CN109293503B - 一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法 - Google Patents

一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4,5‑三氟‑3‑氯苯甲酸的制备方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域，利用1,2,4,‑三氟苯为原料，经硝化、氯代、再硝化、还原、重氮化、Sandmeyer氰化反应和水解反应制备2,4,5‑三氟‑3‑氯苯甲酸。本发明方法，采用的原料相对廉价易得，工艺路线成熟，操作简单，收率较高，具有较高的工业化价值。

Description

一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸，结构如式(Ⅰ)所示，是一种重要的化学药物中间体，用于合成新一代广谱氟喹诺酮抗菌素西他沙星。西他沙星是第一制药三共株式会社开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物。口服片剂和细粒剂已于2008年6月在日本首次上市。注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行III期临床试验，用于治疗细菌感染。注射剂型在美国和欧洲进行II期临床试验。片剂在美国进行III期临床试验，在欧洲进行II期临床试验，预计于2008～2009年在美国上市。
Figure BDA0001855489980000011
西他沙星的活性要强于环丙沙星和氧氟沙星，西他沙星对肺炎链球菌、S.pyogenes、甲氧西林或喹诺酮敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、假单胞菌、Xanthomonasmaltophilia、流感嗜血杆菌、Neisseria gonorrhoeae和Bacteroidesfragilis菌的活性要强于司帕沙星、氟罗沙星和氧氟沙星。西他沙星是其中对肠内杆菌科活性最强的化合物。
国内外公开的有关2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸制备的主要有以下4种：以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经氨基保护、硝化、去保护和氯化等十步反应制得；以2,4-二氯-5-氟苯甲酸为起始原料，经硝化、还原、重氮化和Sandmeyer反应等六步反应制得；以2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料直接氯化制得；以3,4,5,6-四氯邻苯二甲酸醉为起始原料,经氟化、氨化、重氮化和Sandmeyer反应制得。方法一步骤较多,比较繁琐且收率较低；方法二和方法三起始原料不易得到，成本较高；方法四步骤较少但收率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法，该以1,2,4,-三氟苯为起始原料，经硝化、氯代、再硝化、还原、重氮化、Sandmeyer氰化反应和水解反应制备2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸。本发明方法，采用的原料相对廉价易得，工艺路线成熟，操作简单，收率较高，具有较高的工业化价值。
一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)将1,2,4,-三氟苯、硝酸和硫酸加入到反应器中搅拌，所述的硝酸的摩尔当量为1～5当量，硝酸和硫酸的质量比为1/1～3/1；反应温度30～90℃，反应时间为1～3小时；，硝化得到1,2,6-三氟硝基苯；
(2)将上述得到的1,2,6-三氟硝基苯加入到反应器中搅拌，在1～5atm压力下，反应温度60～150℃，通入摩尔当量为1～2当量的氯气进行氯代反应得到1,2,6-三氟氯苯；
(3)将上述得到的1,2,6-三氟氯苯与硝酸和硫酸加入到反应器中搅拌，所述的硝酸的摩尔当量为2～6当量，硝酸和硫酸的质量比为0.5/1～3/1；反应温度50～120℃，反应时间1～5小时；硝化得到2,4,5-三氟-3-氯硝基苯；
(4)将上述得到的2,4,5-三氟-3-氯硝基苯加入到反应器中搅拌，在反应温度为0～60℃，反应时间为0.5～3小时内；在Pd/C催化下与用量为1～3当量的氢气还原得到2,4,5-三氟-3-氯苯胺；
(5)将上述得到的2,4,5-三氟-3-氯苯胺和过量的浓盐酸加入到反应器中搅拌，反应温度-10～10℃，反应时间1～3小时，滴加摩尔当量为1～1.5当量的亚硝酸钠溶液，得到2,4,5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐；
(6)将上述得到的2,4,5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐在反应温度为20～80℃，反应时间为0.5～2小时内加入到摩尔当量为0.1～1当量的氰化亚铜和氰化钾的盐溶液中，氰化钾和氰化亚铜的质量比为1/1～10/1；经过Sandmeyer氰化反应得到2,4,5-三氟-3-氯苯甲腈；
(7)将上述得到的2,4,5-三氟-3-氯苯甲腈加入到摩尔当量为1～8当量的氢氧化钠的盐溶液中，反应温度50～100℃，反应时间2～6小时，水解后酸化得到2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸；
反应路线如下：
Figure BDA0001855489980000031
本发明的有益效果是：
(1)以1,2,4,-三氟苯为起始原料，价廉易得，成本较低，产品市场竞争能力强。
(2)合成路线采用都是比较成熟稳定的工艺，工艺安全性好，反应操作简单，产品收率高。
具体实施方式
实施例1：1,2,6-三氟硝基苯的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入65％的浓硝酸100mL和98％的浓硫酸200mL，搅拌控温30℃，缓慢滴加66.0克1,2,4,-三氟苯，反应2小时，滴加结束后保温2小时，停止搅拌，冷却静置，待物料完全分层后分液，有机相用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出未反应的1,2,4,-三氟苯得1,2,6-三氟硝基苯84.1克，收率95.0％。
实施例2：1,2,6-三氟硝基苯的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入65％的浓硝酸100mL和98％的浓硫酸200mL，搅拌控温50℃，缓慢滴加66.0克1,2,4,-三氟苯，反应2小时，滴加结束后保温2小时，停止搅拌，冷却静置，待物料完全分层后分液，有机相用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出未反应的1,2,4,-三氟苯得1,2,6-三氟硝基苯87.8克，收率99.2％。
实施例3：1,2,6-三氟氯苯的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例1得到1,2,6-三氟硝基苯88.5克，搅拌升温至100℃，缓慢通入1当量1atm的氯气，产生废气用NAOH吸收，通气结束继续保温100℃搅拌1小时，停止搅拌，冷却静置，反应液用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出产品1,2,6-三氟氯苯得75.8克，收率91.1％。
实施例4：1,2,6-三氟氯苯的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例1得到的1,2,6-三氟硝基苯88.5克，搅拌升温至100℃，缓慢通入1.2当量1atm的氯气，产生废气用NAOH吸收，通气结束继续保温100℃搅拌1小时，停止搅拌，冷却静置，反应液用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出产品1,2,6-三氟氯苯得82.6克，收率99.2％。
实施例5：2,4,5-三氟-3-氯硝基苯的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入65％的浓硝酸100mL和98％的浓硫酸200mL，搅拌控温50℃，缓慢滴加83.3克上述实施例3得到的1,2,6-三氟氯苯，反应2小时，滴加结束后保温2小时，停止搅拌，冷却静置，待物料完全分层后分液，有机相用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出未反应的1,2,6-三氟氯苯得2,4,5-三氟-3-氯硝基苯97.6克，收率92.3％。
实施例6：2,4,5-三氟-3-氯硝基苯的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入65％的浓硝酸150mL和98％的浓硫酸200mL，搅拌控温50℃，缓慢滴加83.3克上述实施例3得到的1,2,6-三氟氯苯，反应2小时，滴加结束后保温2小时，停止搅拌，冷却静置，待物料完全分层后分液，有机相用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出未反应的1,2,6-三氟氯苯得2,4,5-三氟-3-氯硝基苯103.1克，收率97.5％。
实施例7：2,4,5-三氟-3-氯苯胺的制备：
在500mL密闭的高压反应釜中，加入105.8克上述实施例5制得的2,4,5-三氟-3-氯硝基苯、2.94克Raney Ni和200mL甲醇，搅拌控温20℃，通入1.2当量2atm的氢气，反应2小时，反应结束，过滤，常压回收甲醇，然后减压蒸出产品2,4,5-三氟-3-氯苯胺，得81.3克，收率89.5％。
实施例8：2,4,5-三氟-3-氯苯胺的制备：
在500mL密闭的高压反应釜中，加入105.8克上述实施例5制得的2,4,5-三氟-3-氯硝基苯、2.94克Raney Ni和200mL甲醇，搅拌控温40℃，通入1.2当量2atm的氢气，反应2小时，反应结束，过滤，常压回收甲醇，然后减压蒸出产品2,4,5-三氟-3-氯苯胺，得87.9克，收率96.8％。
实施例9：2,4,5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入90.8克上述实施例7制得的2,4,5-三氟-3-氯苯胺和100mL浓盐酸，搅拌控温＜10℃，缓慢滴加200mL 1.1当量的亚硝酸钠溶液，滴加约2小时，滴加结束继续搅拌0.5小时，停止搅拌静置至室温过滤，得到2,4,5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐82.7克，收率85.4％。
实施例10：2,4,5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入90.8克上述实施例7制得的2,4,5-三氟-3-氯苯胺和200mL浓盐酸，搅拌控温＜10℃，缓慢滴加200mL1.1当量的亚硝酸钠溶液，滴加约2小时，滴加结束继续搅拌0.5小时，停止搅拌静置至室温过滤，得到2,4,5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐88.6克，收率91.5％。
实施例11：2,4,5-三氟-3-氯苯甲腈的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入96.8克上述实施例9制得的2,4,5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐、32.5克氰化钾、4.5克氰化亚铜和100mL水，搅拌控温30℃反应2小时，反应结束，加入200mL甲苯萃取，有机相用100mL水洗涤两次，减压蒸出甲苯得2,4,5-三氟-3-氯苯甲腈76.8克，收率80.2％。
实施例12：2,4,5-三氟-3-氯苯甲腈的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入96.8克上述实施例9制得的2,4,5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐、97.5克氰化钾、4.5克氰化亚铜和100mL水，搅拌控温30℃反应2小时，反应结束，加入200mL甲苯萃取，有机相用100mL水洗涤两次，减压蒸出甲苯得2,4,5-三氟-3-氯苯甲腈92.3克，收率96.3％。
实施例13：2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入95.8克上述实施例11制得的2,4,5-三氟-3-氯苯甲腈和40％的NaOH溶液200mL，搅拌控温60℃反应3小时，搅拌降温至＜10℃，用浓盐酸调节PH＜2，过滤得白色固体2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸101.9克，收率96.8％。
实施例14：2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备：
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入95.8克上述实施例11制得的2,4,5-三氟-3-氯苯甲腈和40％的NaOH溶液300mL，搅拌控温60℃反应5小时，搅拌降温至＜10℃，用浓盐酸调节PH＜2，过滤得白色固体2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸103.7克，收率98.5％。

Claims (1)

1.一种2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于 ：包括如下步骤：
（1）将1, 2, 4,-三氟苯、硝酸和硫酸加入到反应器中搅拌，所述的硝酸的摩尔当量为1～5当量，硝酸和硫酸的质量比为1/1～3/1；反应温度30～90℃，反应时间为1～3小时；硝化得到三氟硝基苯；
（2）将上述得到的三氟硝基苯加入到反应器中搅拌，在1～5atm压力下，反应温度60～150℃，通入摩尔当量为1～2当量的氯气进行氯代反应得到三氟氯苯；
（3）将上述得到的三氟氯苯与硝酸和硫酸加入到反应器中搅拌，所述的硝酸的摩尔当量为2～6当量，硝酸和硫酸的质量比为0.5/1～3/1；反应温度50～120℃，反应时间1～5小时；硝化得到2, 4, 5-三氟-3-氯硝基苯；
（4）将上述得到的2, 4, 5-三氟-3-氯硝基苯加入到反应器中搅拌，在反应温度为0～60℃，反应时间为0.5～3小时内；在Raney Ni催化下与用量为1～3当量的氢气还原得到2,4, 5-三氟-3-氯苯胺；
（5）将上述得到的2, 4, 5-三氟-3-氯苯胺和过量的浓盐酸加入到反应器中搅拌，反应温度-10～10℃，反应时间1～3小时，滴加摩尔当量为1～1.5当量的亚硝酸钠溶液，得到2,4, 5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐；
（6）将上述得到的2, 4, 5-三氟-3-氯苯重氮盐酸盐在反应温度为20～80℃，反应时间为0.5～2小时内加入到摩尔当量为1当量的氰化亚铜和氰化钾的盐溶液中，氰化钾和氰化亚铜的质量比为1/1～10/1；经过Sandmeyer氰化反应得到2, 4, 5-三氟-3-氯苯甲腈；
（7）将上述得到的2, 4, 5-三氟-3-氯苯甲腈加入到摩尔当量为1～8当量的氢氧化钠的盐溶液中，反应温度50～100℃，反应时间2～6小时，水解后酸化得到2, 4, 5-三氟-3-氯苯甲酸；
反应路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
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