐废水，工业生产中三废压力大。而且头孢他啶侧链酸酯在碱性条件下水解时，不可避免会产生头孢他啶侧链双酸副产物。

2、付德才等于《中国医药工业杂志》（2002,33(11):523-524.）报道的以乙酰乙酸乙酯为原料，经溴代、肟化、与硫脲环合后得到去甲基氨噻肟酸乙酯，接着和α-溴代异丁酸叔丁酯在碳酸钾和DMSO的存在下进行醚化反应，得到醚化产物，在氢氧化钠溶液和甲醇的混合液中于50-60℃水解6h，酸化析出固体，过滤即可得到头孢他啶侧链酸，总收率约45%。该工艺改进了醚化和水解反应，减少了α-溴代异丁酸叔丁酯的用量，水解时直接析出产物，得到不含水的头孢他啶侧链酸，不需额外脱水。但是该工艺步骤较长，使用DMSO做溶剂，溶剂回收困难，工业生产中三废压力较大，成本较高。

3、梁宝臣等于《中国抗生素杂志》（2008,33(4):206-209.）和中国专利CN102617507先后报道了以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经肟化、溴化、与硫脲成环3步反应合成去甲氨噻肟乙酸乙酯，再经醚化、水解得到头孢他啶侧链酸的工艺。该方法是对上述工艺的改进和优化，乙酰乙酸乙酯在进行溴化反应时，存在着α位和γ位的竞争，易生成副产物2-溴乙酰乙酸乙酯，而先进行肟化反应时，α位被肟化，再进行溴化反应时，只能发生在γ位，反应的选择性更好，避免副产物的产生。但是该工艺同样存在反应步骤较长，使用高沸点溶剂DMF，工业生产中三废压力大、成本高等问题。

4、中国专利CN103232405对α-溴代异丁酸叔丁酯的工艺进行了报道，并对去甲氨噻肟乙酸乙酯和α-溴代异丁酸叔丁酯发生醚化反应的溶剂进行了调整。该专利采用异丁酸和溴素为原料，分1次以上滴加溴素进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应的方式使得副产的HBr转化为溴素继续与异丁酸反应，得到α-溴代异丁酸，得到α-溴代异丁酸与异丁烯在质子酸强催化剂的作用下反应，通过直接蒸馏得到α-溴代异丁酸叔丁酯，将α-溴代异丁酸叔丁酯与去甲氨噻肟乙酸乙酯采用丙酮作为溶剂，在相转移催化剂的催化作用下经烷烃化反应，再经水解得到头孢他啶侧链酸。该工艺原料利用率和转化率高，采用丙酮作为烷烃化溶剂，溶剂可以回收，避免使用DMF或DMSO等溶剂，降低了污染排放。但是，工艺中同时使用溴素和毒性气体氯气，危险性较高，对人体危害大，空气的污染严重，对设备腐蚀性大。而且工艺步骤长，总收率不足60%。

5、中国专利CN102452999、CN102516198、CN1078840832等分别报道了以头孢他啶侧链酸酯为原料，经一步水解得到头孢他啶侧链酸的方法。专利中对碱的用量、溶剂、后处理方法等条件进行了研究。该方法工艺简单，收率高，但是原料头孢他啶侧链酸酯价格较为昂贵，水解时不可避免会产生头孢他啶侧链双酸副产物。

综上所述，目前制备头孢他啶侧链酸的工艺，存在着反应步骤长、水解反应杂质高、总收率低、溶剂回收困难、生产成本高、环境污染严重等问题，导致工业化生产利润较低。因此，开发一条简单高效、收率高、成本低、环境友好的适合工业化生产的合成路线，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种头孢他啶侧链酸的新的制备方法，该方法具有简单高效、产品纯度高、溶剂环保易于回收套用、收率高、成本低等优点，适合工业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种头孢他啶侧链酸的制备方法，包括如下步骤：

（1）水解反应：去甲基氨噻肟酸乙酯以水和/或乙醇为溶剂，在碱的作用下，进行水解反应，得到相应的去甲基氨噻肟酸盐；

（2）烷基化反应：去甲基氨噻肟酸盐和α-溴代异丁酸叔丁酯在有机酮类溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，进行烷基化反应，反应结束后，加水，调节pH至7~8，脱色，过滤，酸化，得到头孢他啶侧链有水酸湿品；

（3）脱水反应：头孢他啶侧链有水酸湿品在甲醇中脱水，得到头孢他啶侧链无水酸；

反应方程式如下：

。

进一步地，所述步骤（1）水解反应中碱为碱金属氢氧化物氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述去甲基氨噻肟酸乙酯与碱的投料摩尔比为1:1~2。

进一步地，所述步骤（1）水解反应的反应温度为10~50℃。

进一步地，所述步骤（2）烷基化反应中有机酮类溶剂为丙酮、丁酮或甲基异丁基酮中的一种或一种以上。

进一步地，所述步骤（2）烷基化反应中碱为碱金属氢氧化物氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步地，所述步骤（2）烷基化反应中相转移催化剂为季铵盐类催化剂。

进一步地，所述季铵盐类催化剂是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵中的一种。

进一步地，所述步骤（2）烷基化反应中去甲基氨噻肟酸盐、α-溴代异丁酸叔丁酯和碱的投料摩尔比为1:1~1.2:1~2。

进一步地，所述步骤（2）烷基化反应的反应温度为-20℃~20℃。

进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）使用的是同一种碱。

综上所述，本发明具有如下有益效果：

1、本发明的制备方法为去甲基氨噻肟酸乙酯在碱性条件下水解为去甲基氨噻肟酸盐，再与α-溴代异丁酸叔丁酯进行烷基化反应，得到头孢他啶侧链酸。与现有技术采用的去甲基氨噻肟酸乙酯先与α-溴代异丁酸叔丁酯反应成双酯，再水解为酸的制备方法相比，极大的避免杂质头孢他啶侧链双酸的产生，可以得到高纯度的头孢他啶侧链酸。产品中杂质双酸的含量均小于0.2%。

2、本发明在步骤（1）水解反应时使用水和乙醇作为溶剂，步骤（2）烷基化反应中使用有机酮类溶剂，步骤（3）脱水反应是在甲醇中进行的。本发明采用的溶剂均属于低毒、易回收的有机溶剂，经过简单的回收处理可以直接套用于反应中。避免使用现有技术中常用的高沸点、不易回收的DMF和DMSO等溶剂，大大地降低了污染的排放，降低了生产成本，适合于工业化生产。

3、本发明的制备方法收率高，总收率在80%以上。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

（1）去甲基氨噻肟酸钠的制备

在三口瓶中加入水200 g，氢氧化钠43 g（1.075 mol），搅拌溶清，加入甲醇500 g，去甲基氨噻肟酸乙酯215 g（1 mol），加毕于25~30℃保温反应4小时至反应完全。保温结束，降温至0~5℃搅拌2小时，过滤，用滤液淋洗，真空干燥，得黄色结晶性粉末去甲基氨噻肟酸钠的二水合物229 g，收率93.5%，水分15.26%。

（2）头孢他啶侧链有水酸的制备

在三口瓶中加入丙酮500 g，去甲基氨噻肟酸钠122.5 g（0.5 mol），氢氧化钠26 g（0.65 mol），搅拌10分钟，加入三乙基苄基氯化铵1.5 g，降温至-15℃~-10℃，滴加α-溴代异丁酸叔丁酯122.7 g（0.55 mol），约1小时滴毕，保温反应4小时。反应结束，减压蒸去大部分丙酮，缓慢加入冰水600 g，搅拌15分钟，用盐酸调节pH至7~8，加入活性炭5 g，搅拌脱色30分钟，过滤，滤液于10～15℃用盐酸调节pH至2.5～3.0，搅拌结晶1~2小时。过滤，冰水洗涤得头孢他啶侧链有水酸湿品。

（3）头孢他啶侧链无水酸的制备

将步骤（2）得到的头孢他啶侧链有水酸湿品加入到甲醇500 g中，于25～35℃搅拌3小时，降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，真空干燥，得类白色结晶性粉末143 g，收率86.8%，纯度99.45%（HPLC，面积归一法），双酸0.12%。

实施例2

（1）去甲基氨噻肟酸锂的制备

在三口瓶中加入水180 g，氢氧化锂26.3g（1.1 mol），搅拌溶清，加入甲醇500 g，去甲基氨噻肟酸乙酯215 g（1 mol），加毕于15~20℃保温反应5小时至反应完全。保温结束，降温至0~5℃搅拌2小时，过滤，用滤液淋洗，真空干燥，得黄色结晶性粉末去甲基氨噻肟酸锂的二水合物208 g，收率90.8%，水分15.10%。

（2）头孢他啶侧链有水酸的制备

在三口瓶中加入丁酮600 g，去甲基氨噻肟酸锂114.5 g（0.5 mol），氢氧化锂18 g（0.75 mol），搅拌10分钟，加入四丁基溴化铵1.5 g，降温至-5℃~0℃，滴加α-溴代异丁酸叔丁酯133.8 g（0.6 mol），约1小时滴毕，保温反应3小时。反应结束，减压蒸去大部分丁酮，缓慢加入冰水600 g，搅拌15分钟，用盐酸调节pH至7~8，加入活性炭5 g，搅拌脱色30分钟，过滤，滤液于10～15℃用盐酸调节pH至2.5～3.0，搅拌结晶1~2小时。过滤，冰水洗涤得头孢他啶侧链有水酸湿品。

（3）头孢他啶侧链无水酸的制备

将步骤（2）得到的头孢他啶侧链有水酸湿品加入到甲醇500 g中，于25～35℃搅拌2小时，降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，真空干燥，得类白色结晶性粉末139 g，收率84.5%，纯度99.21%（HPLC，面积归一法），双酸0.10%。

实施例3

（1）去甲基氨噻肟酸钾的制备

在三口瓶中加入水200 g，氢氧化钾59 g（1.05 mol），搅拌溶清，加入甲醇500 g，去甲基氨噻肟酸乙酯215 g（1 mol），加毕于35~40℃保温反应3小时至反应完全。保温结束，降温至0~5℃搅拌2小时，过滤，用滤液淋洗，真空干燥，得黄色结晶性粉末去甲基氨噻肟酸钾的二水合物240 g，收率91.9%，水分15.63%。

（2）头孢他啶侧链有水酸的制备

在三口瓶中加入甲基异丁基酮600 g，去甲基氨噻肟酸钾130.6 g（0.5 mol），氢氧化钾42 g（0.75 mol），搅拌10分钟，加入四丁基氯化铵1.5 g，降温至-20℃~-15℃，滴加α-溴代异丁酸叔丁酯117 g（0.525 mol），约1小时滴毕，保温反应5小时。反应结束，减压蒸去大部分甲基异丁基酮，缓慢加入冰水600 g，搅拌15分钟，用盐酸调节pH至7~8，加入活性炭5g，搅拌脱色30分钟，过滤，滤液于10～15℃用盐酸调节pH至2.5～3.0，搅拌结晶1~2小时。过滤，冰水洗涤得头孢他啶侧链有水酸湿品。

（3）头孢他啶侧链无水酸的制备

将步骤（2）得到的头孢他啶侧链有水酸湿品加入到甲醇500 g中，于25～35℃搅拌3小时，降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，真空干燥，得类白色结晶性粉末145 g，收率88.1%，纯度99.30%（HPLC，面积归一法），双酸0.09%。

实施例4

（1）去甲基氨噻肟酸钠的制备

在三口瓶中加入水200 g，氢氧化钠80 g（2 mol），搅拌溶清，加入甲醇500 g，去甲基氨噻肟酸乙酯215 g（1 mol），加毕于15~20℃保温反应6小时至反应完全。保温结束，降温至0~5℃搅拌2小时，过滤，用滤液淋洗，真空干燥，得黄色结晶性粉末去甲基氨噻肟酸钠的二水合物232 g，收率94.6%，水分15.51%。

（2）头孢他啶侧链有水酸的制备

在三口瓶中加入丁酮600 g，去甲基氨噻肟酸钠122.5 g（0.5 mol），氢氧化钠36 g（0.9 mol），搅拌10分钟，加入十二烷基三甲基氯化铵2 g，降温至0~5℃，滴加α-溴代异丁酸叔丁酯117 g（0.525 mol），约1小时滴毕，保温反应2小时。反应结束，减压蒸去大部分丁酮，缓慢加入冰水600 g，搅拌15分钟，用盐酸调节pH至7~8，加入活性炭5 g，搅拌脱色30分钟，过滤，滤液于10～15℃用盐酸调节pH至2.5～3.0，搅拌结晶1~2小时。过滤，冰水洗涤得头孢他啶侧链有水酸湿品。

（3）头孢他啶侧链无水酸的制备

将步骤（2）得到的头孢他啶侧链有水酸湿品加入到甲醇500 g中，于25～35℃搅拌3小时，降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，真空干燥，得类白色结晶性粉末141g，收率85.6%，纯度99.38%（HPLC，面积归一法），双酸0.07%。

实施例5

（1）去甲基氨噻肟酸锂的制备

在三口瓶中加入水220 g，氢氧化锂36g（1.5 mol），搅拌溶清，加入甲醇600 g，去甲基氨噻肟酸乙酯215 g（1 mol），加毕于45~50℃保温反应3小时至反应完全。保温结束，降温至0~5℃搅拌2小时，过滤，用滤液淋洗，真空干燥，得黄色结晶性粉末去甲基氨噻肟酸锂的二水合物211 g，收率92.1%，水分15.50%。

（2）头孢他啶侧链有水酸的制备

在三口瓶中加入丙酮500 g，去甲基氨噻肟酸锂114.5 g（0.5 mol），氢氧化锂19g（0.8 mol），搅拌10分钟，加入三乙基苄基溴化铵2 g，降温至-15℃~-10℃，滴加α-溴代异丁酸叔丁酯122.7 g（0.55 mol），约1小时滴毕，保温反应5小时。反应结束，减压蒸去大部分丙酮，缓慢加入冰水600 g，搅拌15分钟，用盐酸调节pH至7~8，加入活性炭5 g，搅拌脱色30分钟，过滤，滤液于10～15℃用盐酸调节pH至2.5～3.0，搅拌结晶1~2小时。过滤，冰水洗涤得头孢他啶侧链有水酸湿品。

（3）头孢他啶侧链无水酸的制备

将步骤（2）得到的头孢他啶侧链有水酸湿品加入到甲醇500 g中，于25～35℃搅拌2小时，降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，真空干燥，得类白色结晶性粉末143.5 g，收率87.1%，纯度99.19%（HPLC，面积归一法），双酸0.14%。

本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims

1.头孢他啶侧链酸的制备方法，包括如下步骤：

反应方程式如下：

。

2.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）水解反应中碱为碱金属氢氧化物氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述去甲基氨噻肟酸乙酯与碱的投料摩尔比为1:1~2。

3.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）水解反应的反应温度为10~50℃。

4.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）烷基化反应中有机酮类溶剂为丙酮、丁酮或甲基异丁基酮中的一种或一种以上。

5.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）烷基化反应中碱为碱金属氢氧化物氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。

6.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于所述步骤（2）烷基化反应中相转移催化剂为季铵盐类催化剂。

7.根据权利要求6所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述季铵盐类催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵中的一种。

8.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）烷基化反应中去甲基氨噻肟酸盐、α-溴代异丁酸叔丁酯和碱的投料摩尔比为1:1~1.2:1~2。

9.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）烷基化反应的反应温度为-20℃~20℃。

10.根据权利要求5所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）和步骤（2）使用的是同一种碱。