CN114380696B - 一种盐酸特比萘芬的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸特比萘芬的制备方法。该方法包括如下步骤：S1:在反应釜中加入6,6‑二甲基‑3‑羟基‑4‑炔‑1‑庚烯、溶剂、碳酸氢钠搅拌混合，然后降温滴加4‑甲基苯磺酰氯，反应完毕加水淬灭分液，水洗两次得到含(E)‑6,6‑二甲基‑2‑庚烯‑4‑炔‑1‑(4‑甲基苯磺酸酯)的溶液；S2：向S1步骤中得到的溶液中加入碳酸钾和N‑甲基‑1‑萘甲胺，升温至60‑65℃保温反应，反应完毕后，水洗一次，有机层加入稀盐酸，分液再水洗一次，有机层减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯升温打浆，降温过滤得到盐酸特比萘芬粗品，再精制得到盐酸特比萘芬精品。该方法合成路线简单、Z/E构型选择性高、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高，更适合于工业化大生产。

Description

一种盐酸特比萘芬的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸特比萘芬的制备方法。
背景技术
盐酸特比萘芬片是一种广谱的丙烯胺类抗真菌药，化学名称为(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲酰胺盐酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0003430089420000011
盐酸特比萘芬是一种丙烯胺类抗真菌药，由诺华公司研发，1991年首先在英国上市，1994年在国内上市以来得到了广泛的应用。其对真菌感染引起的各种皮肤病以及深部真菌感染都有效，临床上主要用于治疗手足癣、体股癣、甲癣、头癣等。
盐酸特比萘芬主要通过抑制真菌角鲨烯氧化酶，使麦角固醇缺乏，干扰细胞膜完整性，使真菌停止生长，起抑菌作用；同时角鲨烯酯滴聚集在真菌细胞内，引起细胞膜破裂，达到杀菌作用，所以既抑菌又杀菌。且其抗菌作用与细胞色素P450酶系统几乎无关，故不影响人体内分泌功能，肝脏损害极少，与其他药物的相互作用也相当低。特比萘芬抗菌谱广，在低浓度时，对皮肤癣菌、霉菌和某些双相真菌有杀菌作用，对酵母菌则根据菌种的不同可为杀菌或抑菌作用。
专利CN111606811A公开了一种盐酸特比萘芬的制备方法，其步骤包括在缚酸剂中，N-甲基-1-萘甲胺与(E)-1，3-二氯丙烯经取代反应得到N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-丁炔在复合催化剂和缚酸剂的作用下缩合得到(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，该方法需要用到过量的有机胺类缚酸剂，污染大，含氮废水不易处理。尽管使用氯化钯、碘化亚铜或三苯基膦做催化剂，但反应时间仍长达20h，并且反应完毕用氨水络合洗涤，后处理过程污染大，废水量大难处理，不适合工业大批量生产。
专利CN031139198.7公开了一种以叔丁基乙炔为原料与有机锂试剂或格氏试剂反应，再与丙烯醛反应制得到6，6二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，再经卤化反应得到1卤-6,6二甲基-2-庚烯-4-炔。再与N-甲基-1-萘甲胺反应，用盐酸成盐制得盐酸特比萘芬。该路线生成(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲酰胺盐酸盐存在大量的Z式顺式异构体，需要多次重结晶才能得到合格产品，提纯步骤繁琐，生产成本高。
专利CN102898314A公开了一种以一甲胺水溶液与(E)-1,3二氯丙烯为原料进行反应得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯；然后(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔进行反应得到(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，再与1-氯-甲基萘进行反应得到特比萘芬，该方法生产步骤繁琐，并且也使用了氯化钯、碘化亚铜或三苯基膦催化剂，提纯步骤复杂，后处理产生的三废量大，并不适用于工业大批量生产。
Anton Stuetz等在J.Med.Chem.1984,27,12,1539-43中报道了一种在甲醛和硼氢化钠存在下，将萘胺和(E)-6,6二甲基-2庚烯-4-炔-1-醛还原胺化制得特比萘芬，该路线中(E)-6,6二甲基-2庚烯-4-炔-1-醛不易得，原料成本高昂，甲醛也具有很高的毒性，不适用于工业化大批量生产。
发明内容
为了克服现有技术中后处理过程污染大，废水量大难处理，不适合工业大批量生产，提纯步骤繁琐，生产成本高的问题，本发明提供一种盐酸特比萘芬的制备方法，该制备方法具有合成路线简单、反应选择性高、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高的优点，更适合于工业化大生产。
本发明为了解决上述技术问题采用如下技术方案：一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括如下步骤：
S1：在反应釜中加入溶剂、6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯、碳酸氢钠搅拌混合，降温滴加4-甲基苯磺酰氯，反应完毕加水淬灭，分液，水洗得到含(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)的溶液；
S2：向含(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)的溶液中加入碳酸钾和N-甲基-1-萘甲胺，反应完毕后，水洗，向有机层中加入纯化水和浓盐酸的混合液，再分液，水洗，将有机层减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯升温打浆，降温过滤得到盐酸特比萘芬粗品，经精制，得到盐酸特比萘芬精品。
该制备方法反应方程式如下：
Figure BDA0003430089420000041
进一步，所述6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯、4-甲基苯磺酰氯、碳酸氢钠、溶剂的质量比1:(1.4-3.5)：(0.6-5)：(4-10)。
进一步，步骤S1中降温至0℃；滴加4-甲基苯磺酰氯后的反应温度-20-10℃，反应时间4-6h。
进一步，步骤S1中的溶剂是乙酸乙酯、甲苯或甲基异丁基酮中的一种。
进一步，在步骤S2中，反应温度60-65℃，反应时间6-8h。
进一步，步骤S2中，N-甲基-1-萘甲胺、碳酸钾与原料6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯的质量比(1.0-1.5)：(0.6-2.5)：1。
进一步，S2中盐酸特比萘芬粗品精制过程：在75℃下，用异丙醇和乙酸乙酯将盐酸特比萘芬粗品溶清，再降温至-10℃-5℃析晶，离心，干燥得到盐酸特比萘芬精品。
与现有技术相比，本发明提供一种盐酸特比萘芬的制备方法，具有的有益效果为：
(1)本发明的盐酸特比萘芬的制备方法，以6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯和4-甲基苯磺酰氯为原料先制备(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)，4-甲基苯磺酸酯相比其他文献使用的卤代基，在构型上具有更高的选择性，不需要复杂的提纯步骤，且原料6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯在市场上更易购得，该合成路线简单，成本低廉，收率高，适用于工业化大批量生产。
(2)本发明的盐酸特比萘芬的制备方法，第一步反应完，经过三次水洗就可以淬灭并洗走过量的4-甲基苯磺酰氯和碳酸氢钠以及其他一些副产物钠盐，并且少量水利于溶解下一步反应的缚酸剂碳酸钾，从而促进反应进行，所以乙酸乙酯相无需干燥，得到的(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)的乙酸乙酯溶液，可直接用于下一步产品的制备，无需再进行其他提纯操作，也节省了下一步反应新鲜溶剂的使用，原料成本大大降低，并减少废液的排放，绿色环保，也解决了操作复杂的问题。
(3)本发明通过“一锅法”，减少中间体的损失，并因为其构型的选择性高，两步总收率在70％左右，纯度也在99.5％以上，并且异构体可控制在0.05％以内，十分适用于工业大批量生产。
具体实施方式
为了本发明的技术方案和有益效果更加清楚明白，下面结合具体实施例对本发明进行进一步的详细说明。
实施例1
向2000L反应釜中加入乙酸乙酯300kg、6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯50kg、碳酸氢钠40kg搅拌混合，降温至0℃，然后缓慢滴加4-甲基苯磺酰氯83kg，滴加完毕0-5℃保温反应4h，反应完毕加纯化水水350kg淬灭分液，用150kg*2纯化水水洗两次得到(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)的乙酸乙酯溶液；
向上述(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)的乙酸乙酯溶液中加入碳酸钾35kg和N-甲基-1-萘甲胺54kg，升温至60-65℃保温反应6h，反应完毕后，90kg水洗一次，向有机层加入50kg纯化水和37kg31％浓盐酸的混合液，分液再用纯化100kg水洗一次，分液，将有机层减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯500kg升温至75℃打浆2h，降温至-5℃-5℃析晶过滤得到盐酸特比萘芬粗品，用异丙醇150kg和乙酸乙酯150kg升温至75℃溶清，再降温至-10℃-5℃析晶离心，干燥得到盐酸特比萘芬精品83.2kg，以6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯计摩尔收率70.2％，纯度99.5％，异构体含量0.01％。
实施例2
向3000L反应釜中加入甲苯392kg、6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯98kg、碳酸氢钠490kg搅拌混合，降温至0℃，然后缓慢滴加4-甲基苯磺酰氯137.2kg，滴加完毕-20-10℃保温反应4h，反应完毕加纯化水水350kg淬灭分液，用150kg*2纯化水水洗两次得到(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)的甲苯溶液；
向上述(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)的甲苯溶液中加入碳酸钾245kg和N-甲基-1-萘甲胺98kg，升温至60-65℃保温反应8h，反应完毕后，90kg水洗一次，向有机层加入50kg纯化水和37kg31％浓盐酸的混合液，分液再用纯化100kg水洗一次，分液，将有机层减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯500kg升温至75℃打浆2h，降温至-5℃-5℃析晶过滤得到盐酸特比萘芬粗品，用异丙醇150kg和乙酸乙酯150kg升温至75℃溶清，再降温至-10℃-5℃析晶离心，干燥得到盐酸特比萘芬精品161.3kg，以6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯计摩尔收率69.4％，纯度99.6％，异构体含量0.02％。
实施例3
向5000L反应釜中加入甲基异丁基酮2000kg、6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯200kg、碳酸氢钠120kg搅拌混合，降温至0℃，然后缓慢滴加4-甲基苯磺酰氯700kg，滴加完毕5-10℃保温反应5h，反应完毕加纯化水水1400kg淬灭分液，用600kg*2纯化水水洗两次得到(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)的甲基异丁基酮溶液；
向上述(E)-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-(4-甲基苯磺酸酯)的甲基异丁基酮溶液中加入碳酸钾120kg和N-甲基-1-萘甲胺300kg，升温至60-65℃保温反应8h，反应完毕后，90kg水洗一次，向有机层加入50kg纯化水和37kg31％浓盐酸的混合液，分液再用纯化400kg水洗一次，分液，将有机层减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯1000kg升温至75℃打浆2h，降温至-5℃-5℃析晶过滤得到盐酸特比萘芬粗品，用异丙醇600kg和乙酸乙酯600kg升温至75℃溶清，再降温至-10℃-5℃析晶离心，干燥得到盐酸特比萘芬精品343.5kg，以6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯计摩尔收率72.4％，纯度99.5％，异构体含量0.01％。
应当理解，此处所描述的具体实施方式仅用于理解本发明，并不用于限定本发明，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (5)

1.一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：在反应釜中加入溶剂、6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯、碳酸氢钠搅拌混合，降温滴加4-甲基苯磺酰氯，反应完毕加水淬灭，分液，水洗，得到含（E）-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-（4-甲基苯磺酸酯）的溶液；
S2：向含（E）-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-（4-甲基苯磺酸酯）的溶液中加入碳酸钾和N-甲基-1-萘甲胺，反应完毕后，水洗，向有机层中加入纯化水和浓盐酸的混合液，再分液，水洗，将有机层减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯升温打浆，降温过滤得到盐酸特比萘芬粗品，经精制，得到盐酸特比萘芬精品；
步骤S1中的溶剂是乙酸乙酯、甲苯或甲基异丁基酮中的一种；
步骤S2中盐酸特比萘芬粗品精制过程：在75℃下，用异丙醇和乙酸乙酯将盐酸特比萘芬粗品溶清，再降温至-10℃-5℃析晶，离心，干燥得到盐酸特比萘芬精品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯、4-甲基苯磺酰氯、碳酸氢钠、溶剂的质量比1:（1.4-3.5）：（0.6-5）：（4-10）。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，步骤S1中降温至0℃；滴加4-甲基苯磺酰氯后的反应温度-20-10℃，反应时间4-6h。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，步骤S2中，反应温度60-65℃，反应时间6-8h。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，步骤S2中，N-甲基-1-萘甲胺、碳酸钾与原料6,6-二甲基-3-羟基-4-炔-1-庚烯的质量比（1.0-1.5）：（0.6-2.5）：1。
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